3，5
‑
二芳基
‑4‑
三氟甲基吡唑衍生物的合成方法
技术领域
1.本发明涉及一种3，5
‑
二芳基
‑4‑
三氟甲基吡唑衍生物的制备方法。
背景技术：
2.吡唑是重要的含有n原子的五元杂环，吡唑衍生物也是一类重要的杂环化合物，而含氟的吡唑类化合物尤其广泛地应用于天然产物、药物及药物中间体、农药、材料、染料的合成中，特别的是，含氟吡唑化合物是生物活性化合物中的重要基序，因此有相当重要的应用研究价值。例如，sc
‑
560作为肺癌抑制剂，celecoxib和mavacoxib作为 cox
‑
2 抑制剂(angew. chem. int. ed. 2017, 56, 8823
‑
8827)，dpc
‑
602可以预防动脉血栓形成，as
‑
136a是麻疹病毒抑制剂，razaxaban作为抗凝剂，dp
‑
23具有杀虫活性(org. lett. 2020, 22(3), 809
‑
813)。因此，开发高效、方便的构建含氟吡唑结构的策略受到了广泛的关注。而关于3
‑
三氟甲基吡唑的合成，早期报道了以乙炔或联烯与重氮化合物为反应底物，金属银作为催化剂反应(angew. chem. int. ed. 2013, 52, 6255
‑
6258)，或者以1,3
‑
二酮或炔酮作反应底物，金属铜催化, 与肼反应(angew. chem. int. ed. 2017, 56, 8823
‑
8827)生成系列3
‑
三氟甲基吡唑类化合物。而对于4
‑
三氟甲基吡唑化合物的合成，还鲜有报道，仅有tsui课题组报道过以炔醛或炔酮作反应底物，先原位生成炔腙，再在金属铜催化条件下，自身环化生成4
‑
三氟甲基吡唑化合物(org. lett.2017, 19, 658
‑
661)。以上的方法存在多步反应的困扰，操作繁琐、金属催化经济性不高等缺陷。因此非常需要从易得、简单的化合物合成它们的通用方法。
技术实现要素：
3.针对现阶段存在的不足，本发明提供了一种以芳基醛对甲苯磺酰腙和2
‑
氯
‑
3,3,3
‑
三氟芳基丙烯为反应原料的3，5
‑
二芳基
‑4‑
三氟甲基吡唑衍生物的合成方法，具有底物适用范围广、原料易得、操作简单、经济性高、安全无污染的优点。
4.为了实现上述目的，本发明采用的技术方案是：一种3，5
‑
二芳基
‑4‑
三氟甲基吡唑衍生物的合成方法，包括以下步骤：以芳基醛对甲苯磺酰腙和2
‑
氯
‑
3,3,3
‑
三氟芳基丙烯为反应底物，磷酸钾、碳酸铯、碳酸钾、碳酸钠或叔丁醇钾作碱，四氢呋喃、n,n
‑
二甲基甲酰胺、甲苯、1,4
‑
二氧六环或二甲基亚砜作溶剂，于70 ℃搅拌反应12小时，其化学反应式如下：所述
‑
ar为苯基、4
‑
甲基苯基、4
‑
甲氧基苯基、4
‑
溴苯基、2
‑
甲基苯基、3
‑
甲基苯基中的一种；所述
‑
r为苯基、4
‑
甲氧基苯基、4
‑
氟苯基、4
‑
氯苯基、4
‑
溴苯基中的一种。
5.本发明采用的制备方法是，通过芳基醛对甲苯磺酰腙和2
‑
氯
‑
3,3,3
‑
三氟芳基丙
烯在碱的促进下反应合成4
‑
三氟甲基吡唑衍生物，工艺过程简单，无需使用特殊仪器或方式，非常适合本领域人员操作，具有操作简便、产物易得、安全可靠等优点。
6.本发明的进一步设置，所述碱叔丁醇钾。
7.本发明的进一步设置，所述叔丁醇钾的用量为3当量。
8.本发明的进一步设置，所述溶剂为四氢呋喃。
9.本发明的进一步设置，所述两种底物的摩尔比为1:1.2。
10.本发明的进一步设置，反应结束后，过滤，滤液使用饱和氯化钠溶液进行洗涤，乙酸乙酯萃取后用无水硫酸镁干燥，合并的有机层使用旋转蒸发仪进行旋蒸，除去溶剂获得剩余物，通过硅胶柱对剩余物进行柱层分离，并经洗脱液进行淋洗，收集含有目标产物的流出液，合并流出液并经过真空浓缩除去溶剂获得目标产物。
11.本发明方法可以直接合成目标产物，无需分离中间产物，只需在常压下搅拌反应既可获得目标物，大大简化了工艺工程，降低了能量消耗，产率优良；且反应过程中废弃溶液较少，也未排放出其它污染气体和液体，因此本发明减少了废弃溶液的排放，具有保护环境和保障操作人员健康的优点；此外，可以制备一系列4
‑
三氟甲基吡唑衍生物，该方法具有较好的底物普适性。如此本发明补充了现阶段制备4
‑
三氟甲基吡唑衍生物的方法，促进了多取代4
‑
三氟甲基吡唑衍生物的发展，为开发含4
‑
三氟甲基吡唑衍生物药物提供有力的保障。
12.本发明机理如下：首先，底物1在碱性条件下发生脱氯化氢消除，得到三氟丙炔3。同时，甲苯磺酰腙2在碱存在下分解生成重氮化合物a。然后，重氮化合物a与三氟丙炔3的区域选择性[3+2]环加成反应得到中间体b。最后，中间体b经过两次1,3
‑
氢迁移得到目标产物. 可能的反应机理化学反应式如下：
具体实施方式
[0013]
本发明公开一种3，5
‑
二芳基
‑4‑
三氟甲基吡唑衍生物的合成方法，以芳基醛对甲苯磺酰腙和2
‑
氯
‑
3,3,3
‑
三氟芳基丙烯为反应底物，磷酸钾、碳酸铯、碳酸钾、碳酸钠或叔丁醇钾作碱，四氢呋喃、n,n
‑
二甲基乙酰胺、甲苯、1,4
‑
二氧六环或二甲基亚砜作溶剂，于70 ℃搅拌反应12小时，其化学反应式如下：所述
‑
ar为苯基、4
‑
甲基苯基、4
‑
甲氧基苯基、4
‑
溴苯基、2
‑
甲基苯基、3
‑
甲基苯基中的一种；
hz), 123.8, 107.2 (q, j
cf = 36.3 hz); 19
f nmr (376 mhz, acetone
‑
d6): δ
ꢀ‑
52.04 (s, 3f)。
[0021]
具体实施例七：将41.2毫克(0.2 mmol) 2
‑
氯
‑
3,3,3
‑
三氟苯丙烯，73毫克(0.24 mmol)对甲氧基苯甲醛对甲苯磺酰腙，67.3毫克(0.6 mmol)叔丁醇钾，加入3毫升溶剂四氢呋喃中。在70 ℃下搅拌反应12小时。反应结束后冷却，对反应液过滤获得滤液并用饱和氯化钠溶液洗涤，乙酸乙酯萃取后用无水硫酸镁干燥，并将滤液用旋转蒸发仪除去溶剂获得剩余物，剩余物通过硅胶柱用石油醚和乙酸乙酯按体积比10:1配制的洗脱液进行淋洗，按实际梯度收集流出液，经tlc检测，合并含有目标产物的流出液，对合并后的流出液用旋转蒸发仪旋转去除溶剂，真空干燥得到白色固体3
‑
苯基
‑5‑
(对甲氧苯基)
‑4‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑33毫克，产率52%。1h nmr (400 mhz, acetone
‑
d6): δ 12.83 (s, 1h), 7.66 (d, j = 6.8 hz, 2h), 7.59 (d, j = 8.4 hz, 2h), 7.51
ꢀ‑ꢀ
7.43 (m, 3h), 7.08 (d, j = 8.4 hz, 2h), 3.87 (s, 3h); 13
c nmr (125 mhz, acetone
‑
d6): δ 161.4, 149.1, 147.9, 132.0, 130.9, 129.7, 129.6, 129.2, 124.8 (q, j
cf = 264.8 hz), 123.2, 114.7, 106.6 (q, j
cf = 35.0 hz), 55.6; 19
f nmr (376 mhz, acetone
‑
d6): δ
ꢀ‑
52.0 (s, 3f)。
[0022]
具体实施例八：将41.2毫克(0.2 mmol) 2
‑
氯
‑
3,3,3
‑
三氟苯丙烯，70毫克(0.24 mmol)对氟苯甲醛对甲苯磺酰腙，67.3毫克(0.6 mmol)叔丁醇钾，加入3毫升溶剂四氢呋喃中。在70 ℃下搅拌反应12小时。反应结束后冷却，对反应液过滤获得滤液并用饱和氯化钠溶液洗涤，乙酸乙酯萃取后用无水硫酸镁干燥，并将滤液用旋转蒸发仪除去溶剂获得剩余物，剩余物通过硅胶柱用石油醚和乙酸乙酯按体积比10:1配制的洗脱液进行淋洗，按实际梯度收集流出液，经tlc检测，合并含有目标产物的流出液，对合并后的流出液用旋转蒸发仪旋转去除溶剂，真空干燥得到白色固体3
‑
苯基
‑5‑
(对氟苯基)
‑4‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑31毫克，产率50%。1h nmr (400 mhz, acetone
‑
d6): δ 13.00 (s, 1h), 7.74
ꢀ‑ꢀ
7.66 (m, 4h), 7.52
ꢀ‑ꢀ
7.48 (m, 3h), 7.32
ꢀ‑ꢀ
7.26 (m, 2h); 13
c nmr (125 mhz, acetone
‑
d6): δ 164.1 (d, j
cf = 246.0 hz), 148.0, 131.8, 131.8, 130.7, 130.1, 129.7, 129.3, 127.8, 124.7 (q, j
cf = 265.1 hz), 116.2 (d, j
cf = 21.6 hz), 107.2 (q, j
cf = 35.8 hz); 19
f nmr (376 mhz, acetone
‑
d6): δ
ꢀ‑
52.1 (s, 3f),
ꢀ‑
115.04 (m, 1f)。
[0023]
具体实施例九：将41.2毫克(0.2 mmol) 2
‑
氯
‑
3,3,3
‑
三氟苯丙烯，74毫克(0.24 mmol)对氯苯甲醛对甲苯磺酰腙，67.3毫克(0.6 mmol)叔丁醇钾，加入3毫升溶剂四氢呋喃中。在70 ℃下搅拌反应12小时。反应结束后冷却，对反应液过滤获得滤液并用饱和氯化钠溶液洗涤，乙酸乙酯萃取后用无水硫酸镁干燥，并将滤液用旋转蒸发仪除去溶剂获得剩余物，剩余物通过硅胶柱用石油醚和乙酸乙酯按体积比10:1配制的洗脱液进行淋洗，按实际梯度收集流出液，经tlc检测，合并含有目标产物的流出液，对合并后的流出液用旋转蒸发仪旋转去除溶剂，真空干燥得到白色固体3
‑
苯基
‑5‑
(对氯苯基)
‑4‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑33毫克，产率51%。1h nmr (400 mhz, acetone
‑
d6): δ 13.01 (s, 1h), 7.70
ꢀ‑ꢀ
7.65 (m, 4h), 7.56
ꢀ‑ꢀ
7.51 (m, 5h); 13
c nmr (125 mhz, acetone
‑
d6): δ 148.4, 147.7, 135.5, 131.2, 131.0, 130.6, 130.2, 129.7, 129.4, 129.3, 124.6 (q, j
cf = 265.1 hz), 107.2 (q, j
cf = 36.0 hz); 19
f nmr (376 mhz, acetone
‑
d6): δ
ꢀ‑
52.1 (s, 3f)。
[0024]
具体实施例十：将41.2毫克(0.2 mmol) 2
‑
氯
‑
3,3,3
‑
三氟苯丙烯，84.5毫克(0.24 mmol)对溴苯甲醛对甲苯磺酰腙，67.3毫克(0.6 mmol)叔丁醇钾，加入3毫升溶剂四氢呋喃
中。在70 ℃下搅拌反应12小时。反应结束后冷却，对反应液过滤获得滤液并用饱和氯化钠溶液洗涤，乙酸乙酯萃取后用无水硫酸镁干燥，并将滤液用旋转蒸发仪除去溶剂获得剩余物，剩余物通过硅胶柱用石油醚和乙酸乙酯按体积比10:1配制的洗脱液进行淋洗，按实际梯度收集流出液，经tlc检测，合并含有目标产物的流出液，对合并后的流出液用旋转蒸发仪旋转去除溶剂，真空干燥得到白色固体3
‑
苯基
‑5‑
(对溴苯基)
‑4‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑35毫克，产率48%。1h nmr (400 mhz, dmso
‑
d6): δ 13.99(s, 1h), 7.72 (d, j = 7.6 hz, 2h), 7.59
ꢀ‑ꢀ
7.51 (m, 7h); 13
c nmr (125 mhz, acetone
‑
d6): δ 148.2, 147.8, 132.4, 131.6, 131.5, 130.5, 130.2, 129.7, 129.4, 124.6 (q, j
cf = 265.1 hz), 123.7, 107.2 (q, j
cf = 35.8 hz); 19
f nmr (376 mhz, acetone
‑
d6): δ
ꢀ‑
52.06 (s, 3f)。
[0025]
具体实施例十一：将41.2毫克(0.2 mmol) 2
‑
氯
‑
3,3,3
‑
三氟苯丙烯，65.8毫克(0.24 mmol)苯甲醛对甲苯磺酰腙，67.3毫克(0.6 mmol)叔丁醇钾，加入3毫升溶剂n,n
‑
二甲基甲酰胺中。在70 ℃下搅拌反应12小时。反应结束后冷却，对反应液过滤获得滤液并用饱和氯化钠溶液洗涤，乙酸乙酯萃取后用无水硫酸镁干燥，并将滤液用旋转蒸发仪除去溶剂获得剩余物，剩余物通过硅胶柱用石油醚和乙酸乙酯按体积比10:1配制的洗脱液进行淋洗，按实际梯度收集流出液，经tlc检测，合并含有目标产物的流出液，对合并后的流出液用旋转蒸发仪旋转去除溶剂，真空干燥得到白色固体3,5
‑
二苯基
‑4‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑25.9毫克，产率45%。
[0026]
具体实施例十二：将41.2毫克(0.2 mmol) 2
‑
氯
‑
3,3,3
‑
三氟苯丙烯，65.8毫克(0.24 mmol)苯甲醛对甲苯磺酰腙，67.3毫克(0.6 mmol)叔丁醇钾，加入3毫升溶剂二甲基亚砜中。在70 ℃下搅拌反应12小时。反应结束后冷却，对反应液过滤获得滤液并用饱和氯化钠溶液洗涤，乙酸乙酯萃取后用无水硫酸镁干燥，并将滤液用旋转蒸发仪除去溶剂获得剩余物，剩余物通过硅胶柱用石油醚和乙酸乙酯按体积比10:1配制的洗脱液进行淋洗，按实际梯度收集流出液，经tlc检测，合并含有目标产物的流出液，对合并后的流出液用旋转蒸发仪旋转去除溶剂，真空干燥得到白色固体3,5
‑
二苯基
‑4‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑27.6毫克，产率48%。
[0027]
具体实施例十三：将41.2毫克(0.2 mmol) 2
‑
氯
‑
3,3,3
‑
三氟苯丙烯，65.8毫克(0.24 mmol)苯甲醛对甲苯磺酰腙，67.3毫克(0.6 mmol)叔丁醇钾，加入3毫升溶剂甲苯中。在70 ℃下搅拌反应12小时。反应结束后冷却，对反应液过滤获得滤液并用饱和氯化钠溶液洗涤，乙酸乙酯萃取后用无水硫酸镁干燥，并将滤液用旋转蒸发仪除去溶剂获得剩余物，剩余物通过硅胶柱用石油醚和乙酸乙酯按体积比10:1配制的洗脱液进行淋洗，按实际梯度收集流出液，经tlc检测，合并含有目标产物的流出液，对合并后的流出液用旋转蒸发仪旋转去除溶剂，真空干燥得到白色固体3,5
‑
二苯基
‑4‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑30.0毫克，产率52%。
[0028]
具体实施例十四：将41.2毫克(0.2 mmol) 2
‑
氯
‑
3,3,3
‑
三氟苯丙烯，65.8毫克(0.24 mmol)苯甲醛对甲苯磺酰腙，67.3毫克(0.6 mmol)叔丁醇钾，加入3毫升溶剂1,4
‑
二氧六环中。在70 ℃下搅拌反应12小时。反应结束后冷却，对反应液过滤获得滤液并用饱和氯化钠溶液洗涤，乙酸乙酯萃取后用无水硫酸镁干燥，并将滤液用旋转蒸发仪除去溶剂获得剩余物，剩余物通过硅胶柱用石油醚和乙酸乙酯按体积比10:1配制的洗脱液进行淋洗，按实际梯度收集流出液，经tlc检测，合并含有目标产物的流出液，对合并后的流出液用旋
转蒸发仪旋转去除溶剂，真空干燥得到白色固体3,5
‑
二苯基
‑4‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑25.3毫克，产率44%。
[0029]
具体实施例十五：将41.2毫克(0.2 mmol) 2
‑
氯
‑
3,3,3
‑
三氟苯丙烯，65.8毫克(0.24 mmol)苯甲醛对甲苯磺酰腙，63.6毫克(0.6 mmol)碳酸钠，加入3毫升溶剂四氢呋喃中。在70 ℃下搅拌反应12小时。反应结束后冷却，对反应液过滤获得滤液并用饱和氯化钠溶液洗涤，乙酸乙酯萃取后用无水硫酸镁干燥，并将滤液用旋转蒸发仪除去溶剂获得剩余物，剩余物通过硅胶柱用石油醚和乙酸乙酯按体积比10:1配制的洗脱液进行淋洗，按实际梯度收集流出液，经tlc检测，合并含有目标产物的流出液，对合并后的流出液用旋转蒸发仪旋转去除溶剂，真空干燥得到白色固体3,5
‑
二苯基
‑4‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑19.0毫克，产率33%。
[0030]
具体实施例十六：将41.2毫克(0.2 mmol) 2
‑
氯
‑
3,3,3
‑
三氟苯丙烯，65.8毫克(0.24 mmol)苯甲醛对甲苯磺酰腙，82.9毫克(0.6 mmol)碳酸钾，加入3毫升溶剂四氢呋喃中。在70 ℃下搅拌反应12小时。反应结束后冷却，对反应液过滤获得滤液并用饱和氯化钠溶液洗涤，乙酸乙酯萃取后用无水硫酸镁干燥，并将滤液用旋转蒸发仪除去溶剂获得剩余物，剩余物通过硅胶柱用石油醚和乙酸乙酯按体积比10:1配制的洗脱液进行淋洗，按实际梯度收集流出液，经tlc检测，合并含有目标产物的流出液，对合并后的流出液用旋转蒸发仪旋转去除溶剂，真空干燥得到白色固体3,5
‑
二苯基
‑4‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑20.7毫克，产率36%。
[0031]
具体实施例十七：将41.2毫克(0.2 mmol) 2
‑
氯
‑
3,3,3
‑
三氟苯丙烯，65.8毫克(0.24 mmol)苯甲醛对甲苯磺酰腙，127.4毫克(0.6 mmol)磷酸钾，加入3毫升溶剂四氢呋喃中。在70 ℃下搅拌反应12小时。反应结束后冷却，对反应液过滤获得滤液并用饱和氯化钠溶液洗涤，乙酸乙酯萃取后用无水硫酸镁干燥，并将滤液用旋转蒸发仪除去溶剂获得剩余物，剩余物通过硅胶柱用石油醚和乙酸乙酯按体积比10:1配制的洗脱液进行淋洗，按实际梯度收集流出液，经tlc检测，合并含有目标产物的流出液，对合并后的流出液用旋转蒸发仪旋转去除溶剂，真空干燥得到白色固体3,5
‑
二苯基
‑4‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑21.9毫克，产率38%。
[0032]
具体实施例十八：将41.2毫克(0.2 mmol) 2
‑
氯
‑
3,3,3
‑
三氟苯丙烯，65.8毫克(0.24 mmol)苯甲醛对甲苯磺酰腙，195.5毫克(0.6 mmol)碳酸铯，加入3毫升溶剂四氢呋喃中。在70 ℃下搅拌反应12小时。反应结束后冷却，对反应液过滤获得滤液并用饱和氯化钠溶液洗涤，乙酸乙酯萃取后用无水硫酸镁干燥，并将滤液用旋转蒸发仪除去溶剂获得剩余物，剩余物通过硅胶柱用石油醚和乙酸乙酯按体积比10:1配制的洗脱液进行淋洗，按实际梯度收集流出液，经tlc检测，合并含有目标产物的流出液，对合并后的流出液用旋转蒸发仪旋转去除溶剂，真空干燥得到白色固体3,5
‑
二苯基
‑4‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑25.9毫克，产率45%。
[0033]
本发明实施例以2
‑
氯
‑
3,3,3
‑
三氟芳基丙烯和芳基醛对甲苯磺酰腙为反应底物，叔丁醇钾作碱，四氢呋喃作溶剂，于70 ℃搅拌反应12小时。其中实施例一至六以2
‑
氯
‑
3,3,3
‑
三氟芳基丙烯中的ar被不同取代基取代为变量，实施例七至十以芳基醛对甲苯磺酰腙中的r被不同取代基取代为变量，值得注意的是，苯基上强吸电性的取代基和烷基也能很好的使用了本发明方法。实施例十一至十四是以溶剂为变量；实施例十五至十八是以碱为变量。
[0034]
本发明无需通过分离中间产物，可以通过简单原料直接合成得到目标产物，简化工艺过程，耗能低，减少废弃溶液排放，减少对环境污染，产率最高达到70%；上述实施例以选用含有不同取代基的2
‑
氯
‑
3,3,3
‑
三氟芳基丙烯和芳基醛对甲苯磺酰腙反应，可以制备一系列4
‑
三氟甲基吡唑衍生物，该方法具有一定的底物普适应性和操作简易性。本发明不局限于上述具体实施方式，本领域一般技术人员根据本发明公开的内容，可以采用其他多种具体实施方式实施本发明的，或者凡是采用本发明的设计结构和思路，做简单变化或更改的，都落入本发明的保护范围。