本发明涉及兽药技术领域，具体涉及一种盐酸多西环素的制备方法。
背景技术：
盐酸多西环素是四环素类药物，具广谱抗菌活性，可以治疗衣原体支原体感染，主要用于治疗敏感菌引起的呼吸道、泌尿道及胆道感染，也用于治疗斑疹伤寒、羌虫病、支原体肺炎等。此药还广泛用于兽药，治疗多种病菌引起的感染，市场需求量非常大。
目前盐酸多西环素的制备方式以土霉素为原料，经氯代、脱水制得11α-氯-6-次甲基土霉素对甲苯磺酸盐，然后经一步或两步加氢法制得脱氧土霉素对甲苯磺酸盐，最后精制成盐得盐酸多西环素。
由于盐酸多西环素的6号位为手型碳原子，所以氢化步骤产生α与β两种异构体。其中α异构体的生物活性比β异构体的大，即目标产物是α多西环素。目前主流的氢化工艺包括一步法和两步法，一步法如下：陆波等在cn101786971a中采用毒化钯炭一步法制备盐酸多西环素；唐井元等在cn108440330a中同样采用毒化钯炭一步法制备盐酸多西环素，此步骤流程比较简洁，但催化剂投加量较大，催化剂无法实现套用，催化剂成本较高；两步法，分为脱氯和还原两步骤，两步法如下：赵亚茹等在cn105152961a中提到，脱氯反应较容易，采用化学法、钯碳脱氯、钌炭脱氯等方法，工艺相对成熟，选择性较高；还原反应一般由活性炭负载贵金属的非均相催化剂还原，还原过程产生手性β杂质较大，一般在5%～10%，选择性很难提高，且催化剂本身价格昂贵，催化剂投料较多，在2%～15%之间，制备成本较高，且催化反应速率较小，反应很难进行彻底。
综上所述，盐酸多西环素制备过程依旧存在选择性较低，脱氯、还原步骤使用非均相催化剂，氢化成本较高的问题，氢化反应速率较小，反应很难进行彻底。
技术实现要素：
为解决现有技术制备盐酸多西环素存在的加氢反应催化剂成本较高，选择性较低，反应转化率较低的问题，本发明提供一种以11α-氯代甲烯土霉素为原料，用硼氢化镁先还原双键生成11α-氯代强力霉素，再经三甲氧基硼氢化钠脱氯生成盐酸多西环素。
为解决上述技术问题，本发明采取以下技术方案：
一种盐酸多西环素的制备方法，所述制备方法包括制备还原试剂硼氢化镁溶液、制备11-α氯代脱氧土霉素、制备盐酸多西环素的磺基水杨酸盐、制得盐酸多西环素。
以下是对上述技术方案的进一步改进：
一种盐酸多西环素的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：
（1）制备还原试剂
将硼氢化钠分散在四氢呋喃中，四氢呋喃与硼氢化钠的质量比为3～5:1，保持体系温度在5～15℃。加入无水氯化镁搅拌反应，无水氯化镁与硼氢化钠的质量比为2～3:1，搅拌反应时长为1～3h；过滤除去盐，得到母液即为质量浓度14%～15%的硼氢化镁溶液。
（2）制备11-α氯代脱氧土霉素
将11α-氯代甲烯土霉素分散在四氢呋喃的水溶液中，向反应瓶中滴加质量浓度在35%～37%的浓盐酸，浓盐酸与11α-氯代甲烯土霉素的质量比为0.08～0.12:1；控制体系温度在15～30℃下，优选为20-25℃，滴加硼氢化镁溶液，控制滴加速度,滴加时长在1～2h，滴加完毕，继续保温反应1～3h，优选为2-3h。
所述四氢呋喃水溶液水分为10%～20%，优选为10-12%；
所述四氢呋喃水溶液与11α-氯代甲烯土霉素的质量比为6～8:1，优选为6.5～7.5:1；
所述硼氢化镁溶液与11α-氯代甲烯土霉素的质量比为0.30～0.40:1，优选为0.32～0.38:1。
（3）制备盐酸多西环素的磺基水杨酸盐
检测反应完毕，向反应液继续分批加入三甲氧基硼氢化钠，三甲氧基硼氢化钠与11-α氯代脱氧土霉素的质量比为0.4～0.5:1，投加毕搅拌4～6h，优选为4-4.5h，得到强力霉素对甲苯磺酸盐溶液；向强力霉素对甲苯磺酸盐溶液中加入磺基水杨酸固体，磺基水杨酸与11-α氯代脱氧土霉素的质量比为0.9～1:1，保持在35～45℃，优选为40-45℃下搅拌反应4.5～5.5h，降温至0～5℃过滤得到盐酸多西环素的磺基水杨酸盐。
所述三甲氧基硼氢化钠分5～8次投加，投加时间为50～80min，优选为60-70min。
所述三甲氧基硼氢化钠投料温度控制在10～30℃，优选为22-27℃。
（4）制得盐酸多西环素
用氨水中和后得到游离碱，再用盐酸成盐生成盐酸多西环素。
本发明具体反应方程如下：
1、制备还原试剂
2、11α-氯代甲烯土霉素还原
其中a、b结构如下:
3、11α-氯代强力霉素脱氯
其中c结构如下:
本发明采用以上技术方案，与现有技术相比，具有以下有益效果：
本发明避免使用含贵金属的非均相催化剂，降低生产成本，采用化学法，用硼氢化物实现还原、脱氯反应，提高反应选择性约2%～3%，不再以氢气作为氢源，减小脱氯、还原反应过程的安全风险，11α-氯代甲烯土霉素为原料，经过还原、脱氯制备得到的盐酸多西环素的磺基水杨酸盐，总收率为90-92.2%。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
实施例1
还原试剂制备
在配有温度计和机械搅拌的250ml反应瓶中加入80.11g四氢呋喃，加入硼氢化钠20.03g，控温至8～12℃，向反应瓶中一次性投加无水氯化镁50.10g，搅拌反应2h，过滤除去盐，得到质量浓度为14.5%的硼氢化镁溶液。
实施例2
11-α氯代脱氧土霉素制备
在配有温度计和机械搅拌的500ml反应瓶中加入四氢呋喃178.21g，加入纯化水31.50g，加入11α-氯代甲烯土霉素30.02g，向反应瓶中加入质量浓度36.5%的浓盐酸3.01g，物料控温至28℃，向反应瓶中滴加硼氢化镁溶液10.51g，滴加用时90min，继续保温搅拌2h，经液相检测，转化率98.6%，选择性92.6%，收率为91.3%。
实施例3
11-α氯代脱氧土霉素制备
在配有温度计和机械搅拌的500ml反应瓶中加入四氢呋喃190.02g，加入纯化水21.08g，加入11α-氯代甲烯土霉素30.11g，向反应瓶中加入质量浓度36.5%的浓盐酸3.21g，物料控温至28℃，向反应瓶中滴加硼氢化镁溶液10.49g，滴加用时90min，继续保温搅拌2h，经液相检测，转化率99.6%，选择性92.3%，收率为91.9%。
实施例4
11-α氯代脱氧土霉素制备
在配有温度计和机械搅拌的500ml反应瓶中加入四氢呋喃190.12g，加入纯化水21.00g，加入11α-氯代甲烯土霉素29.91g，向反应瓶中加入质量浓度36.5%的浓盐酸3.11g，物料控温至23℃，向反应瓶中滴加硼氢化镁溶液10.55g，滴加用时90min，继续保温搅拌2h，经液相检测，转化率99.1%，选择性93.8%，收率为93.0%。
实施例5
11-α氯代脱氧土霉素制备
在配有温度计和机械搅拌的500ml反应瓶中加入四氢呋喃190.23g，加入纯化水21.10g，加入11α-氯代甲烯土霉素30.04g，向反应瓶中加入质量浓度36.5%的浓盐酸3.14g，物料控温至23℃，向反应瓶中滴加硼氢化镁溶液10.39g，滴加用时90min，继续保温搅拌2.5h，经液相检测，转化率99.7%，选择性93.6%，收率为93.3%。
上述实施例2-5的纯化水的电导率≤5.1μs·cm-1，toc:≤0.50mg/l。
实施例6
盐酸多西环素的制备
在配有温度计和机械搅拌的500ml反应瓶中加入实施例5得到的溶液254.40g（其中11-α氯代脱氧土霉素的质量浓度为10.4%），控温至25℃，分6次加入三甲氧基硼氢化钠12.11g，投加总时间为65min，继续保温搅拌4h，向反应瓶中加入25.12g磺基水杨酸，升温至43℃，保温搅拌5h，降温至3℃，过滤得到盐酸多西环素的磺基水杨酸盐，收率为92.2%；用氨水中和后得到游离碱，再用盐酸成盐生成盐酸多西环素。
上述收率92.2%，是指的盐酸多西环素的磺基水杨酸盐的收率（以11α-氯代甲烯土霉素原料计算）。
以上实施例描述了本发明的主要特征及优点，本专利不局限于上述具体的实施方式，本领域的普通技术人员从上述构思出发，不经过创造性的劳动，所作出的种种变换，均落在本专利的保护范围之内。