一种化合物、包含其的药物组合物及其应用的制作方法

本发明属于药物化学领域，具体涉及一类化合物、包含其的药物组合物及其应用。

背景技术：

1、混合系白血病(mixed-lineage leukemia，mll)蛋白是一种组蛋白甲基转移酶，在基因转录调控过程中起着重要作用。包括急性髓性白血病(acute myeloblasticleukemia，aml)、急性淋巴细胞白血病(acute lymphoblastic leukemia，all)和混合系白血病在内的大部分急性白血病均被发现位于11号染色体q23带位置上的mll基因常常发生易位，与大约80种蛋白(如af4、af9、enl、af10、ell、af6、af1p、gas7等)的其中之一形成mll融合(mll-r)蛋白。mll-r蛋白大约保留了mll蛋白n端1400个氨基酸序列，而缺少c端的甲基转移酶活性区域，并且能异常调节包括hox与meis1在内的多种癌基因的转录，促进细胞增殖，最终导致癌症的发生。mll基因染色体易位的白血病患者通常预后较差，5年生存率低于40％。

2、menin蛋白，由多发性内分泌腺肿瘤(multiple endocrine neoplasia，men)基因编码，是一种广泛表达的核蛋白，与dna的复制和修复蛋白、染色质修饰蛋白、多种转录因子进行相互作用。menin蛋白能与包括mll1、mll2和mll-r蛋白等mll蛋白的n端进行结合，这种结合对mll蛋白的致癌活性是所必须的。干扰menin和mll-r蛋白之间的相互作用，能够体内外选择性地抑制mll-r白血病细胞的增殖。

3、在特定的血液瘤中存在某些特定基因异常或突变，例如核孔蛋白98(nup98)基因融合，核磷蛋白(npm1)基因突变，dna甲基转移酶3a(dnmt3a)突变，mll基因扩增等，这些异常或突变，往往也伴随着高水平的hox基因的表达。尤文氏肉瘤中后向hoxd基因尤其是hoxd13异常过表达，并伴随着高水平的meinin和mll1蛋白，而hoxd13是menin和mll1调控的下游基因。

4、因此，干扰menin和mll蛋白之间的相互作用，尤其是通过共价结合干扰menin和mll蛋白之间的相互作用是一个非常有前景的治疗肿瘤的策略。

5、目前本领域尚迫切需要研发出能够干扰menin和mll蛋白相互作用的有效药物。

技术实现思路

1、本发明的目的就是提供能够干扰menin和mll蛋白相互作用的有效药物。

2、在本发明的第一方面，提供了一种化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、顺反异构体、溶剂化物、多晶型物、氘代物或其组合，所述的化合物如式i所示：

3、

4、其中，

5、r1选自下组：-c(o)(nrarb)、苯基和5-6元杂芳基；其中所述的苯基或杂芳基可任选地被r1a取代；

6、ra和rb各自独立地选自下组：h、任选取代的c1-c6烷基、任选取代的3-8元环烷基或任选取代的4-8元杂环基；或ra与rb以及与它们相连的n原子共同形成任选取代的4-8元杂环；其中，除相连的n原子外所述杂环还包含0-2个选自n、o、s和p的杂原子；其中，所述取代是指基团中的h被一个或多个r取代；

7、各个r1a独立地选自下组：h、氰基、卤素、c1-c3烷基、卤代c1-c3烷基、c2-c4烯基、c2-c4炔基、c1-c3烷氧基、卤代c1-c3烷氧基和c3-c5环烷基；

8、r2选自下组：h、卤素、甲基和三氟甲基；

9、r3为无，或代表1、2或3个各自独立地选自下组的基团：h、卤素、c1-c3烷基、和卤代c1-c3烷基；

10、r4选自下组：h、任选取代的c1-c6烷基、任选取代的c1-c4烷氧基、任选取代的c1-c4烷氨基、任选取代的(c1-c4烷基)2氨基、卤素、-nh2、-no2、-cooh、-cn、-oh、任选取代的c1-c6烷基砜基、任选取代的c1-c6烷基亚砜基、任选取代的c1-c6烷基硫基、-nhcocr4a＝ch2、-nhcochr4ar4b、-so2c(r4a)＝ch2、-nhso2 cr4a＝ch2或-nhso2 chr4ar4b；其中，r4a各自独立地选自下组：h、甲基和氟；r4b各自独立地为氯或溴原子；其中，所述取代是指基团中的h被一个或多个(如1、2或3个)r取代；

11、x选自n或crx；其中，rx选自下组：h、卤素、-cn、-oh、-nh2、任选取代的c1-c4烷基、任选取代的c1-c4烷氧基、任选取代的c1-c4烷氨基、和任选取代的(c1-c4烷基)2氨基；其中，所述取代是指基团中的h被一个或多个r取代；

12、a环为哌嗪环或高哌嗪环；a环可任选地被ra取代；各个ra独立地选自氘、c1-c4烷基、卤代c1-c4烷基、c3-c6环烷基、3-8元杂环基、氧代、卤素、c1-c4烷氧基、羟基和氨基，或者位于相邻碳原子上的或位于同一碳原子上的两个ra以及与它们相连的碳共同组成3-8元碳环或4-8元杂环基；

13、b环是4-12元饱和或部分饱和的含氮杂环；其中所述含氮杂环可任选地被rb取代；

14、各个rb独立地选自下组：氘、卤素、氧代、c1-c3烷基、卤代c1-c3烷基或氰基；

15、l1和l2各自独立地选自：不存在(即单键)、-crlarlb-、-co-、-so2-或-so-；其中，rla和rlb分别独立地选自下组：h、氘、任选取代的c1-c4烷基和卤素，或rla和rlb以及与它们相连的碳原子共同形成任选取代的3-8元饱和或不饱和碳烷基、任选取代的4-8元饱和或不饱和杂环基；其中，所述杂环包含1-3个选自n、o、s、和p的杂原子；

16、y为任选取代的饱和或不饱和3-8元碳环基、任选取代的饱和或不饱和4-12元杂环基、任选取代的6-10元芳基或任选取代的5-10元杂芳基、任选取代的饱和或不饱和3-8元碳环并6-10元芳基、任选取代的饱和或不饱和3-8元碳环并5-10元杂芳基、任选取代的饱和或不饱和3-8元杂环并6-10元芳基、或任选取代的饱和或不饱和3-8元杂环并5-10元杂芳基；其中，所述取代是指被一个或多个ry和/或r取代；

17、各个ry选自下组：ry’、ry”、-s(o)2ry”、-nhc(o)ry”、-nhs(o)2ry”、ry”’和r；

18、ry’选自下组：h、卤素、c1-c3烷基、卤代c1-c3烷基、c1-c3烷氧基、氰基、c3-c8环烷基；

19、ry”选自下组：c1-c3烷基、卤代c1-c3烷基、c1-c3烷氨基、c3-c8环烷基、4-8元杂环基；

20、ry”’选自h、c1-c4烷基；其中，所述的烷基任选被一个或多个选自以下的取代基进一步取代：卤素、-oh、氧代(＝o)、-nh2、c3-c8环烷基、3-8元杂环基、5-10元杂芳基、-o-c1-c4烷基、-c1-c4烷基-oh、-c1-c4烷基-o-c1-c4烷基、-oc1-c4卤代烷基、氰基、硝基、-c(o)-oh、-c(o)oc1-c6烷基、-con(c1-c6烷基)2、-conh(c1-c6烷基)、-conh2、-nhc(o)(c1-c6烷基)、-nh(c1-c6烷基)c(o)(c1-c6烷基)、-so2(c1-c6烷基)、-so2(苯基)、-so2(c1-c6卤代烷基)、-so2nh2、-so2nh(c1-c6烷基)、-so2nh(苯基)、-nhso2(c1-c6烷基)、-nhso2(苯基)和-nhso2(c1-c6卤代烷基)；ry”’中，所述环烷基、杂环基、和杂芳基还能任选地被选自下组的取代基取代：c1-c4烷基、c1-c4卤代烷基；

21、各个r独立地选自下组：氘、卤素、-oh、氧代、巯基、氰基、-cd3、-c1-c6烷基、甲烯基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、c3-c8环烷基、6-10元芳基、4-12元杂环基、5-10元杂芳基、6-10元芳基-c1-c6亚烷基-、5-10元杂芳基-c1-c6亚烷基-、c3-c8环烷基-c1-c6亚烷基-、4-12元杂环基-c1-c6亚烷基-、c1-c6卤代烷基-、-oc1-c6烷基、-oc2-c6烯基、c3-c8环烷基-o-、4-12元杂环基-o-、6-10元芳基-o-、5-10元杂芳基-o-、-oc1-c6烷基苯基、-c1-c6烷基-oh、-c1-c6烷基-sh、-c1-c6烷基-o-c1-c6烷基、-oc1-c6卤代烷基、-nh2、-c1-c6烷基-nh2、-n(c1-c6烷基)2、-nh(c1-c6烷基)、-n(c1-c6烷基)(c1-c6烷基苯基)、-nh(c1-c6烷基苯基)、-n(c1-c6烷基)(6-10元芳基)、-nh(6-10元芳基)、硝基、-c(o)-oh、-c(o)oc1-c6烷基、-conririi、-nhc(o)(c1-c6烷基)、-nhc(o)(苯基)、-n(c1-c6烷基)c(o)(c1-c6烷基)、-n(c1-c6烷基)c(o)(苯基)、-c(o)c1-c6烷基、5-10元杂芳基c(o)-、-c(o)c1-c6烷基苯基、-c(o)c1-c6卤代烷基、-oc(o)c1-c6烷基、-s(o)2-c1-c6烷基、-s(o)-c1-c6烷基、-s(o)2-苯基、-s(o)2-c1-c6卤代烷基、-s(o)2nh2、-s(o)2nh(c1-c6烷基)、-s(o)2nh(苯基)、-nhs(o)2(c1-c6烷基)、-nhs(o)2(苯基)和-nhs(o)2(c1-c6卤代烷基)；其中，所述的烷基、烯基、炔基、环烷基、苯基、芳基、杂环基和杂芳基中的每一个氢任选被一个或多个选自以下的取代基进一步取代：卤素、-oh、氧代(＝o)、-nh2、c3-c8环烷基、3-8元杂环基、c1-c4烷基、c1-c4卤代烷基-、-oc1-c4烷基、-c1-c4烷基-oh、-c1-c4烷基-o-c1-c4烷基、-oc1-c4卤代烷基、氰基、硝基、-c(o)-oh、-c(o)oc1-c6烷基、-con(c1-c6烷基)2、-conh(c1-c6烷基)、-conh2、-nhc(o)(c1-c6烷基)、-nh(c1-c6烷基)c(o)(c1-c6烷基)、-so2(c1-c6烷基)、-so2(苯基)、-so2(c1-c6卤代烷基)、-so2nh2、-so2nh(c1-c6烷基)、-so2nh(苯基)、-nhso2(c1-c6烷基)、-nhso2(苯基)和-nhso2(c1-c6卤代烷基)；ri和rii各自独立地为h、氘或c1-c6烷基。

22、在另一优选例中，所述含氮杂环为单环、并环、桥环或螺环。

23、在另一优选例中，b环为含氮单环、并环、桥环或螺环杂环。

24、在另一优选例中，所述化合物如式ia或ib所示

25、

26、其中，r1、r2、r3、r4、x、a环、b环、l1和l2式i中定义。

27、在另一优选例中，ry选自下组：氰基、-c1-c6烷基、4-12元杂环基-c1-c6亚烷基-、和-nhs(o)2(c1-c6烷基)。

28、在另一优选例中，r1为-c(o)(nrarb)。

29、在另一优选例中，ra和rb各自独立地选自下组：任选取代的c1-c6烷基、任选取代的3-8元环烷基或任选取代的4-8元杂环基；或ra与rb以及与它们相连的n原子共同形成任选取代的4-8元杂环；其中，除相连的n原子外所述杂环还包含1-2个选自n、o、s、和p的杂原子。

30、在另一优选例中，ra和rb中，所述取代是指基团中的h被选自下组的一个或多个取代基所取代：自氘、卤素、c1-c3烷基、卤代c1-c3烷基和c1-c3烷氧基。

31、在另一优选例中，各个r1a独立地选自下组：h、氰基、卤素、c1-c3烷基、卤代c1-c3烷基和c3-c5环烷基。

32、在另一优选例中，r4选自下组：h、c1-c6烷基、c1-c4烷氧基、c1-c4烷氨基、卤素、-nh2、-no2、-cooh、-cn和-oh。

33、在另一优选例中，rx为h、卤素、-cn、-oh或-nh2。

34、在另一优选例中，l1和l2各自独立地为不存在、-crlarlb-或-co-。

35、在另一优选例中，其中，rla、rlb各自独立地选自下组：h、氘、任意取代的c1-c4烷基和卤素。

36、在另一优选例中，

37、r1选自-c(o)(nrarb)、苯基和5-6元杂芳基杂芳基，所述的苯基或杂芳基可任选地被r1a取代；优选地，r1为-c(o)(nrarb)

38、ra和rb各自独立地选自下组：任选取代的c1-c6烷基、任选取代的3-8元环烷基或任选取代的4-8元杂环基；或ra与rb以及与它们相连的n原子共同形成任选取代的4-8元杂环；其中，除相连的n原子外所述杂环还包含1-2个选自n、o、s、和p的杂原子；其中，所述取代是指基团中的h被选自下组的一个或多个取代基所取代：自氘、卤素、c1-c3烷基、卤代c1-c3烷基和c1-c3烷氧基；

39、各个r1a独立地选自下组：h、氰基、卤素、c1-c3烷基、卤代c1-c3烷基和c3-c5环烷基；

40、r4选自下组：h、c1-c6烷基、c1-c4烷氧基、c1-c4烷氨基、卤素、-nh2、-no2、-cooh、-cn和-oh；

41、x选自n或crx，其中，rx为h、卤素、-cn、-oh或-nh2；

42、l1和l2各自独立地为不存在、-crlarlb-或-co-；其中，rla、rlb各自独立地选自下组：h、氘、任意取代的c1-c4烷基和卤素。

43、在另一优选例中，b环选自如下所示的基团：

44、优选地，b环为

45、b环可任选地被rb取代；

46、各个rb独立地是氘、卤素、氧代、c1-c3烷基、卤代c1-c3烷基或氰基。

47、在另一优选例中，y选自如下所示的基团：

48、

49、

50、ry’选自下组：h、卤素、c1-c3烷基、卤代c1-c3烷基、c1-c3烷氧基、氰基、c3-c8环烷基；

51、ry”选自下组：c1-c3烷基、卤代c1-c3烷基、c1-c3烷氨基、c3-c8环烷基、4-8元杂环基；

52、ry”’选自h、c1-c4烷基；其中，所述的烷基任选被一个或多个选自以下的取代基进一步取代：卤素、-oh、氧代(＝o)、-nh2、c3-c8环烷基、3-8元杂环基、5-10元杂芳基、-o-c1-c4烷基、-c1-c4烷基-oh、-c1-c4烷基-o-c1-c4烷基、-oc1-c4卤代烷基、氰基、硝基、-c(o)-oh、-c(o)oc1-c6烷基、-con(c1-c6烷基)2、-conh(c1-c6烷基)、-conh2、-nhc(o)(c1-c6烷基)、-nh(c1-c6烷基)c(o)(c1-c6烷基)、-so2(c1-c6烷基)、-so2(苯基)、-so2(c1-c6卤代烷基)、-so2nh2、-so2nh(c1-c6烷基)、-so2nh(苯基)、-nhso2(c1-c6烷基)、-nhso2(苯基)和-nhso2(c1-c6卤代烷基)；ry”’中，所述环烷基、杂环基、和杂芳基还能任选地被选自下组的取代基取代：c1-c4烷基、c1-c4卤代烷基；

53、rc和rd各自独立地选自下组：h、c1-c4烷基、卤素、-oh、氧代(＝o)、-nh2、c3-c8环烷基、3-8元杂环基、5-10元杂芳基、-o-c1-c4烷基、-c1-c4烷基-oh、-c1-c4烷基-o-c1-c4烷基、-oc1-c4卤代烷基、氰基、硝基、-c(o)-oh、-c(o)oc1-c6烷基、-con(c1-c6烷基)2、-conh(c1-c6烷基)、-conh2、-nhc(o)(c1-c6烷基)、-nh(c1-c6烷基)c(o)(c1-c6烷基)、-so2(c1-c6烷基)、-so2(苯基)、-so2(c1-c6卤代烷基)、-so2nh2、-so2nh(c1-c6烷基)、-so2nh(苯基)、-nhso2(c1-c6烷基)、-nhso2(苯基)和-nhso2(c1-c6卤代烷基)；或者rc和rd以及与它们相连的碳共同形成c3-c8碳环，4-12元杂环，其中所述的碳环或杂环任选被一个或多个选自以下的取代基进一步取代：卤素、-oh、氧代(＝o)、-nh2、c3-c8环烷基、3-8元杂环基、5-10元杂芳基、-o-c1-c4烷基、-c1-c4烷基-oh、-c1-c4烷基-o-c1-c4烷基、-oc1-c4卤代烷基、氰基、硝基、-c(o)-oh、-c(o)oc1-c6烷基、-con(c1-c6烷基)2、-conh(c1-c6烷基)、-conh2、-nhc(o)(c1-c6烷基)、-nh(c1-c6烷基)c(o)(c1-c6烷基)、-so2(c1-c6烷基)、-so2(苯基)、-so2(c1-c6卤代烷基)、-so2nh2、-so2nh(c1-c6烷基)、-so2nh(苯基)、-nhso2(c1-c6烷基)、-nhso2(苯基)和-nhso2(c1-c6卤代烷基)。

54、在另一优选例中，x为n。

55、在另一优选例中，r1、r2、r3、r4、x、a环、b环、l1和l2y各自独立地为表a中或实施例中具体化合物中所对应的基团。

56、在另一优选例中，所述化合物选自下组：

57、表a

58、

59、

60、

61、在本发明的第二方面，提供了一种药物组合物，所述药物组合物包括如权利要求1-5中任一项所述的化合物和药学上可接受的载体。

62、在本发明的第三方面，提供了一种如第一方面所述的化合物或如第二方面所述的药物组合物的用途，所述用途选自下述(a)-(c)中的任意一种或多种：

63、(a)制备用于预防或治疗与mll1、mll2、mll融合蛋白、和/或menin蛋白活性有关的疾病的药物；

64、(b)制备用于体外非治疗性与mll1、mll2、mll融合蛋白、和/或menin蛋白的活性有关的抑制剂；

65、(c)制备用于体外非治疗性肿瘤细胞的增殖抑制剂。

66、在另一优选例中，与mll1、mll2、mll融合蛋白、和/或menin蛋白活性有关的疾病选自下组：肿瘤、糖尿病和与mll1、mll2、mll融合蛋白、和/或menin蛋白活性有关的疾病的其他疾病。

67、在另一优选例中，所述与mll1、mll2、mll融合蛋白、和/或menin蛋白活性有关的肿瘤选自下组：白血病、尤文氏肉瘤、乳腺癌、前列腺癌、t细胞淋巴瘤、b细胞淋巴瘤、恶性横纹肌瘤、滑膜肉瘤、结直肠癌、子宫内膜瘤、胃癌、肝癌、肾癌、肺癌、黑色素瘤、卵巢癌、胰腺癌、脑胶质瘤、胆管癌、鼻咽癌、宫颈癌、头颈癌、食管癌、甲状腺癌和膀胱癌。

68、在另一优选例中，所述与mll1、mll2、mll融合蛋白、和/或menin蛋白活性有关的其他疾病选自下组：自身免疫疾病、非酒精性肝炎。

69、在另一优选例中，所述药物组合物还进一步包括其他治疗剂。，

70、在另一优选例中，所述其他治疗剂为其他抗肿瘤药物。

71、在另一优选例中，所述其他治疗剂包括：作用于dna化学结构的药物抗肿瘤药如顺铂，影响核酸合成的抗肿瘤药物如甲氨蝶呤(mtx)、5-氟尿嘧啶(5fu)等，影响核酸转录的抗肿瘤药物如阿霉素、表阿霉素、阿克拉霉素、光辉霉素等，作用于微管蛋白合成的抗肿瘤药物如紫杉醇、长春瑞滨等，芳香化酶抑制剂如氨鲁米特、兰特隆、来曲唑、瑞宁德等，细胞信号通路抑制剂如表皮生长因子受体抑制剂伊马替尼(imatinib)、吉非替尼(gefitinib)、埃罗替尼(erlotinib)、拉帕替尼(lapatinib)。

72、应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。