抗鼻咽癌的小分子抑制剂、化合物的制备方法及其应用与流程

本发明提供抗鼻咽癌的小分子抑制剂、化合物的制备方法，以及用于治疗和/或预防鼻 咽癌等肿瘤疾病的应用。

背景技术：

1、鼻咽癌是中国南方的多发肿瘤之一，来源于鼻咽粘膜上皮细胞的低分化或非分化癌，是 恶性度较高的肿瘤。鼻咽癌具有明显的种族倾向，大部分为中国人及其后裔。在中国发病率 以广东省为最高，其次为广西、湖南、福建和江西等省。鼻咽癌可发生于各年龄段，以30- 50岁为发病高峰。

2、研究证实鼻咽癌的发病与epstein-barr病毒(ebv)感染高度相关。eb病毒(epstein-barr virus，ebv)是人疱疹病毒(human herpes virus 4，hhv-4)，属于γ-疱疹病毒亚科。ebv是 人类普遍感染的嗜b淋巴细胞病毒。ebv初次感染发生于口咽鳞状上皮细胞，其后长期存 在于b淋巴细胞呈潜伏感染状态。潜伏状态的ebv一旦处于活化状态，即可变为与包括肿 瘤在内的许多疾病相关的病因。研究发现ebv除引起burkitt淋巴瘤外，对霍奇金病、非霍 奇金淋巴瘤、鼻咽癌、nk/t淋巴细胞瘤、平滑肌肉瘤，以及胃、乳腺和肺等部位的恶性上 皮肿瘤都有关系。因此ebv被iarc(1997)列为第一类人类致癌病毒。

3、上述肿瘤细胞检测到感染ebv的情况下，均有ebna1(病毒核抗原1)的检出。研究表明ebna1是由ebv病毒表达且关系到病毒dna复制过程、维持病毒潜伏和突变诱发肿 瘤、引起肿瘤细胞迁移和诱导免疫逃逸等等重要病理过程的蛋白质。

4、近年来靶向ebna1开发针对特定肿瘤的靶向化疗药物研究已经取得一定的进展，这为 ebna1蛋白的靶标评价、结构基础的药物设计、小分子活性评价等奠定了基础。例如，messick te等人于2015和2016年申请了两个世界专利wo2016183534a1和 wo2015073864a1公开炔烃共轭连接的两个芳香环的化合物结构，用于抑制ebna1与dna 的结合，阻断ebv感染细胞的复制起到抗肿瘤的作用。2019年该小组报道了详细的研究内 容，其vk系列分子具有良好的抑制ebna1的活性，在细胞水平和小鼠的鼻咽癌模型上均 体现出较好的效果，目前该系列分子处于临床-i期阶段[sci.transl.med.2019,11,eaau5612.]。 这一成果证明ebna1蛋白可以作为新的药物靶标，用于开发与ebv感染有关的疾病，包 括肿瘤的治疗药物研究。

5、本发明旨在利用结构基础的药物设计方法开发具有抗鼻咽癌的小分子药物。本发明的药 用小分子化合物具有较低的在细胞水平选择性的抑制ebv阳性肿瘤细胞链增殖的活性，同 时表现优异的药物admet功能，具有更好的成药性。对于其他ebv阳性或阴性的肿瘤增 殖抑制活性，也显示出本发明的小分子具有广泛的应用前景。

技术实现思路

1、本发明提供作为抗鼻咽癌抑制剂的通式(i)的化合物、或其对映体、非对映体、互变体、 盐、晶型、溶剂化物和/或同位素取代衍生物：

2、

3、本发明进一步提供药物组合物，其包含至少一种本发明的化合物、或其对映体、非对映 体、互变体、盐、晶型、溶剂化物和/或同位素取代衍生物。本发明进一步提供药物组合物， 其包含至少一种本发明的化合物、或其对映体、非对映体、互变体、盐、晶型、溶剂化物和 /或同位素取代衍生物和至少一种药学可接受载体、赋形剂或稀释剂。本发明进一步提供治 疗和/或预防由ebna1活性引起的疾病或障碍的方法。本发明进一步提供制备治疗和/或预 防由ebna1活性引起的疾病或障碍的药物用途。本发明进一步还提供治疗和/或预防鼻咽 癌的方法。本发明进一步还提供制备治疗和/或预防鼻咽癌的药物的用途。本发明进一步还 提供治疗和/或预防处于裂解期和/或潜伏期的ebv感染的方法。本发明进一步还提供制备 治疗和/或预防处于裂解期和/或潜伏期的ebv感染的疾病的药物的用途。本发明进一步还 提供制备治疗和/或预防其他非ebv感染的疾病的药物的用途。本发明进一步提供制备本发 明化合物通式(i)的方法。

4、本发明涉及通式(i)的化合物或其对映体、非对映体、互变体、盐、晶型、溶剂化物和/或 同位素取代衍生物：

5、

6、其中：

7、r1选自-h、-cooh、-c(＝o)-o-r1a、-c(＝o)-nhr1b、-c(＝o)-nr1br1c；

8、其中，

9、r1a、r1b、r1c是相同或不同的且彼此独立地选自：氢、任选取代的c1-c4直链烷基、任选 取代的c3-c4支链烷基、任选取代的c3-c4环烷基、任选取代的卤代c1-c4直链烷基、任选取代的卤代c3-c4支链烷基、任选取代的卤代c3-c4环烷基；

10、或，r1b选自：羟基、c1-c4烷氧基；

11、或，r1b与r1c与它们所连接的原子一起形成环状基团；所述环状基团选自：任选取代的 吡咯烷基、任选取代的哌啶烷基、任选取代的哌嗪烷基或任选取代的吗啉烷基；

12、优选地，r1选自-h、-cooh、-c(＝o)-o-r1a、-c(＝o)-nhr1b、-c(＝o)-nr1br1c；

13、r1a、r1b、r1c是相同或不同的且彼此独立地选自：氢、任选取代的c1-c4直链烷基、任选 取代的c3-c4支链烷基、任选取代的卤代c1-c4直链烷基、任选取代的卤代c3-c4支链烷基；

14、或，r1b选自：羟基、c1-c4烷氧基；

15、或，r1b与r1c与它们所连接的原子一起形成环状基团；所述环状基团选自：任选取代的 吡咯烷基、任选取代的哌啶烷基；

16、更优选地，r1选自-h、-cooh、-c(＝o)-o-r1a、-c(＝o)-nhr1b、-c(＝o)-nr1br1c；

17、r1a、r1b、r1c是相同或不同的且彼此独立地选自：氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基；

18、或，r1b选自：羟基、甲氧基、乙氧基、丙氧基；

19、或，r1b与r1c与它们所连接的原子一起形成环状基团；所述环状基团选自：吡咯烷基；

20、更优选地，r1选自-h、-cooh、-cooch3、-cooch2ch3、-conhoh、-conhch3、-con(ch3)2、-con(c-c4h8)、-conhoch3；

21、r2选自以下基团：

22、氢、卤素、任选取代的c1-c4烷基、任选取代的吡咯基、任选取代的吲哚基、任选取代 的苯基；

23、优选地，r2选自：氢、氯、甲基、吡咯基、吲哚基、苯基、氯苯基、羟基苯基、羟基烷 氧基苯基；

24、l1选自以下基团：

25、乙炔基；

26、其中圆点表示l1与通式(i)的化合物右侧a环相连的连接点；

27、其中星号*表示l1与通式(i)的化合物左侧b环相连的连接点；

28、l2选自以下基团：

29、·-(ch2)q-o-(ch2)p-*、·-(ch2)q-nh-(ch2)p-*、·-nh-c(＝o)-nh-*、·-n(ch3)-c(＝o)- nh-*、-ch＝ch-、-(ch2)n-、·-nh-c(＝o)-(ch2)p-*、·-(ch2)q-c(＝o)-nh-*；

30、优选地，l2选自：·-ch2-o-*、·-o-ch2-*、-o-、-ch2-o-ch2-、·-ch2-nh-*、·-ch2-nh-ch2-*、·-nh-ch2-*、-nh-c(＝o)-nh-、·-n(ch3)-c(＝o)-nh-*、-ch＝ch-、-ch2-、-ch2-ch2-、·-nh-c(＝o)-*、·-nh-c(＝o)-ch2-*、·-c(＝o)-nh-*、·-ch2-c(＝o)-nh-*；

31、进一步优选地，l2选自：·-ch2-o-*、-o-ch2-*、-o-、-ch2-o-ch2-、·-ch2-nh-*、·-nh-c(＝o)-nh-*、·-n(ch3)-c(＝o)-nh-*、-ch＝ch-、-ch2-、-ch2-ch2-、·-nh-c(＝o)-*、·- nh-c(＝o)-ch2-*、·-ch2-c(＝o)-nh-*；

32、其中圆点·表示l2与通式(i)的化合物右侧b环相连的连接点；

33、其中星号*表示l2与通式(i)的化合物左侧r3相连的连接点；

34、p和q分别独立地为0或1或2；

35、n为1或2或3；

36、r3选自：任选取代的芳基、芳杂基；

37、所述芳基选自：苯基；

38、所述杂芳基选自：噻吩基、吡唑基、咪唑基、异噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、喹啉基；

39、所述芳基、杂芳基任选地被氢、氟、氯、氰基、c1-c4烷基、卤代c1-c4烷基、c1-c4烷氧基、卤代c1-c4烷氧基一次或多次相同或不同地取代；

40、优选地，所述芳基、杂芳基任选地被氢、氟、氰基、甲基、甲氧基、三氟甲基一次或多次相同或不同地取代；

41、更优选地，所述芳基任选地被氢、氰基、三氟甲基一次或多次相同或不同地取代；

42、更优选地，所述杂芳基任选地被氢、氟、甲基、甲氧基一次或多次相同或不同地取代；

43、进一步优选地，所述吡啶基任选地被氢、氟、甲基、甲氧基一次或多次相同或不同地取 代；

44、更进一步优选地，r3选自：苯基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、异噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、喹啉基、氰基苯基、三氟甲基苯基、氟代吡啶基、甲基吡啶基、甲氧基吡啶基、 甲基吡唑基；r4选自：氢、卤素、任选取代的c1-c4直链烷基、任选取代的c3-c4支链烷基、 任选取代的卤代c1-c4直链烷基、任选取代的卤代c3-c4支链烷基、羟基；

45、优选地，r4选自：氢、氟、氯、甲基、羟基一次或多次相同或不同地取代。

46、本发明进一步涉及药物组合物，其包含上式通式(i)的化合物、或其对映体、非对映体、 互变体、盐、晶型、溶剂化物和/或同位素取代衍生物。

47、本发明进一步涉及药物组合物，其包含上式通式(i)的化合物、或其对映体、非对映体、 互变体、盐、晶型、溶剂化物和/或同位素取代衍生物，和药学上可接受的载体、赋形剂或稀 释剂。

48、本发明进一步涉及治疗和/或预防由ebna1活性引起的疾病或障碍的方法，所述方法 包括给与对象施用有效量的涉及上式通式(i)的化合物、或其对映体、非对映体、互变体、盐、 晶型、溶剂化物和/或同位素取代衍生物或其药物组合物。

49、本发明进一步涉及上式通式(i)的化合物、或其对映体、非对映体、互变体、盐、晶型、 溶剂化物和/或同位素取代衍生物或其药物组合物用于制备治疗和/或预防由ebna1活性引 起的疾病的药物的用途。

50、本发明进一步还涉及治疗和/或预防鼻咽癌的方法，所述方法包括给与对象施用有效量 的涉及上式通式(i)的化合物、或其对映体、非对映体、互变体、盐、晶型、溶剂化物和/或同 位素取代衍生物或其药物组合物。

51、本发明进一步涉及上式通式(i)的化合物、或其对映体、非对映体、互变体、盐、晶型、 溶剂化物和/或同位素取代衍生物或其药物组合物用于制备治疗和/或预防鼻咽癌的药物的 用途。

52、本发明涉及的上式通式(i)的化合物、或其对映体、非对映体、互变体、盐、晶型、溶剂 化物和/或同位素取代衍生物或其药物组合物，以及上述方法中，可以用于治疗和/或预防以 下疾病：针对由ebna1活性引起的疾病或障碍。上述疾病或障碍是选自以下的至少一种： 癌症、感染性单核细胞增多症、慢性疲乏综合征、多发性硬化、系统性红斑性狼疮和类风湿 性关节炎等。所述癌症特别是鼻咽癌、非霍奇金淋巴瘤、间变性大细胞淋巴瘤、血管免疫母 细胞性t细胞淋巴瘤、肝脾t细胞淋巴瘤、b细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、网状内皮组织增 殖、网状细胞增多、弥漫性大b细胞淋巴瘤、结外t/nk淋巴瘤/血管中心性淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、免疫母细胞性淋巴瘤、黏膜相关淋巴组织淋巴瘤、b细胞慢性淋巴细胞白血病、套细胞淋巴瘤、纵隔大b细胞淋巴瘤、淋巴浆细胞性淋巴瘤、淋巴结边缘区b细胞淋巴瘤、脾 边缘区淋巴瘤、血管内大b细胞淋巴瘤、原发性渗出性淋巴瘤、淋巴瘤样肉芽肿、血管免疫 母细胞淋巴结病、x-连锁性淋巴组织增生性疾病、移植后淋巴增殖性疾病、或霍奇金淋巴瘤等。