含氟杂环化合物、其制备方法及其应用

1.本发明的目的在于提供一种含氟杂环化合物、其制备方法及在船舶防污方面的用途。


背景技术：

2.自从人类从事海洋活动以来，海洋污损生物给海运业及海洋业带来众多危害。海洋污损生物主要分为菌类、附着植物和附着动物，常见附着于各种船底和近海设施表面。对船舶而言，海洋污损生物的附着将明显地增加表面摩擦阻力，使船舶增加燃料消耗，航速下降。英国国际油漆公司曾经根据1500多艘船舶进坞情况统计出，船底污损大于50％，燃料将增耗40％以上。此外，船舶水下声纳装置，也会因生物分泌的有机酸和生物作用加速腐蚀破坏，使其灵敏度、声学特性降低。污损生物所产生的酸性物质，在很大程度上也会影响到海上平台结构中金属材料的涂层防护。据不完全统计，全世界仅生物污损给各种水下工程设施与舰船设备造成的经济损失每年可达数百亿美元。海洋污损生物的防除一直是人类难以解决的重大问题。为此，世界各国纷纷采取有效方法抑制海洋污损生物的附着。在众多防除海洋污损生物的方法中，涂刷防污涂料是最方便、最有效、最经济的方法。
3.传统防污涂料主要是通过缓慢释放含有铜、锡、汞、铅等重金属来达到防污效果的，但是这类防污剂对海岸污染严重，对海洋生态以及人类的饮食健康均存在一定的安全隐患。防污涂料正朝着高性能、环保的方向发展，环境友好型防污涂料成为今后发展的重点。防污剂是防污涂料中的重要组成部分，防污涂料作用的发挥是通过防污剂从漆膜中不断渗出，对海洋污损生物起杀灭或趋避作用，从而抑制海洋污损生物的附着。随着有机锡的禁用，天然产物防污剂由于无毒、无污染而受到人们重视。以天然产物作为防污剂具有无毒、高效、能够快速降解、对环境无害的优点。近年来，越来越多的具有防污活性的天然产物被发现，高效环保的天然产物防污剂一直以来都是防污领域的研究热点。然而，天然产物的含量低，供应不足是天然产物防污剂进行商业化的主要问题。化学合成则是保证供应最直接的方法，根据防污活性与分子结构的关系可以开发出一系列新型天然产物防污剂。因此，通过合成手段获得天然产物防污剂有助于有效解决天然产物防污剂商业化进程中的产量难题。
4.将具有抗污损活性的化合物开发成防污涂料是目前防治海洋生物污损的最常用手段之一。吲哚类防污剂具有的低毒、高效等优点正是现代防污剂发展的重要方向。然而这种活性物质在自然界中的含量毕竟有限，加上分离提纯技术，获取成本等诸多因素的限制，来自自然界的产量根本无法满足人类社会的需求。因此，根据吲哚类化合物的结构特点，人类可以通过化学合成方法得到具有防污活性的吲哚类化合物，满足工业化生产需求。发明人本人于2016.12.07提交的申请号为cn201611113112.3的发明专利申请，公开了具有式(ⅰ)结构的六氢吡咯并吲哚类化合物，
[0005][0006]
其中取代基r1、r2代表单取代或多取代苄基，r1、r2可以为相同的取代基。其合成路线选用吲哚-3-乙腈为合成起始原料。具有产率高、易分离等优点。这类化合物对金黄色葡萄球菌和大肠杆菌具有程度不等的抑制作用，可开发成在船舶防污方面具有潜在应用价值的防污剂。2018.12.03提交的专利号为zl201811465472.9授权专利文件公开了吲哚类化合物、其合成方法及其防污用途。该化合物的结构式是：制备方法是先将反应试剂制备得到酰氯化产物。称取底物a的无水二氯甲烷溶液中，滴加三乙胺，冰水浴条件下，滴加酰氯化产物的二氯甲烷溶液，待滴加完全，将反应液移至室温下搅拌，检测，底物反应完全，淬灭反应，有机相用二氯甲烷萃取，合并有机相，减压浓缩，粗产物用柱层析分离得到吲哚类化合物。合成工艺简单、产品纯度高，对金黄色葡萄球菌、茄科罗尔斯通氏菌和蜡状芽孢杆菌均有很高的杀菌活性，具有优良的应用前景。中国科学院烟台海岸带研究于2013.03.26所提交的申请号为cn201310098503.2的专利申请文件，公开了卤代吲哚及其衍生物作为海洋防污剂的应用。使用时，卤代吲哚衍生物中的一种或几种作为有效成分与防污涂料混合作为海洋防污剂的应用，其中所述其有效成分为防污涂料重量的1％-20％。卤代吲哚衍生物的分子式为c8hmnr1r2。
[0007]
以上研究表明，以吲哚类化合物作为防污的研究对象，具有巨大的应用价值。但目前所发明的防污活性化合物，其性能还不够完善，防污活性还不能满足商业化的需求，因此需要进一步研究吲哚类化合物，期望获得活性更优的防污剂。


技术实现要素：

[0008]
为了开发新型防污剂，本发明的目的是提供含氟杂环化合物、其制备方法及其船舶防污活性，所合成的化合物对大肠杆菌和金黄色葡萄球菌具有很好的抑制效果，具有良好的防污活性。本发明通过特殊催化剂，合成了防污化合物，提升了防污活性，减少了污染。
[0009]
为了实现上述发明目的，本发明采用了以下的技术方案：
[0010]
式(i)所示的含氟杂环化合物
[0011][0012]
所述的含氮杂环为以下基团之任意一种：
[0013][0014]
上述含氮杂环所涉及的试剂为5.6-二氯烟酸，6-氯烟酸，2-吡啶甲酸，烟酸，2-氟烟酸，1-萘酸，2-氨基烟酸，5-甲基烟酸，5-甲基吡嗪-2-羧酸，6-甲基烟酸，对甲氧基苯甲酸，吡嗪-2-羧酸，3-氯异烟酸，5-氯吡嗪-2-羧酸，异烟酸，2-氯烟酸，2-氯吡啶-6-羧酸，2-氯异烟酸，2-羟基烟酸。
[0015]
上述化合物的合成路线如下：
[0016][0017]
具体而言，具有式(i)的含氟杂环化合物的合成工艺，步骤如下：
[0018]
(1)含氮杂环化合物溶于无水二氯甲烷，氮气保护下加入二氯亚砜，回流30min，减压蒸馏除去溶剂二氯甲烷和剩余的二氯亚砜，得到酰氯中间体，直接用于下一步反应。
[0019]
(2)3a,8-双(3-氟苄基)-1,2,3,3a,8,8a-六氢吡咯[2,3-b]吲哚(化合物a)溶于二氯甲烷中，加入催化剂六甲基二硅胺基锂(lihmds)，然后加入上一步制得的相应的酰氯中间体，室温下反应3h，乙酸乙酯萃取，脱溶，得到相应的目标化合物。
[0020]
所得含氟杂环化合物的船舶防污活性，所涉及的2种菌为大肠杆菌和金黄色葡萄球菌。
[0021]
有益效果：本发明提供的含氟杂环化合物具有结构简单、原料易得，反应条件温和，工艺简单的特点，具有抑制大肠杆菌和金黄色葡萄球菌的活性。
具体实施方式
[0022]
下面结合实施例，对本发明作详细说明。
[0023]
实施例1的合成
[0024]
第一步，制备酰氯：以5，6-二氯烟酸为例，准备100ml干燥的圆底烧瓶，称取(288.6mg,1.6mmol)5，6-二氯烟酸放入其中。加入无水dcm(10.0ml)搅拌至溶解，再加入(867.5mg,7.3mmol)二氯亚砜，将其放入油浴锅中搭好冷却回流装置(注意冷却水不能断流)，设定温度为60℃加热回流2h的，然后冷却至室温后，旋转蒸去体系中的dcm和过量的二氯亚砜，得到酰氯中间体。
[0025]
第二步，制备化合物1：称取(200.0mg,0.5mmol)的3a,8-双(3-氟苄基)-1,2,3,3a,8,8a-六氢吡咯[2,3-b]吲哚(化合物a)，置于准备好的50ml圆底烧瓶中。加入无水dcm(二氯甲烷10ml)，待完全溶解后。再向其中滴加(81.0mg,0.8mmol)的六甲基二硅胺基锂(lihmds)，可略微过量，搅拌半小时后，将体系至于0℃的低温冷冻器中，取出之前制备的酰氯，用无水dcm(10ml)将酰氯中间体溶解，缓慢加入圆底烧瓶中，滴加过程中会有烟雾产生，注意控制滴加速度，待滴加完全，将反应体系移至室温反应两小时。tlc检测，跟踪检测，待反应完全后。向反应体系中缓慢滴加1ml饱和碳酸氢钠溶液，可适量多滴加些，使反应停止即淬灭反应。将液体用dcm萃取三次，合并下层有机相后用饱和nacl洗涤三次，用100ml锥形瓶收集，加入无水na2so4搅拌干燥。干燥完毕后，使用抽滤去除无水na2so4，将抽滤出的液体减压浓缩。使用硅胶层析柱分离(v
石油醚
：v
乙酸乙酯
＝4:1)，即可得到化合物1。
[0026]
白色粉末，1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.40(d,j＝2.1hz,1h),8.15(d,j＝1.9hz,1h),7.22
–
6.88(m,7h),6.75
–
6.59(m,5h),6.07(d,j＝7.8hz,1h),5.85(s,1h),4.40(s,2h),3.49(dt,j＝15.1,7.5hz,1h),3.17(d,j＝13.2hz,1h),2.97(d,j＝13.2hz,1h),2.19(d,j＝4.6hz,2h)
13
c nmr(100mhz,dmso-d6:)δ165.45,163.93,161.50,150.71,149.36,146.88,142.61,140.80,138.75,132.92,131.49,130.68,130.12,129.68,129.05,126.34,124.01,122.74,117.96,116.85,116.64,113.90,113.69,113.39,106.24,82.39,56.87,49.15,48.86,44.01.ms(esi(+))calcd for c
30h23
cl2f2n3o[m+h]
+
:550.1；found:550.1。
[0027]
实施例2～19与实施例1不同之处在于所采用的含氮杂环试剂不同，具体如表1所示：
[0028]
表1化合物的实验数据
[0029]
[0030]
实施例2的合成
[0031]
白色粉末，h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.46(d,j＝2.2hz,1h),7.92(dd,j＝8.3,2.4hz,1h),7.56(d,j＝8.3hz,1h),7.25
–
6.61(m,12h),6.09(d,j＝7.8hz,1h),5.92(s,1h),4.43(s,2h),3.53
–
3.45(m,1h),3.20(d,j＝13.1hz,1h),3.01(d,j＝13.2hz,1h),2.21(dt,j＝13.5,6.8hz,2h).
13
c nmr(100mhz,dmso-d6:)δ166.79,163.37,160.95,152.11,150.68,149.13,142.61,140.91,139.34,131.53,130.59,130.10,129.05,126.33,124.55,124.01,122.69,117.95,116.85,113.89,113.72,113.58,113.37,106.22,82.43,56.80,49.30,48.92,44.02,38.60.ms(esi(+))calcd for c
30h24
clf2n3[m+h]
+
:516.2；found:516.2。
[0032]
实施例3的合成
[0033]
白色粉末，1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.53(d,j＝4.7hz,1h),7.88(td,j＝7.8,1.3hz,1h),7.62(d,j＝7.8hz,1h),7.49
–
7.42(m,1h),7.17(dd,j＝14.8,7.9hz,3h),7.01
–
6.88(m,4h),6.76
–
6.63(m,5h),6.02(d,j＝7.9hz,1h),5.91(s,1h),4.43(s,2h),3.65(dd,j＝11.4,6.9hz,1h),3.16(d,j＝13.2hz,1h),3.02
–
2.96(m,1h),2.14(ddd,j＝20.1,10.6,5.2hz,2h).
13
c nmr(100mhz,dmso-d6:)δ167.79,163.96,160.98,154.05,150.58,148.70,142.63,140.95,137.79,131.79,130.64,130.10,128.96,126.38,125.80,124.05,122.84,121.98,117.97,116.91,116.70,113.91,113.72,113.51,106.27,82.60,56.52,49.05,43.93,38.50.ms(esi(+))calcd for c
32h30
fn3o[m+h]
+
:482.2；found:482.2。
[0034]
实施例4的合成
[0035]
白色粉末，1h nmr(400mhz,acetone-d6)δ8.48(d,j＝2.0hz,1h),7.91(dd,j＝8.2,2.3hz,1h),7.50(d,j＝8.2hz,1h),7.27
–
7.15(m,3h),7.07
–
6.65(m,9h),6.16(d,j＝7.8hz,1h),6.06(s,1h),4.57(d,j＝16.8hz,1h),4.49(d,j＝16.8hz,1h),3.72
–
3.61(m,
1h),3.46(td,j＝10.9,6.4hz,1h),3.32
–
3.23(m,1h),3.12
–
3.05(m,1h),2.38
–
2.27(m,2h)
13
c nmr(100mhz,:acetone-d6)δ166.68,164.12,161.16,152.28,150.73,148.82,142.60,140.61,138.51,131.44,131.28,130.12,129.53,128.69,125.98,123.91,123.55,122.42,117.74,116.66,116.45,113.47,113.26,113.12,106.15,82.62,56.74,49.13,44.13,38.19.ms(esi(+))calcd for c
32h30
fn3o[m+h]
+
:482.2；found:482.2。
[0036]
实施例5的合成
[0037]
白色粉末，1h nmr(400mhz,acetone-d6)δ8.31(ddd,j＝4.8,1.8,1.1hz,1h),7.93(ddd,j＝9.3,7.4,2.0hz,1h),7.41(ddd,j＝7.2,4.9,2.1hz,1h),7.28
–
7.16(m,3h),7.05
–
6.92(m,3h),6.88
–
6.80(m,3h),6.76
–
6.66(m,2h),6.14(d,j＝7.9hz,1h),6.00(s,1h),4.55(s,2h),3.48(ddd,j＝5.7,5.2,4.1hz,1h),3.35
–
3.26(m,2h),3.10(d,j＝13.3hz,1h),2.36
–
2.28(m,2h).
13
c nmr(100mhz,:acetone-d6)δ163.99,161.17,160.03,157.67,150.74,149.20,149.05,140.47,131.26,130.10,129.62,128.70,125.94,123.54,122.46,122.07,117.85,116.65,116.44,113.47,113.36,113.26,113.15,106.20,82.56,57.08,49.29,47.82,44.15,38.02ms(esi(+))calcd for c
30h24
f3n3o[m+h]
+
:500.2；found.:500.2。
[0038]
实施例6的合成
[0039]
白色粉末，1h nmr(400mhz,acetone-d6)δ7.99
–
7.88(m,2h),7.69(d,j＝8.2hz,1h),7.49(tt,j＝11.0,7.1hz,3h),7.36
–
7.21(m,3h),7.15(d,j＝7.3hz,1h),7.09
–
6.89(m,6h),6.80(d,j＝10.3hz,1h),6.74
–
6.67(m,1h),6.28
–
6.18(m,2h),4.81
–
4.66(m,2h),3.28(t,j＝11.2hz,1h),3.23
–
3.12(m,2h),3.12
–
3.00(m,1h),2.43
–
2.14(m,2h).
13
c nmr(100mhz,dmso-d6:),)δ169.20,163.69,161.26,150.83,142.91,140.68,135.19,133.57,131.69,130.12,129.72,129.43,129.16,128.66,128.44,126.95,126.40,126.17,125.19,124.86,123.98,123.53,122.65,117.73,116.87,113.61,113.40,113.21,106.01,82.30,57.12,49.41,48.05,44.07,38.19.ms(esi(+))calcd for c
35h28
f2n2o[m+h]
+
:531.3；found:531.3。c30h26
f2n4o[m+h]
+
:497.2；found:497.2。
[0046]
实施例10的合成
[0047]
白色粉末，1h nmr(400mhz,acetone-d6)δ8.54(s,1h),7.73(d,j＝6.3hz,1h),7.31
–
7.12(m,4h),7.11
–
6.77(m,6h),6.77
–
6.64(m,2h),6.21
–
6.03(m,2h),4.63
–
4.40(m,2h),3.70
–
3.51(m,1h),3.50
–
3.36(m,1h),3.28(dd,j＝13.2,3.3hz,1h),3.09(d,j＝11.3hz,1h),2.55
–
2.43(m,3h),2.37
–
2.24(m,2h).
13
c nmr(100mhz,acetone-d6:)δ168.01,163.58,161.16,160.31,150.78,148.06,142.72,140.69,135.40,131.36,130.02,129.59,129.26,128.66,126.00,123.55,122.31,117.65,116.67,116.46,113.45,113.24,113.09,106.10,82.50,56.67,49.22,48.96,44.18,38.25,23.67.ms(esi(+))calcd for c
31h27
f2n3o[m+h]
+
:496.2；found:496.2。
[0048]
实施例11的合成
[0049]
白色粉末，1h nmr(400mhz,acetone-d6)δ7.44(d,j＝7.4hz,2h),7.18(ddd,j＝18.5,10.8,9.3hz,3h),7.01
–
6.79(m,8h),6.71
–
6.64(m,2h),6.12
–
6.02(m,2h),4.54(d,j＝16.2hz,1),4.41(d,j＝16.2hz,1),3.80(s,3),3.72
–
3.56(m,1),3.36(s,1),3.23(d,j＝13.2hz,1),3.05(d,j＝13.3hz,1),2.30
–
2.17(m,2h).
13
c nmr(100mhz,acetone-d6:)δ169.59,164.13,163.59,161.71,161.38,161.17,150.86,140.76,140.69,130.05,129.97,129.68,129.56,129.48,128.58,128.45,126.01,123.52,122.42,117.56,116.69,116.47,113.43,113.31,113.21,113.05,106.06,82.42,54.91,48.83,44.24,38.29.ms(esi(+))calcd for c
32h28
f2n2o2[m+h]
+
:511.2；found:511.2。
[0050]
实施例12的合成
[0051]
淡黄色粉末，1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.87(d,j＝1.5hz,1h),8.75(d,j＝2.6hz,1h),8.64(dd,j＝2.5,1.5hz,1h),7.22
–
7.17(m,3h),7.02
–
6.96(m,3h),6.81
–
6.65(m,6h),6.08(d,j＝7.8hz,1h),5.94(s,1h),4.46(s,2h),3.76
–
3.67(m,1h),3.33
–
3.25(m,1h),3.18(s,1h),3.04(s,1h),2.23
–
2.14(m,2h).
13
c nmr(100mhz,dmso-d6:)δ166.00,163.94,
160.98,150.47,149.25,146.56,145.29,143.54,142.47,140.87,131.71,130.59,130.14,129.02,126.40,123.97,122.84,118.08,116.92,116.71,113.95,113.75,113.49,106.34,82.68,56.55,49.14,48.96,43.82.ms(esi(+))calcd for c
29h24
f2n4o[m+h]
+
:482.2；found:482.2。
[0052]
实施例13的合成
[0053]
白色粉末，1h nmr(400mhz,acetone-d6)δ8.65(s,1h),8.57(d,j＝4.8hz,1h),7.29
–
7.18(m,4h),7.04
–
6.93(m,3h),6.86(dd,j＝15.6,9.7hz,3h),6.75
–
6.70(m,2h),6.18(d,j＝7.9hz,1h),5.99(s,1h),4.60(q,j＝16.7hz,2h),3.34
–
3.28(m,2h),3.21
–
3.09(m,2h),2.38
–
2.28(m,2h).
13
c nmr(100mhz,acetone-d6:)δ164.65,163.64,161.21,150.69,149.62,148.58,143.54,142.55,140.48,131.32,130.15,129.70,128.71,127.16,126.05,123.52,122.57,121.83,117.92,116.53,113.59,113.37,113.21,106.18,82.35,57.26,49.28,47.31,43.94,38.20.ms(esi(+))calcd for c
30h24
f2n3o[m+h]
+
:516.2；found:516.2。
[0054]
实施例14的合成
[0055]
白色粉末，1h nmr(400mhz,acetone-d6)δ8.69
–
8.60(m,2h),7.84(d,j＝7.9hz,1h),7.41(dd,j＝7.7,4.9hz,1h),7.21(ddd,j＝21.1,11.4,4.7hz,3h),7.05
–
6.97(m,2h),6.86(dd,j＝12.1,4.9hz,2h),6.80(d,j＝10.1hz,1h),6.75
–
6.67(m,2h),6.15(d,j＝7.9hz,1h),6.08(s,1h),4.59(d,j＝16.8hz,1h),4.50(d,j＝16.8hz,1h),3.66
–
3.57(m,1h),3.44(td,j＝10.8,6.5hz,1h),3.28(d,j＝13.2hz,1h),3.14
–
3.04(m,1h),2.35
–
2.27(m,2h)
13
c nmr(100mhz,acetone-d6:)δ166.33,163.58,161.16,151.31,150.69,150.30,147.24,142.60,140.56,131.23,130.13,129.55,128.70,125.95,123.54,122.44,122.09,120.67,117.79,116.65,116.44,113.41,113.28,113.15,106.16,82.69,56.85,48.77,44.07,38.16.ms(esi(+))calcd for c
30h24
f2n3o[m+h]
+
:516.2；found:516.2。
[0056]
实施例15的合成
[0057]
淡黄色粉末，1h nmr(400mhz,acetone-d6)δ8.73
–
8.71(m,1h),8.69
–
8.67(m,1h),7.22(ddd,j＝8.1,5.0,2.1hz,2h),7.17(dd,j＝7.3,0.8hz,1h),7.02
–
6.97(m,2h),6.90
–
6.78(m,4h),6.75
–
6.67(m,2h),6.34
–
6.24(m,1h),6.16(d,j＝7.8hz,1h),6.04(s,1h),4.58(d,j＝17.2hz,2h),3.48
–
3.41(m,1h),3.26(d,j＝13.3hz,1h),3.09(d,j＝13.3hz,1h),2.35
–
2.27(m,2h).
13
c nmr(100mhz,acetone-d6:)δ164.70,164.15,163.60,150.54,149.83,147.64,145.01,142.47,131.49,130.10,130.02,129.63,129.55,128.65,126.02,123.49,122.56,117.86,116.71,116.50,113.54,113.48,113.35,113.27,113.14,106.34,83.08,56.46,49.36,48.66,43.99,37.96.ms(esi(+))calcd for c
29h23
clf2n4o[m+h]
+
:517.2；found:517.2。
[0058]
实施例16的合成
[0059]
白色粉末，1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.64(dd,j＝4.4,1.5hz,2h),7.37(dd,j＝4.4,1.6hz,2h),7.28
–
6.91(m,7h),6.72(ddd,j＝26.3,18.9,9.7hz,5h),6.09(d,j＝7.8hz,1h),5.91(s,1h),4.45(s,2h),3.45
–
3.37(m,1h),3.20(d,j＝13.1hz,1h),3.03(d,j＝13.2hz,1h),2.20(dd,j＝10.5,6.2hz,2h).
13
c nmr(100mhz,dmso-d6:)δ167.93,163.97,161.55,150.68,150.51,143.66,142.71,142.65,140.86,131.56,130.70,130.62,130.11,130.03,129.07,126.36,124.02,122.73,121.89,118.00,116.87,116.67,113.94,113.70,113.60,113.38,106.22,82.47,56.84,49.07,43.95.ms(esi(+))calcd for c
30h25
f2n3o[m+h]
+
:482.2；found:482.2。
[0060]
实施例17的合成
[0061]
白色粉末，1h nmr(400mhz,acetone-d6)δ8.45(dd,j＝4.1,1.9hz,1h),7.70(s,
1h),7.52
–
7.42(m,1h),7.30
–
7.17(m,3h),7.02
–
6.85(m,5h),6.72(ddd,j＝7.3,3.7,0.8hz,2h),6.17(d,j＝7.5hz,1h),5.99(s,1h),4.61(dd,j＝38.0,16.7hz,2h),3.38
–
3.28(m,2h),3.15(t,j＝21.4hz,2h),2.37
–
2.26(m,2h),2.10
–
2.08(m,1h).
13
c nmr(100mhz,acetone-d6:)δ165.42,164.18,161.76,150.76,150.24,146.36,142.56,140.53,137.14,133.03,131.36,130.06,129.61,128.69,126.04,123.52,123.20,122.57,117.85,116.53,113.59,113.40,113.19,106.12,82.29,57.28,49.21,47.45,44.00,38.22.ms(esi(+))calcd for c
30h24
f2n3o[m+h]
+
:516.2；found:516.2。
[0062]
实施例18的合成
[0063]
黄色油状，1h nmr(400mhz,acetone-d6)δ7.99
–
7.91(m,1h),7.81
–
7.67(m,1h),7.61
–
7.50(m,1h),7.24
–
7.15(m,3h),6.98(ddd,j＝23.4,14.7,8.8hz,3h),6.87
–
6.80(m,3h),6.71(dd,j＝9.8,6.8hz,2h),6.13(dd,j＝7.4,3.0hz,1h),6.06
–
5.98(m,1h),4.63
–
4.46(m,2h),3.88(t,j＝7.9hz,1h),3.47
–
3.40(m,1h),3.26(dd,j＝13.2,3.4hz,1h),3.12
–
3.07(m,1h),2.37
–
2.26(m,2h).
13
c nmr(100mhz,acetone-d6:)δ165.85,163.59,161.17,154.41,150.60,149.33,142.60,140.39,131.53,130.09,129.61,128.62,126.01,125.82,123.48,122.84,122.55,117.78,116.71,116.50,113.47,113.33,113.11,106.31,82.99,56.44,49.29,48.82,44.05,38.02.ms(esi(+))calcd for c
30h24
f2n3o[m+h]
+
:516.2；found:516.2。
[0064]
实施例19的合成
[0065]
白色粉末，1h nmr(400mhz,acetone-d6)δ7.61
–
7.52(m,2h),7.26
–
7.18(m,2h),7.15(d,j＝7.3hz,1h),7.00
–
6.78(m,7h),6.71
–
6.64(m,2h),6.31(t,j＝6.6hz,1h),6.06(d,j＝7.9hz,1h),5.94(s,1h),4.53(q,j＝16.7hz,2h),3.58
–
3.51(m,1h),3.31
–
3.26(m,1h),3.06(d,j＝13.2hz,1h),2.31
–
2.20(m,2h).
13
c nmr(100mhz,acetone-d6:)δ171.51,166.53,163.55,161.13,159.50,150.88,142.74,141.09,140.73,137.05,131.45,130.02,129.54,128.48,125.98,123.41,122.61,117.46,116.64,113.56,113.34,112.98,105.98,105.09,82.33,56.97,49.24,47.31,44.21,38.49.ms(esi(+))calcd for c
30h25
f2n3o2[m+h]
+
:498.2；found:498.2。
[0066]
实施例20：对合成化合物的杀菌活性测定
[0067]
采用微量稀释法测定目标产物1～19对金黄色葡萄球菌(staphylococcus aureus)和大肠杆菌(escherichia coli)的抑菌活性。菌种均购自中国普通微生物菌种保
藏中心。
[0068]
采用试管二倍稀释法，取加有2ml液体培养基的灭菌试管，以不加受试化合物而接种菌的试管为阳性对照，以不加受试化合物也不接种菌的试管为阴性对照。药物初始质量浓度为1g/l，依次二倍稀释，混合均匀。分别向各试管中加入菌悬液200μl，使最终菌液浓度为104～105cfu/ml(cfu即菌落形成单位，1cfu是指经培养后在琼脂平板上形成的一个单菌落)。振荡培养24h后，根据试管中细菌的生长情况判断最小抑菌质量浓度。
[0069]
据此判断，含氟杂环化合物对两种细菌的检测结果见表2。
[0070]
表2受试化合物对两种菌的mic值(单位:g/l)
[0071][0072]
表2的结果说明：所制备的大部分化合物均表现出较好的抑制活性，其中目标化合物1,7和16对大肠杆菌和金黄色葡萄球菌均具有很强的抑制作用。
[0073]
本发明提供的目标化合物1,7和16不仅比传统的tbto和氧化亚铜具有更高的防污活性，而且在同类吲哚类防污化合物中，也体现了突出的防污活性，如本产品性能优于商品化的tbg(tbg对两种菌的最小抑菌质量浓度0.0625和0.1250g/l)。与本人2018年授权的专利(zl201811465472.9，化合物最好活性为250ug/ml，即0.25g/l)中公开的防污活性相比，本发明的防污活性明显提高(0.0313g/l)。与本人2016.12.07公开的cn201611113112.3的发明专利相比(化合物防污活性分别为0.0625g/l,0.125g/l或0.250g/l)，本发明的防污活性也明显提高。中国科学院烟台海岸带研究提交的cn201310098503.2专利申请文件，公开了卤代吲哚及其衍生物作为海洋防污剂的应用，其化合物的活性范围为0.84mg/l～18.9mg/l，其防污活性明显低于本发明的防污活性(0.0313g/l)。
[0074]
以上显示和描述了本发明的基本原理和主要特征以及本发明的优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明精神和范围的前提下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等效物界定。