2-氰基-3-氨基-3-苯基丙烯酸乙酯的晶型B、制备方法和应用与流程

2-氰基-3-氨基-3-苯基丙烯酸乙酯的晶型b、制备方法和应用
技术领域
1.本发明涉及农药技术领域，特别涉及一种2-氰基-3-氨基-3-苯基丙烯酸乙酯的晶型b、制备方法和应用。


背景技术：

2.2-氰基-3-氨基-3-苯基丙烯酸乙酯最早由haller报道于comptes rendus hebdomadaires des seances de l'academie des sciences, 1900, vol. 130, p. 1592。专利cn1160318c将其用于农作物病害的防治。journal of the chemical society,1943, p. 388、 pharmazie,1985, vol. 40, # 11, p. 799
–
80以及cn101417962均报道了其制备的方法。这些方法产生的化合物呈无定型或者混合晶型状态。
3.在实际生产过程中，按照cn101417962报道的制备方法制备的2-氰基-3-氨基-3-苯基丙烯酸乙酯原药，用于含固体颗粒型液体制剂生产时，在一定的时间后，尤其在升高的温度下储存时，存在分散的活性化合物颗粒的不可逆粒度增加，这对产品质量具有显著的不利影响。
4.为了以工业规模生产活性物质并为了活性物质的配制，在许多情况下，关于活性物质的晶型(也描述为晶型或多晶型物)或溶剂化物的可能存在的知识、该类晶型或溶剂化物的特定性能及其制备方法的知识，均具有决定性的重要性。一些活性物质可能以数种不同的晶型存在，但也以无定型存在。多晶现象是用于这些情况的术语。多晶型物是化合物的固体晶相，其特征在于在该固体中分子的特定均匀堆积和排列。尽管全球顶尖科研小组正进行努力，活性物质晶型的存在可能性或性质仍是不可预测的并因此不可预见。一种活性物质的不同晶型有时可能具有不同性能，例如在溶解性、蒸气压、溶解速率、对相变成不同晶型的稳定性、研磨过程中的稳定性、悬浮稳定性、光学和机械性能、吸湿性、晶体形式和尺寸、过滤性、密度、熔点、分解稳定性、颜色以及有时甚至还有化学反应性或生物活性上表现出不同。


技术实现要素：

5.发明目的：本发明提供了2-氰基-3-氨基-3-苯基丙烯酸乙酯的晶型b、制备方法和应用。本发明提供了一种稳定的2-氰基-3-氨基-3-苯基丙烯酸乙酯的晶型，解决了现有技术中含2-氰基-3-氨基-3-苯基丙烯酸乙酯固体颗粒的液体制剂中，活性化合物颗粒的不可逆粒度增加的问题。
6.技术方案：本发明所述的2-氰基-3-氨基-3-苯基丙烯酸乙酯的晶型b，使用 cu-k辐射下的x-射线粉末衍射方法得到的粉末衍射图在如下2θ 角有衍射峰：8.1
°±
0.2
°
、8.6
°±
0.2
°
、12.3
°±
0.2
°
、17.2
°±
0.2
°
、19.1
°±
0.2
°
、23.7
°±
0.2
°
、24.4
°±
0.2
°
、25.1
°±
0.2
°
、26.4
°ꢀ±
0.2
°
、41.4
°±
0.2
°
。
7.本发明所述的晶型b，还包括在如下2θ 角有衍射峰：13.4
°±
0.2
°
、15.7
°±
0.2
°
、20.4
°±
0.2
°
、21.3
°±
0.2
°
、22.3
°±
0.2
°
。
8.本发明所述的晶型b通过傅立叶变换红外光谱在波长3349cm-1
、2212cm-1
、1668cm-1
和1678cm-1
处的特性吸收带。
9.本发明所述的晶型b，2-氰基-3-氨基-3-苯基丙烯酸乙酯的重量百分含量为至少95％。
10.进一步地，本发明所述的晶型b，2-氰基-3-氨基-3-苯基丙烯酸乙酯在晶体b中的重量百分含量大于99％。
11.在0-60℃，苯甲亚胺酸乙酯和氰乙酸乙酯在碱性催化剂存在的条件下，搅拌反应，直到析出大量固体，分离得到晶型b：。
12.优选地，所述碱性催化剂为4-二甲氨基吡啶、三乙胺、一甲胺、二甲胺、三甲胺、二乙胺、吡啶、氨水、甲醇钠、乙醇钠、碳酸铵、乙酸铵、氯化铵、氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠中的一种或者多种。
13.优选地，所述反应温度为0-50℃。
14.优选地，苯甲亚胺酸乙酯与氰乙酸乙酯的摩尔比为0.8-1.5:0.8-1.5。
15.优选地，碱性催化剂与苯甲亚胺酸乙酯的摩尔比为0.005-0.05:1。
16.优选地，搅拌反应的时间为80-150小时。
17.作为一种可选的实施方式，晶体b的反应体系中含有作为反应介质的有机溶剂。
18.本发明所述的生产上述的晶型b的方法，包括以下步骤：在有机溶剂中，将无定型2-氰基-3-氨基-3-苯基丙烯酸乙酯、2-氰基-3-氨基-3-苯基丙烯酸乙酯的晶型a或者2-氰基-3-氨基-3-苯基丙烯酸乙酯的混晶一种或者多种混合，加热到80-120℃，使其完全溶解，然后以1-20℃/h的速度降温，在固体析出前，加入晶型b的晶种，降到40-50℃，保温搅拌12-24小时，然后继续以1-20℃/h的速度降温到室温，过滤，得到晶型b的产品。
19.作为本发明的一种可选实施方式，在50℃-60℃时，加入晶型b的晶种。
20.上述的制备方法中，所述有机溶剂包括甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、碳酸二甲酯、甲苯、氯苯、二甲苯、甲基叔丁基醚、乙醚、四氢呋喃、二氯甲烷、1,1－二氯乙烷、1,2 －二氯乙烷、丙酮、氰乙酸乙酯和苯甲亚胺酸乙酯中的一种或多种。
21.优选地，所述有机溶剂为甲苯、乙醇、氰乙酸乙酯或者苯甲亚胺酸乙酯。
22.本发明还提供了含有2-氰基-3-氨基-3-苯基丙烯酸乙酯的植物保护剂，包含了上述的晶型b。
23.优选地，本发明所述的一种含有2-氰基-3-氨基-3-苯基丙烯酸乙酯的植物保护剂，所述植物保护剂至少含有重量百分比为95％2-氰基-3-氨基-3-苯基丙烯酸乙酯晶型b。
24.本发明所述的植物保护剂，包含了含有2-氰基-3-氨基-3-苯基丙烯酸乙酯晶型b的单剂以及含有其他活性组分的组合物。
25.本发明所述的植物保护剂为含固体颗粒的液体制剂。
26.本发明所述的植物保护剂，至少包含了一种添加剂。
27.优选地，所述植物保护剂的添加剂可以包括乳化剂、赋形剂、载体、稀释剂、表面活性剂、防冻剂、着色剂、粘合剂以及增塑剂中的一种或多种。
28.本发明所述的植物保护剂的活性成分杀虫剂、杀病原生物剂、植物营养物质、生物刺激素、植物生长调节物质。
29.本发明所述的植物保护剂，其呈含固体颗粒的液体制剂形式，包括但不限于粒剂、粉剂、可湿性粉剂、水分散粒剂、悬浮剂、水乳剂、微乳剂、种衣剂、缓释剂等。
30.有益效果：本发明的2-氰基-3-氨基-3-苯基丙烯酸乙酯的晶型b具有相比晶型a具有更优的稳定性，从而能够用与长期地保存，且其还具有更理想的生物活性。
附图说明
31.图1为晶型a的粉末x-射线衍射图；图2为晶型a的红外光谱图；图3为晶型b的粉末x-射线衍射图；图4为晶型b的红外光谱图；图5为晶型a-1的25%悬浮剂热储前粒径；图6为晶型a-1的25%悬浮剂热储后粒径；图7为晶型a-2的25%悬浮剂热储前粒径；图8为晶型a-2的25%悬浮剂热储后粒径；图9为晶型b-1的25%悬浮剂热储前粒径；图10为晶型b-1的25%悬浮剂热储后粒径；图11为晶型b-2的25%悬浮剂热储前粒径；图12为晶型b-2的25%悬浮剂热储后粒径。
具体实施方式
32.下列实施例用于说明本发明,但不限制本发明。
[0033] 对照例1：（参见cn 101417962）将220g氰乙酸乙酯溶于300ml乙醇的反应瓶中，将该反应瓶内温度控制在5~10℃，加入395g苯甲亚氨酸乙酯盐酸盐，在此温度下滴入适量的三乙胺，将反应液的ph值调到8~9，随后升温回流，回流5~6小时，缓慢冷却至室温，用冰浴冷至0~5℃，保持1小时，将固体滤出，得产品 397g，含量97.3%，收率为89.0%。熔点是122~124℃。经x-射线衍射检测，为2-氰基-3-氨基-3-苯基丙烯酸乙酯晶型a（晶型a）。
[0034]
将晶型a在25℃和cu-k辐射下的x-射线粉末衍射测试，结果显示出特征的2θ 值给出的下列反射，结果如图1所示：8.18
°
、11.92
°
、14.46
°
、16.40
°
、17.16
°
、18.70
°
、19.34
°
、23.28
°
、24.70
°
、26.60
°
、27.56
°
、28.40
°
、41.76
°
。
[0035]
将晶型a进行傅立叶变换红外测试，结果如图2所示，显示在波长3352cm-1 、2214cm-1
、1671cm-1 处的特性吸收带。
[0036]
实施例1：2-氰基-3-氨基-3-苯基丙烯酸乙酯晶型b的制备将苯甲亚氨酸乙酯149g（1mol）、氰乙酸乙酯169.5g（1.5mol）、4-二甲氨基吡啶1g
加入到四口瓶中，控制反应温度0℃，搅拌反应48小时，有固体逐渐析出，继续搅拌反应150小时，过滤，用50ml乙醇洗涤，烘干，得到白色砂状颗粒产品158g，含量99%，收率73.1%。经x-射线衍射检测，为晶型b。
[0037]
将晶型b在25℃和cu-k辐射下的x-射线粉末衍射测试，结果显示出特征的2θ 值给出的下列反射：8.12
°
、8.68
°
、12.32
°
、13.44
°
、15.72
°
、17.22
°
、19.14
°
、20.42
°
、21.34
°
、22.32
°
、23.78
°
、24.48
°
、25.14
°
、26.48
°
、41.42
°
。
[0038]
将晶型b进行傅立叶变换红外测试，显示在波长3349cm-1 、2212cm-1
、1668cm-1
和1678cm-1
处的特性吸收带。
[0039]
实施例2：2-氰基-3-氨基-3-苯基丙烯酸乙酯晶型b的制备将苯甲亚氨酸乙酯223.5g（1.5mol）、氰乙酸乙酯113g（1mol）、5g三乙胺加入到四口瓶中，控制反应温度30℃，搅拌反应15小时，有固体逐渐析出，继续搅拌反应100小时，过滤，用50ml乙醇洗涤，烘干，得到白色砂状颗粒产品141g，含量99%，收率65.3%。经x-射线衍射检测，为2-氰基-3-氨基-3-苯基丙烯酸乙酯晶型b（晶型b）。
[0040]
实施例3：2-氰基-3-氨基-3-苯基丙烯酸乙酯晶型b的制备将苯甲亚氨酸乙酯149g（1mol）、氰乙酸乙酯113g（1mol）、5g三乙胺、50ml乙醇加入到四口瓶中，控制反应温度50℃，搅拌反应10小时，有固体逐渐析出，继续搅拌反应36小时，过滤，用50ml乙醇洗涤，烘干，得到白色砂状颗粒产品142g，含量99%，收率65.7%。经x-射线衍射检测，为晶型b。
[0041]
将反应体系中的三乙胺用一甲胺、二甲胺、三甲胺、二乙胺、吡啶、氨水、甲醇钠、乙醇钠、碳酸铵、乙酸铵、氯化铵、氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾或碳酸氢钠代替，其他条件不变，同样可以制得2-氰基-3-氨基-3-苯基丙烯酸乙酯晶型b。
[0042]
实施例4：2-氰基-3-氨基-3-苯基丙烯酸乙酯晶型b的制备将晶型a或混晶的2-氰基-3-氨基-3-苯基丙烯酸乙酯产品150g和300ml乙醇加入到1000ml四口瓶，搅拌，加热到80℃，固体完全溶解。然后按照10℃/h的速度降温，当液温到达60℃时，加入3g的晶型b产品作为晶种，继续降温到50℃，在此温度保温搅拌12小时，然后继续按照10℃/h的速度降温到室温。过滤，50ml乙醇洗涤，烘干，得到108g白色固体。经x-射线衍射检测，为晶型b。
[0043]
实施例5：2-氰基-3-氨基-3-苯基丙烯酸乙酯晶型b的制备将晶型a或混晶的2-氰基-3-氨基-3-苯基丙烯酸乙酯产品150g和400ml甲苯加入到1000ml四口瓶，搅拌，加热到110℃，固体完全溶解。然后按照5℃/h的速度降温，当液温到达60℃时，加入3g的晶型b产品作为晶种，继续按照5℃/h降温到40℃，在此温度保温搅拌12小时，然后继续按照5℃/h的速度降温到室温。过滤，50ml甲苯洗涤，烘干，得到115g白色固体。经x-射线衍射检测，为晶型b。
[0044]
实施例6：晶型对剂型稳定性的影响按照以下组分制备25%悬浮剂：2-氰基-3-氨基-3-苯基丙烯酸乙酯25重量份（晶型a或者实施例3制备的晶型b）、润湿剂对甲基脂肪酰胺基苯磺酸钠6重量份、分散剂烷基酚聚氧乙烯醚甲醛缩合物2重量份、增稠剂羧甲基纤维素纳6重量份、防腐剂水杨酸钠1重量份、防冻剂丙二醇2重量份、消泡剂硅油1重量份，水57重量份，按悬浮剂加工工艺进行加工，分别制备成25%晶型a的悬浮剂和25%晶型b的悬浮剂，加工结束后，用粒度仪进行颗粒粒度检
测，其中，每种晶型选取两个不同批次的样品进行对比实验。
[0045]
将样品按照《gb/t19136-2003农药热贮稳定性测定方法》在54
±
2℃条件下，进行热贮14天，然后再次用用粒度仪进行颗粒粒度检测。
[0046]
检测结果如下：表125%晶型a悬浮剂与25%晶型b悬浮剂热贮结果从表1和图5-图12测试结果显示，晶型b制备的悬浮剂，稳定性明显高于晶型a制备的悬浮剂。
[0047]
实施例7：晶型对生物活性的影响7.1试验剂量设计表2测试药剂用量7.2试验方法晶型a和晶型b的25%的悬浮剂，根据试验设计用无菌水逐级稀释。将测试药剂按照表2的浓度梯度，分别加入经灭菌并冷却至45℃左右的pda培养基中混匀，每瓶培养基60ml，平均倒入3个平皿，制成含药平板。
[0048]
采用菌丝长速率法。在含药平板中央接一小麦赤霉病菌[fusariumgraminearum]菌碟，菌丝朝下。25℃培养至空白对照菌落布满培养皿2/3以上时，测量各处理的菌落直径。每个菌落按十字交叉法测量2次，以其平均数代表菌落直径的大小。计算药剂对菌体生长率的抑制。
[0049]
7.3试验结果表3晶型a、晶型b25%悬浮剂对小麦赤霉病的毒力测定
从表3的试验结果可以看出，晶型b制成的25%悬浮剂，在活性表现上，要优于晶型a制成的25%悬浮剂。