一种2-脱氧半乳糖苷的制备方法

1.本发明涉及糖苷合成技术领域，具体地说是一种使用半乳糖烯发生加成反应原子经济性地合成相应的2-脱氧半乳糖苷的制备方法。


背景技术：

2.脱氧半乳糖单元结构广泛存在于具有生物活性天然产物和药物分子中。而2-脱氧糖的c-2位由于缺少邻基参与基团来实现在糖苷键构建过程中的立体选择性控制，所以往往得到的是端基异构化的混合产物。且脱氧糖苷在酸性条件下不稳定易水解。因此，立体选择性地合成单一α构型的2-脱氧糖苷化合物具有一定的挑战性。
3.目前，已经发展的多种立体选择性合成2-脱氧糖苷的方法，其中，直接合成法中的利用糖烯给体法来合成2-脱氧糖苷，可以直接立体选择性地进行脱氧糖苷键的构建，具有较高的原子经济性。现有文献报道的lewis催化体系大多使用的是贵金属催化剂，如re(v)、pd(ii)和au(i)。(bennett,c.s.,galan m.c.methods for 2-deoxyglycoside synthesis chem.rev.2018,118,7931-7985.)，而氮杂环卡宾(nhcs)作为一类有机小分子不对称催化剂由于其绿色环保及优异的催化性能则在近年受到广泛地关注(enders，d.,niemeie,o.,henseler,a.organocatalysis by n-heterocyclic carbenes.chem.rev.2007,107,5606-5655.)。
4.综上所述，现有技术的2-脱氧糖苷的合成工艺复杂、反应时间长，催化剂的成本较高等问题。且对一些特定结构的糖烯给体，如3,4位碳酸酯保护的半乳糖烯，其易脱除co2从而容易与亲核受体之间发生ferrier重排副反应的性质，目前大多数关于3,4位碳酸酯保护的半乳糖烯作为给体的研究都是得到ferrier重排副反应产物。


技术实现要素：

5.本发明的目的是针对现有技术的不足而提供的一种2-脱氧半乳糖苷的制备方法，采用保护基保护的半乳糖烯为给体，cu(otf)2/氮杂环卡宾为催化剂进行加成反应，合成制备2-脱氧糖苷，工艺简单、操作方便、生产成本低、反应速度快、产率高，是一种经济高效且很有应用前景的2-脱氧糖苷制备新方法，为糖苷和寡糖的合成研究提供了基础。
6.实现本发明目的的具体技术方案是：一种2-脱氧半乳糖苷的制备方法，其特点是采用一种或两种以上不同基团保护的半乳糖烯为给体，cu(otf)2/氮杂环卡宾为催化剂，与一系列受体发生加成反应，二氯乙烷、三氯甲烷、乙腈、四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲苯为溶剂，在40-80℃条件下反应。将给体和受体按1：1-2的摩尔比加入上述溶剂混合，加入1:0.05-0.2：0.05-0.2摩尔比的cu(otf)2/氮杂环卡宾作为催化剂，进行cu(otf)2/氮杂环卡宾催化半乳糖烯发生加成反应，反应结束后经简单的分离提纯，即得产物为2-脱氧糖苷；所述基团为硅基、苄基、碳酸酯基、乙酰基或苯甲酰基。
7.所述硅基为叔丁基二苯基硅基、叔丁基二甲基硅基或三异丙基硅基。
8.所述氮杂环卡宾为包含nhc-i～ix的新型催化剂，其结构式如下所示：
[0009][0010]
本发明与现有技术相比具有工艺简单、操作方便、生产成本低、反应速度快、产率高等优点，是一种经济高效且很有应用前景的2-脱氧糖苷制备新方法，为糖苷和寡糖的合成研究提供了基础。
具体实施方式
[0011]
本发明按下述反应方程式进行2-脱氧糖苷的合成反应：
[0012][0013]
本发明称量一种或两种以上不同基团保护的半乳糖烯和受体，加入溶剂，溶解后加入cu(otf)2/氮杂环卡宾催化剂，进行cu(otf)2/氮杂环卡宾催化半乳糖烯发生加成反应，反应结束后，简单提纯即可得到2-脱氧糖苷。
[0014]
以下将通过具体的实施例对本发明做一步的阐述：
[0015]
实施例1
[0016]
将82.1mg的3,4位碳酸酯保护和6位叔丁基二苯基硅基保护的半乳糖烯(0.2mmol)、26.0mg苯甲醇(0.24mmol)、6.8mg的nhc-i(0.02mmol)和7.2mgcu(otf)2(0.02mmol)混匀，加入3ml的1，2-二氯乙烷将原料溶解，在60℃温度下反应0.5h，tlc点板(pe:ea＝4:1)监测反应完全，滤液浓缩提纯后得产物89.4mg，产率为86％。
[0017]
对上述所得产物进行1h nmr分析，确认为目标产物2-脱氧糖苷，其结构表征数据如下：
[0018]1h nmr(500mhz,cdcl3),α:β》30:1.δ7.71
–
7.65(m,4h),7.48
–
7.43(m,2h),7.40(t,j＝7.1hz,4h),7.34
–
7.27(m,4h),5.07(t,j＝6.2hz,1h),5.04
–
4.99(m,1h),4.84(d,j＝8.5hz,1h),4.71(d,j＝11.9hz,1h),4.51(d,j＝11.9hz,1h),4.05(t,j＝6.8hz,1h),3.87(dd,j＝9.8,7.4hz,1h),3.78(dd,j＝10.1,6.5hz,1h),2.51
–
2.43(m,1h),1.90(ddd,j＝15.8,6.4,3.2hz,1h),1.07(s,9h)。
[0019]
实施例2
[0020]
将52.4mg的3,4位碳酸酯保护和6位苄基保护的半乳糖烯(0.2mmol)、24.5mg正己
醇(0.24mmol)，4.2mg的nhc-ii(0.01mmol)和7.2mgcu(otf)2(0.02mmol)混匀，加入2ml甲苯将原料溶解，在80℃温度下反应0.5h，tlc点板监测反应完全，滤液浓缩提纯后得到产物62.3mg，产率84％。
[0021]
对上述所得产物进行1h nmr分析，确认为目标产物2-脱氧糖苷，其结构表征数据如下：
[0022]1h nmr(500mhz,cdcl3),α:β》30:1.δ7.67(dd,j＝10.1,3.8hz,4h),7.47
–
7.36(m,6h),5.02
–
4.97(m,1h),4.95(t,j＝6.1hz,1h),4.82(dd,j＝8.4,1.5hz,1h),4.02
–
3.95(m,1h),3.83(ddd,j＝16.6,10.2,6.9hz,2h),3.68(dt,j＝9.6,6.8hz,1h),3.37(dt,j＝9.6,6.8hz,1h),2.43(ddd,j＝15.7,5.5,4.2hz,1h),1.83(ddd,j＝15.7,6.6,3.5hz,1h),1.56
–
1.47(m,2h),1.35
–
1.19(m,7h),1.06(s,9h),0.87(t,j＝6.8hz,3h)。
[0023]
实施例3
[0024]
将82.1mg的3,4位碳酸酯保护和6位叔丁基二苯基硅基保护的半乳糖烯(0.2mmol)、34.2mg对氯苯甲醇(0.24mmol)、8.1mg的nhc-vi(0.03mmol)和7.2mg cu(otf)2(0.02mmol)混匀，加入2ml甲苯将原料溶解，在50℃温度下反应1h，tlc点板(pe:ea＝4:1)监测反应完全，滤液浓缩提纯后得到产物81.9mg，产率为74％。
[0025]
对上述所得产物进行1h nmr分析，确认为目标产物2-脱氧糖苷，其结构表征数据如下：
[0026]1h nmr(500mhz,cdcl3),α:β》30:1.δ9.63(s,1h),7.21(s,1h),6.54(s,1h),5.85(dd,j＝40.3,9.9hz,2h),5.07(d,j＝12.2hz,2h),4.76(d,j＝13.4hz,1h),4.65(d,j＝13.2hz,1h),4.02
–
3.93(m,1h),2.08(s,3h),1.20(d,j＝5.9hz,3h)。
[0027]
实施例4
[0028]
将82.1mg的3,4位碳酸酯保护和6位叔丁基二苯基硅基保护的半乳糖烯(0.2mmol)、35.8mg三氯乙醇(0.24mmol)、8.5mg的nhc-v和3.6mg的cu(otf)2(0.01mmol)混匀，加入2ml四氢呋喃将原料溶解，在40℃温度下反应1h，tlc点板监测反应完全，滤液浓缩提纯后得到产物100.9mg，产率为90％。
[0029]
对上述所得产物进行1h nmr分析，确认为目标产物2-脱氧糖苷，其结构表征数据如下：
[0030]1h nmr(500mhz,cdcl3),α:β》30:1.δ7.68
–
7.62(m,4h),7.47
–
7.38(m,6h),5.22(t,j＝6.4hz,1h),5.08
–
5.04(m,1h),4.90(d,j＝8.7hz,1h),4.22(d,j＝11.5hz,1h),4.11
–
4.06(m,2h),3.87(dd,j＝10.1,7.5hz,1h),3.80(dd,j＝10.2,6.4hz,1h),2.64(ddd,j＝16.0,5.8,3.5hz,1h),1.97(ddd,j＝16.0,6.9,3.0hz,1h),1.06(s,9h)。
[0031]
实施例5
[0032]
将82.1mg的3,4位碳酸酯保护和6位叔丁基二苯基硅基保护的半乳糖烯(0.2mmol)、29.8mg对甲氧基苯酚(0.24mmol)、6.9mg的nhc-vii和7.2mg的cu(otf)2(0.02mmol)混匀，5ml加入二氯甲烷将原料溶解，在40℃温度下反应5h，tlc点板监测反应完全，滤液浓缩提纯后得到产物95.4mg，产率为89％。
[0033]
对上述所得产物进行1h nmr分析，确认为目标产物2-脱氧糖苷，其结构表征数据如下：
[0034]1h nmr(500mhz,cdcl3),α:β》30:1.δ7.63(dd,j＝9.7,3.8hz,4h),7.43(dd,j＝
10.6,4.0hz,2h),7.41
–
7.34(m,4h),6.97
–
6.91(m,2h),6.78
–
6.72(m,2h),5.53(t,j＝6.2hz,1h),5.12
–
5.07(m,1h),4.90(dd,j＝8.5,1.4hz,1h),4.15(dd,j＝9.8,3.7hz,1h),3.88(dd,j＝10.3,7.3hz,1h),3.82(dd,j＝10.3,6.4hz,1h),3.74(s,3h),2.62(ddd,j＝15.7,5.6,4.2hz,1h),2.12(ddd,j＝15.7,6.8,3.4hz,1h),1.03(s,9h)。
[0035]
实施例6
[0036]
将83.2mg的全苄基保护的半乳糖烯(0.2mmol)、26.0mg苯甲醇(0.24mmol)、6.8mg的nhc-i(0.02mmol)和7.2mg的cu(otf)2(0.02mmol)混匀，加入2ml 1，2-二氯乙烷将原料溶解，在60℃温度下反应0.5h，tlc点板监测反应完全，滤液浓缩提纯后得产物90.2mg，产率为86％。
[0037]
对上述所得产物进行1h nmr分析，确认为目标产物2-脱氧糖苷，其结构表征数据如下：
[0038]1h nmr(500mhz,cdcl3)α:β》30:1.δ7.37
–
7.27(m,20h),5.09(d,j＝2.5hz,1h),4.94(d,j＝11.6hz,1h),4.70
–
4.59(m,4h),4.54
–
4.42(m,3h),4.02
–
3.93(m,3h),3.65
–
3.55(m,2h),2.26(td,j＝12.3,3.4hz,1h),2.05(dd,j＝12.6,3.7hz,1h)。
[0039]
实施例7
[0040]
将54.4mg的全乙酰基保护的半乳糖烯(0.2mmol)、21.6mg对甲苯酚(0.2mmol)、6.8mg的nhc-i(0.02mmol)和7.2mgcu(otf)2(0.02mmol)混匀，加入2ml甲苯将原料溶解，在60℃温度下反应12h，tlc点板(pe:ea＝4:1)监测反应完全，滤液浓缩提纯后得产物65mg，产率为85％。
[0041]
对上述所得产物进行1h nmr分析，确认为目标产物2-脱氧糖苷，其结构表征数据如下：
[0042]1h nmr(500mhz,cdcl3)α:β》30:1.δ7.08(d,j＝8.4hz,2h),6.95(d,j＝8.5hz,2h),5.68(d,j＝2.8hz,1h),5.52-5.48(m,1h),5.39(s,1h),4.27(t,j＝6.6hz,1h),4.10
–
4.04(m,2h),2.29(s,3h),2.27-2.21(m,1h),2.15(s,3h),2.09(dd,j＝12.8,5.1hz,1h),2.02(s,3h),1.93(s,3h).
[0043]
ms(esi):m/z calcd for c
19h24
o8na[m+na]
+
403.14,found 403.06。
[0044]
上述各实施例所得2-脱氧糖苷经检测、分析后可以确认为纯的目标产物。本发明具有反应快速高效、产率优良、选择性高等优点，为糖苷和寡糖的合成研究提供了基础。
[0045]
以上只是对本发明作进一步的说明，并非用以限制本专利，凡为本发明等效实施，均应包含于本专利的权利要求范围之内。