大环RIP2-激酶抑制剂的制作方法

大环rip2-激酶抑制剂
发明领域
1.本发明涉及用作激酶抑制剂、特别是用作rip2-激酶和/或其突变体的抑制剂的大环化合物和含有所述化合物的组合物，其用于诊断、预防和/或治疗rip2-激酶相关疾病。此外，本发明提供了使用所述化合物例如作为药物或诊断剂的方法。
2.发明背景
3.蛋白激酶构成结构相关的酶的大家族，这些酶在细胞中负责控制众多信号转导过程。已经证实它们在包括增殖、细胞代谢、细胞存活、细胞凋亡、dna损伤修复、细胞运动等在内的大多数细胞功能中是关键调节器。由于蛋白磷酸化的缺陷控制所致的失控信号传递已经涉及多种疾病，包括例如癌症、炎症、变态反应、免疫疾病、cns障碍、血管生成等。
4.在蛋白激酶家族中，一个具体的例子是包括rip2的受体-相互作用丝氨酸/苏氨酸激酶。rip2(受体相互作用蛋白2)也被称作含有card的ice-相关的激酶(cardiak)、card3(c-端胱天蛋白酶-募集结构域3)、受体相互作用蛋白激酶2(ripk2)或rip-样相互作用clarp激酶(rick)。rip2激酶由通过中间(im)区域连接的n-端激酶结构域和c-端胱天蛋白酶-募集结构域(card)组成(chin等人,curr.med.chem.2005 4 1:35-42)。rip2激酶的card结构域介导与其它含有card的蛋白(诸如核苷酸寡聚化结构域蛋白nod1和nod2)的相互作用(inohara等人,j.biol.chem.2000 36:27823-31和girardin等人,embo rep.2001 2:736-742)。nod1和nod2为由特定的细菌肽聚糖基序活化的细胞质受体，并在先天性免疫监视中起关键作用。在细胞内细菌暴露后，nod1或nod2与蛋白激酶rip2结合以协调nf-κb(核因子κb)介导的细胞因子应答。一旦与nod1/2结合，rip2会经历在tyr 474(y474)上的自磷酸化，并起分子骨架功能将参与nf-κb和mapk活化的其它激酶(tak1、lkkβ)连接在一起(strober等人,nat.rev.immunol.2006 1:9-20)。
5.nod1/2和rip2均为调节nf-κb的基因，且因此它们的活化引起正反馈回路，其中nod1/2:rip2的活化刺激进一步的活化和进一步的炎症。另外，包括tnf(肿瘤坏死因子)和ifn(干扰素)在内的多种炎症介质会刺激nod1/2和rip2表达。除nf-κb途径活化之外，nod1/2:rip2复合物刺激自噬、杀细菌活性、mhc ii类呈递和mapk(促分裂原活化蛋白激酶)活化。总之，该途径调节先天性免疫系统以帮助调整适应性免疫应答来根除进犯的病原体。
6.rip2依赖性的信号传递的调节异常已经与自身炎性疾病相关联。具有nod2等位基因功能缺失的患者容易发生克罗恩氏病，即一种胃肠道的炎性障碍(lesage等人,am.j.hum.genet.2002 70:845-857和yamamoto等人,microbes&infections 2009 12:912-918)。几个研究组证实，nod2/ripk2途径参与ibd的发病机制(negroni等人,inflamm.bowel.dis.2009 8:1145-1154；stronati等人,digestive and liver disease 2010 12:848-853；haile等人,j.med.chem.2019 14:6482-6494；chen等人,j.pathol.2020 250 2:170-182)。negroni首次证实在来自cd患者的结肠活组织检查中的nod2和ripk的上调(negroni等人,inflamm.bowel dis.2009 8:1145-1154)。stronati证实了在uc儿科群体中的该发现。令人感兴趣的是，除了ripk2和nod2上调以及随后的细胞因子增加以外，该研究组也提示，hd5和hd6上调(两种人防卫素，充当上皮先天性免疫系统的主要组分)可以归
因于nod2/ripk2(stronati等人,digestive and liver disease 2010 12:848-853)。最后，haile等人证实，选择性的ripk2抑制剂可以阻断来自uc/cd患者的活组织检查的自发促炎细胞因子分泌。该结果强调，在uc/cd患者的粘膜中的ripk2活化导致这些活组织检查的促炎性状态(haile等人,j.med.chem.2019 14:6482-6494)。并且，chen等人对核粒梭形杆菌(fusobacterium nucleatum，f.nucleatum)和溃疡性结肠炎之间的关联的研究为rik2在上皮损伤中的作用提供了新线索。在该论文中，作者得出的结论是，核粒梭形杆菌通过nod2靶向card3以在体内激活il-17f/nf-κb途径。因此，核粒梭形杆菌协调涉及card3和il-17f的分子网络来控制uc过程(chen等人,j.pathol.2020 250 2:170-182)。ibd的另一个原因被称作imc(对于免疫介导的结肠炎)。imc是免疫检验点抑制(ici)的副作用。所有免疫检验点抑制剂(抗-ctla-4、抗-pd-1和抗-pd-l1)都具有免疫相关的不利事件的风险。imc的发病率的范围为0.3％至7％，且在ici的第2个或第3个剂量以后5周至10周之间发生(som等人,world j.clin.cases 2019 4:405-418)。当前治疗是口服皮质类固醇(轻度至中度阶段)和全身性皮质类固醇(对于重度阶段)。但是，约一半的imc患者具有皮质类固醇难治的结肠炎。然后，抗-tnfα抑制剂治疗是一个选择。ripk2抑制可以是具有新作用机理的另一个治疗选择。
7.viera等人(vieira等人,j.immunol.2012 10:5116-5122)在指出nod2/ripk2在实验性关节炎的发展中的作用时，他们已经首次描述了另一种适应症。
8.franca等人(franca等人,scand.j.rheumatol.2016 45:8-12)证实了在类风湿性关节炎(ra)患者中的这些发现。他们证实，nod2/ripk2途径在ra患者的免疫细胞中上调，提示ripk2抑制在该群体中可能是有益的。
9.功能获得nod2突变已经与其它炎性疾病在遗传上关联，所述炎性疾病是诸如blau综合征/早发型结节病(eos)、儿科肉芽肿病(以葡萄膜炎、皮炎和关节炎为特征)(miceli-richard等人,nature genetics 2001 29:19-20和becker等人,curr.rheum.reports 20057:427-433)。对患有变应性鼻炎和特应性皮炎的年轻患者进行的广泛基因分型突出了克罗恩氏病常见的nod2多态性(kabesh等人,j.allergy clin.immunol.2003 4:813-7)，这可能是观察到的对皮肤组织的过度免疫应答的主要原因。
10.在nod1中的突变已经与哮喘(hysi等人,hum.mol.genet.2005 14:935-941)和早发性和肠外炎性肠病(mcgovern等人,hum.mol.genet.2005 14:1245-1250)关联。遗传和功能研究也已经提示rip2依赖性的信号传递在多种其它肉芽肿障碍诸如结节病(wiken等人,j.clin.immunol.2009 29:78-89)和韦格纳氏肉芽肿病(uehara等人,diag.path.2009 4:23)中的作用。
11.代谢综合征是一种与肥胖和超重密切相关的病理，其由慢性炎症引起，并以高血压、高血糖和脂解功能障碍为特征。在患有代谢综合征的患者中观察到通过nod1途径对免疫系统的激活(zhou等人,obesity 2015 7:1394-1400)。最近的一项功能研究强调了ripk2抑制剂对脂解的影响，提示rip2依赖性的信号传递在血糖代谢障碍和脂解中的作用(duggan等人,scientific reports 2017 7:1578)。
12.在心脏肥大这一复杂的且多因素的病理过程中，炎症被证实是该疾病的重要标志，尤其是通过nf-kb信号传递的活化(yang等人,plos one 2012 8:e40196)。对肥大性心脏小鼠模型的ripk2敲除研究提示在炎症和随后的组织纤维化和肥大的调节中的作用
(zhao等人,biochem.biophys.res.commun.2017 2:1151-1158)。
13.除了免疫炎性疾病以外，还已经在几种癌症中描述了ripk2调节。在三阴性的乳腺癌(tnbc)中，ripk2高表达已经与更坏的无进展存活(singel等人,breast cancer res.2014 16:r28)以及更坏的总存活(jaafar等人,biochem.biophys.res.commun.2018 1:115-121)关联。在第一个研究中，作者表明ripk2敲低会增加多西他赛敏感性和降低肿瘤和肺转移。另一组研究了在乳腺癌患者的染色体8上的新癌基因盒(inaki等人,genome research 2014 24:1559)。它们发现ripk2与其它试验的癌基因(诸如myc)共扩增。在2016年，mertins等人研究了tnbc活组织检查以便发现除了her2以外的可药物化激酶。证实了ripk2在基底样和腔b乳腺癌活组织检查中过磷酸化，提示该途径可以在这些类型的tnbc中被活化(mertins等人,nature 2016 7605:55-62)。
14.最近，证实了磷酸化ripk2水平以及nf-kb活性在炎性乳腺癌的活组织检查中升高(zare等人,cancers 2018 10:184)。使用34个头和颈鳞状细胞癌细胞系，wu等人证实，ripk2敲低导致细胞死亡，从而指示蛋白对于细胞存活的核心作用(wu等人,mol.cell.proteomics 2011 10:1-14)。同时其他人声称ripk2通过调节traf3并活化nf-kb途径和p38信号传递而促进神经胶质瘤细胞生长(cai等人,oncology reports 2018 39:2915-2923)。
15.总之，这些数据强烈支持肿瘤学中的ripk2抑制剂的开发。在2017年，maloney等人描述了ripk2在骨肉瘤侵入中的新作用，表明吉非替尼通过ripk2抑制阻止肺转移的进展(maloney等人,j.am.col.surg.2017 4(s1):s150)。此外，liu等人发现，非经典的nf-κb在非霍奇金淋巴瘤中起关键作用(liu等人,cell.biochem.biophys.2015 72 3:681-5)。最后，使用三维淋巴内皮细胞管形成，gambino等人将ripk2鉴定为参与淋巴管重塑的激酶，即癌症的转移性扩散的一种关键因子(gambino等人,assay drug.dev.technol.2017 15 1:30-43)。
16.功能缺失多态性和功能获得突变都会导致炎性疾病的事实可能是因为nod2发挥作为变阻器的nod2的可能作用以帮助维持正常的免疫学稳态的事实。炎性信号传递途径之间的协调的缺乏会影响炎性障碍的发展，并且nod1/2:rip2活化平衡是这种协调的核心。克罗恩氏病和结节病的治疗目前依赖于广泛的非特异性免疫抑制(例如，皮质类固醇)或具有显著的成本和副作用的特异性细胞因子抑制(例如，抗-tnf疗法)。然而，治疗并不理想，因为并非所有药剂都同样有效，疾病会在长时间范围内发生，并且并非所有药剂对同一患者都有效。rip2 y474自磷酸化事件已被证明是有效的nod2信号传递所必需的，并且在存在最常见的功能缺失克罗恩氏病相关的nod2等位基因的情况下不会发生。这种自磷酸化被非高选择性激酶抑制剂吉非替尼和厄洛替尼抑制，从而提示，rip2的酪氨酸激酶活性可以在炎性疾病的治疗中被特异性靶向(tigno-aranjuez等人,genes dev 2010 1:2666-77)。关于吉非替尼或厄洛替尼治疗报告了几个临床病例，所述治疗有效地清除银屑病或减轻关节炎症状或与代谢综合征有关的胰岛素抗性的2型糖尿病(brooks,the oncologist 2013 1:e3-e5)。在慢性炎性肠病的小鼠确定模型中，小分子sb203580对rip2活性的抑制有效地减轻了诱导的结肠炎(hollenbach等人,jbc,2005,280:14981-8)。但是，这些小分子都没有主要地和选择性地靶向rip2。因此，本发明的一个目的是，提供rip2激酶活性的有效的、选择性的、小分子抑制剂，其可以特异性地阻断rip2依赖性的促炎性信号传递，并由此在以增加
的和/或失调的rip2激酶活性为特征的自身炎性疾病中提供治疗益处。
17.我们现在已经发现，根据本发明的大环化合物和药学上可接受的组合物可用于治疗炎性障碍，特别是克罗恩氏病、肠病、结节病、银屑病、特应性皮炎、变应性鼻炎、类风湿性关节炎、哮喘、胰岛素抗性的2型糖尿病、肥胖代谢综合征、心脏肥大、溃疡性结肠炎、狼疮、葡萄膜炎、blau综合征、肉芽肿性炎症，特别是贝赫切特病、免疫介导的结肠炎、多发性硬化和与rip2激酶活性有关的疾病(即rip2-激酶相关疾病)。根据本发明的我们的大环化合物和药学上可接受的组合物也可用于肿瘤学中，特别是治疗乳腺癌(包括炎性乳腺癌)、头颈癌和神经胶质瘤。
18.在先前公开的专利申请wo2016/042087中公开了一系列大环吡唑并嘧啶，其通过生化测定确定具有纳摩尔ripk2抑制。该系列的代表是两个实施例o4和o11。
[0019][0020]
发明概述
[0021]
我们已经惊讶地发现了本文描述的大环化合物的几种结构修饰的特定组合，诸如引入在吡咯烷部分上的取代以及x1＝o-c
1-6
烷基和x2＝-nh-c
1-6
烷基对x1＝-nh-c
1-6
烷基和x2＝o-c
1-6
烷基的替代(x1和x2表示在专利wo2016/042087中描述的马库什式i)，其导致关键可开发性和安全性参数诸如人蛋白结合、人微粒体代谢稳定性和herg通道抑制的显著改善。更详细地，如在wo2016/042087的一些代表性化合物和本发明的化合物之间的对比表(参见实验部分的末尾)所描绘的，在本发明中描述的化合物表现出改善的人蛋白结合游离分数(free fraction)(测定a)、更高的代谢稳定性(测定b)和更低的herg抑制倾向(测定c)。血浆蛋白结合、代谢稳定性和herg倾向已经在过去的15年中被公认为除效能和特异性以外还要优化的关键可开发性参数(towards drugs of the future,ios press,2009,9:53-74)。例如，herg与心脏毒性的关联被公认为要实现的关键可开发性参数，如danker等人(danker等人,front.pharmacol.2014,5:203)所公开。
[0022]
因此，在第一方面，本发明提供了式i的化合物或其立体异构体、互变异构体、外消旋物、盐、水合物、n-氧化物形式或溶剂化物，
[0023]
[0024]
其中
[0025]
r1选自-卤代、-o-c
1-6
烷基、-炔基、-c
1-6
烷基、-c
3-6-环烷基、-c(o)-c
1-6-烷基、-c(o)-c
1-6
环烷基、-c(o)-het2、-c(o)-nrarb、-het1和-cn；所述-c
1-6
烷基中的每一个任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自-d、-卤代、-o-c
1-3
烷基、-c
3-6-环烷基、-ph、-het1、-het2和-oh；所述-炔基中的每一个任选地被一个取代基取代，所述取代基选自-c
1-6
烷基和-ch
2-o-c
1-6
烷基；
[0026]
r2和r
10
各自独立地选自-h和-卤代；
[0027]
r3、r3’
、r4、r4’
、r7和r8各自独立地选自-h和-c
1-6
烷基；其中所述-c
1-6
烷基中的每一个可以任选地被一个或多个-o-c
1-6
烷基取代；
[0028]
其中当r3和/或r3’
是-c
1-6
烷基时，那么r4和r4’
各自是-h；
[0029]
其中当r4和/或r4’
是-c
1-6
烷基时，那么r3和r3’
各自是-h；
[0030]
r5选自-oh、-nrcr
c’、-nhc(o)rc、-nc(o)rcr
c’、-nc(o)orc、-nhs(o2)rc、-卤代、-o-c
1-6
烷基、-o-c
3-5-环烷基、-o-het2、-c
1-6
烷基和-cn；所述-c
1-6
烷基中的每一个任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自-d、-oh、-c
1-6
烷基、-c
3-5-环烷基、-o-c
1-6
烷基和-het2；
[0031]
r6选自-h、-卤代、-c
1-6
烷基、-o-c
1-6
烷基和-het3；所述-c
1-6
烷基中的每一个任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自-d和-o-c
1-6
烷基；
[0032]
r9选自-h、-c
1-6
烷基、-c(o)-c
1-6
烷基和-c(o)-o-c
1-6
烷基；
[0033]
ra选自-h和-c
1-6
烷基；所述-c
1-6
烷基中的每一个任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自-d和-c
1-6
烷基；
[0034]
rb选自-h、-c
1-6
烷基和-o-c
1-6
烷基；所述-c
1-6
烷基中的每一个任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自-d、-c
1-6
烷基和-c
3-5-环烷基；
[0035]
rc和r
c’各自独立地选自-h和-c
1-6
烷基；所述-c
1-6
烷基中的每一个任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自-d和-c
1-6
烷基；
[0036]
het1和het3各自独立地选自具有1-3个选自o、n和s的杂原子的5或6元芳族杂环，其中所述het1或het3中的每一个任选地被1-3个-c
1-6
烷基取代；所述-c
1-6
烷基中的每一个任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自-d、-卤代、-o-c
1-3
烷基和-oh；
[0037]
het2选自具有1-3个选自o和n的杂原子的4-6元饱和杂环；其中所述het2中的每一个任选地被1-3个-c
1-6
烷基取代；所述-c
1-6
烷基中的每一个任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自-d、-卤代、-o-c
1-3
烷基和-oh。
[0038]
可替换地，在第一方面，本发明提供了式i的化合物或其立体异构体、互变异构体、外消旋物、盐、水合物、n-氧化物形式或溶剂化物，
[0039][0040]
其中
[0041]
r1选自-卤代、-o-c
1-6
烷基、-炔基、-c
1-6
烷基、-c
3-6-环烷基、-c(o)-c
1-6-烷基、-c(o)-c
1-6
环烷基、-c(o)-het2、-c(o)-nrarb、-het1和-cn；所述-c
1-6
烷基中的每一个任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自-d、-卤代、-o-c
1-3
烷基、-c
3-6-环烷基、-ph、-het1、-het2和-oh；所述-炔基中的每一个任选地被一个取代基取代，所述取代基选自-c
1-6
烷基和-ch
2-o-c
1-6
烷基；
[0042]
r2和r
10
各自独立地选自-h和-卤代；
[0043]
r3、r3’
、r4、r4’
、r7和r8各自独立地选自-h和-c
1-6
烷基；其中所述-c
1-6
烷基中的每一个可以任选地被一个或多个-o-c
1-6
烷基取代；
[0044]
其中当r3和/或r3’
是-c
1-6
烷基时，那么r4和r4’
各自是-h；
[0045]
其中当r4和/或r4’
是-c
1-6
烷基时，那么r3和r3’
各自是-h；
[0046]
r5选自-oh、-nrcr
c’、-nhc(o)rc、-nc(o)rcr
c’、-nc(o)orc、-nhs(o2)rc、-卤代、-o-c
1-6
烷基、-o-c
3-5-环烷基、-o-het2、-c
1-6
烷基和-cn；所述-c
1-6
烷基中的每一个任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自-d、-oh、-c
1-6
烷基、-c
3-5-环烷基、-o-c
1-6
烷基和-het2；
[0047]
r6选自-h、-卤代、-c
1-6
烷基、-o-c
1-6
烷基、-o-het4和-het3；所述-c
1-6
烷基中的每一个任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自-d和-o-c
1-6
烷基；
[0048]
r9选自-h、-c
1-6
烷基、-c(o)-c
1-6
烷基和-c(o)-o-c
1-6
烷基；
[0049]
ra选自-h和-c
1-6
烷基；所述-c
1-6
烷基中的每一个任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自-d和-c
1-6
烷基；
[0050]
rb选自-h、-c
1-6
烷基和-o-c
1-6
烷基；所述-c
1-6
烷基中的每一个任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自-d、-c
1-6
烷基和-c
3-5-环烷基；
[0051]
rc和r
c’各自独立地选自-h和-c
1-6
烷基；所述-c
1-6
烷基中的每一个任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自-d和-c
1-6
烷基；
[0052]
het1和het3各自独立地选自具有1-3个选自o、n和s的杂原子的5或6元芳族杂环，其中所述het1或het3中的每一个任选地被1-3个-c
1-6
烷基取代；所述-c
1-6
烷基中的每一个任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自-d、-卤代、-o-c
1-3
烷基和-oh；
[0053]
het2选自具有1-3个选自o和n的杂原子的4-6元饱和杂环；其中所述het2中的每一个任选地被1-3个-c
1-6
烷基取代；所述-c
1-6
烷基中的每一个任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自-d、-卤代、-o-c
1-3
烷基和-oh
[0054]
het4选自具有1-3个选自o和n的杂原子的4-10元饱和杂环；其中所述het4中的每一个任选地被1-3个-c
1-6
烷基取代；所述-c
1-6
烷基中的每一个任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自-d、-卤代、-o-c
1-3
烷基和-oh。
[0055]
在一个具体实施方案中，本发明提供了式i的化合物或其立体异构体、互变异构体、外消旋物、盐、水合物、n-氧化物形式或溶剂化物，其中
[0056]
r1选自-卤代、-o-c
1-6
烷基、-炔基、-c
1-6
烷基、-c
3-6-环烷基、-c(o)-c
1-6-烷基、-c(o)-c
1-6
环烷基、-c(o)-het2、-c(o)-nrarb、-het1和-cn；所述-c
1-6
烷基中的每一个任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自-d、-卤代、-o-c
1-3
烷基、-c
3-6-环烷基、-ph、-het1、-het2和-oh；
[0057]
r2和r
10
各自独立地选自-h和-卤代；
[0058]
r3、r3’
、r4、r4’
、r7和r8各自独立地选自-h和-c
1-6
烷基；其中所述-c
1-6
烷基中的每一
个可以任选地被一个或多个-o-c
1-6
烷基取代；
[0059]
其中当r3和/或r3’
是-c
1-6
烷基时，那么r4和r4’
各自是-h；
[0060]
其中当r4和/或r4’
是-c
1-6
烷基时，那么r3和r3’
各自是-h；
[0061]
r5选自-oh、-nrcr
c’、-nhc(o)rc、-卤代、-o-c
1-6
烷基、-o-c
3-5-环烷基、-o-het2、-c
1-6
烷基和-cn；所述-c
1-6
烷基中的每一个任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自-d、-oh、-c
1-6
烷基、-c
3-5-环烷基、-o-c
1-6
烷基和-het2；
[0062]
r6选自-h、-卤代、-c
1-6
烷基、-o-c
1-6
烷基、-o-het4和-het3；所述-c
1-6
烷基中的每一个任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自-d和-o-c
1-6
烷基；
[0063]
r9选自-h、-c
1-6
烷基、-c(o)-c
1-6
烷基和-c(o)-o-c
1-6
烷基；
[0064]
ra选自-h和-c
1-6
烷基；
[0065]
rb选自-h、-c
1-6
烷基和-o-c
1-6
烷基；
[0066]
rc和r
c’各自独立地选自-h和-c
1-6
烷基；
[0067]
het1和het3各自独立地选自具有1-3个选自o和n的杂原子的5或6元芳族杂环，其中所述het1和het3中的每一个任选地被1-3个-c
1-6
烷基取代；
[0068]
het2选自具有1-3个o原子的4-6元饱和杂环；
[0069]
het4选自具有1-3个选自o和n的杂原子的4-10元饱和杂环；其中所述het4中的每一个任选地被1-3个-c
1-6
烷基取代；所述-c
1-6
烷基中的每一个任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自-d、-卤代、-o-c
1-3
烷基和-oh。
[0070]
在另一个具体实施方案中，本发明提供了式i的化合物或其立体异构体、互变异构体、外消旋物、盐、水合物、n-氧化物形式或溶剂化物，其中
[0071]
r1选自-卤代、-o-c
1-6
烷基、-炔基、-c
1-6
烷基、-c
3-6-环烷基、-c(o)-c
1-6-烷基、-c(o)-c
1-6
环烷基、-c(o)-het2、-c(o)-nrarb、-het1和-cn；所述-c
1-6
烷基中的每一个任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自-d、-卤代、-o-c
1-3
烷基、-c
3-6-环烷基、-ph、-het1、-het2和-oh；
[0072]
r2和r
10
各自独立地选自-h和-卤代；
[0073]
r3、r3’
、r4、r4’
、r7和r8各自是-h；
[0074]
r5选自-oh、-卤代、-o-c
1-6
烷基、-o-c
3-5-环烷基和-c
1-6
烷基；所述-c
1-6
烷基中的每一个任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自-d、-oh、-c
1-6
烷基、-c
3-5-环烷基和-o-c
1-6
烷基；
[0075]
r6选自-h、-卤代、-c
1-6
烷基、-o-c
1-6
烷基、-o-het4和-het3；所述-c
1-6
烷基中的每一个任选地被一个或多个-o-c
1-6
烷基取代；
[0076]
r9选自-h、-c
1-6
烷基、-c(o)-c
1-6
烷基和-c(o)-o-c
1-6
烷基；
[0077]
ra选自-h和-c
1-6
烷基；
[0078]
rb选自-h、-c
1-6
烷基和-o-c
1-6
烷基；所述-c
1-6
烷基中的每一个任选地被一个或多个取代；
[0079]
het1和het3各自独立地选自具有1-3个选自o和n的杂原子的5或6元芳族杂环，其中所述het1和het3中的每一个任选地被1-3个-c
1-6
烷基取代；
[0080]
het2选自具有1-3个o原子的4-6元饱和杂环
[0081]
het4选自具有1-3个选自o和n的杂原子的4-10元饱和杂环；其中所述het4中的每一
个任选地被1-3个-c
1-6
烷基取代；所述-c
1-6
烷基中的每一个任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自-d、-卤代、-o-c
1-3
烷基和-oh。
[0082]
在另一个具体实施方案中，本发明提供了式i的化合物或其立体异构体、互变异构体、外消旋物、盐、水合物、n-氧化物形式或溶剂化物，其中
[0083]
r1选自-卤代、-o-c
1-6
烷基、-炔基、-c
1-6
烷基、-c
3-6-环烷基、-c(o)-c
1-6-烷基、-c(o)-nrarb、-het1和-cn；所述-c
1-6
烷基中的每一个任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自-d、-卤代和-o-c
1-3
烷基；
[0084]
r2选自-h和-卤代；
[0085]r10
是-h；
[0086]
r3、r3’
、r4、r4’
、r7和r8各自是-h
[0087]
r5选自-oh、-卤代、-o-c
1-6
烷基、-o-c
3-5-环烷基和-c
1-6
烷基；所述-c
1-6
烷基中的每一个任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自-d、-oh、-c
1-6
烷基、-c
3-5-环烷基和-o-c
1-6
烷基；
[0088]
r6选自-h、-卤代、-c
1-6
烷基、-o-c
1-6
烷基、-o-het4和-het3；所述-c
1-6
烷基中的每一个任选地被一个或多个-o-c
1-6
烷基取代；
[0089]
r9是-h；
[0090]
ra选自-h和-c
1-6
烷基；
[0091]
rb选自-h、-c
1-6
烷基和-o-c
1-6
烷基；
[0092]
het1是具有1-3个选自o和n的杂原子的5元芳族杂环，其中所述het1任选地被1-3个-c
1-6
烷基取代
[0093]
het4选自具有1-3个选自o和n的杂原子的4-10元饱和杂环；其中所述het4中的每一个任选地被1-3个-c
1-6
烷基取代；所述-c
1-6
烷基中的每一个任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自-d、-卤代、-o-c
1-3
烷基和-oh。
[0094]
在一个更具体的实施方案中，本发明提供了选自本文中公开的表中的任一个的化合物。
[0095]
在另一个具体实施方案中，在本发明的化合物中，带有r8取代基的碳原子可以处于s-构型。
[0096]
在另一个具体实施方案中，在本发明的化合物中，带有r5取代基的碳原子可以处于r-构型。
[0097]
本发明进一步提供了包含根据本发明的化合物的药物组合物。
[0098]
在另一个方面，本发明提供了用于用作药物的根据本发明的化合物或组合物。
[0099]
在一个特定实施方案中，本发明提供了用于诊断、预防和/或治疗rip2-激酶相关疾病的根据本发明的化合物或组合物。所述rip2-激酶相关疾病具体地可以是炎性障碍，特别选自包含以下疾病的列表：克罗恩氏病、肠病、结节病、银屑病、特应性皮炎、变应性鼻炎、类风湿性关节炎、哮喘、胰岛素抗性的2型糖尿病、肥胖代谢综合征、心脏肥大、溃疡性结肠炎、狼疮、葡萄膜炎、blau综合征、肉芽肿性炎症、贝赫切特病、免疫介导的结肠炎和多发性硬化。可替换地，所述rip2-激酶相关疾病可以是癌症，更特别地选自乳腺癌(包括炎性乳腺癌)、头颈癌和神经胶质瘤。
[0100]
此外，本发明提供了根据本发明的化合物或组合物的用途，其适合用于抑制激酶、
特别是rip2激酶的活性；或用于诊断、预防和/或治疗rip2-激酶相关疾病。
[0101]
最后，本发明提供了一种用于预防和/或治疗rip2-激酶相关疾病的方法；所述方法包含给有此需要的受试者施用根据本发明的化合物或组合物。
[0102]
发明详述
[0103]
现在将进一步描述本发明。在下面的段落中，更详细地定义了本发明的不同方面。除非明确地相反指出，否则所定义的每个方面也可与一个或多个任意其它方面组合。具体而言，任何被表示为优选或有利的特性也可与被表示为优选或有利的一种或多种任何其它特征组合。
[0104]
除非上下文另有规定，本文中使用的星号指示所描述的单价或二价基团连接到其相关的结构以及该基团形成其一部分的结构的那个点。
[0105]
如上文已经提及的，在第一方面，本发明提供了式i的化合物或其立体异构体、互变异构体、外消旋物、盐、水合物、n-氧化物形式或溶剂化物，
[0106][0107]
其中
[0108]
r1选自-卤代、-o-c
1-6
烷基、-炔基、-c
1-6
烷基、-c(o)-c
1-6-烷基、-c(o)-c
1-6
环烷基、-c(o)-het2、-c(o)-nrarb、-het1和-cn；所述-c
1-6
烷基中的每一个任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自-d、-卤代、-o-c
1-3
烷基、-c
3-6-环烷基、-ph、-het1、-het2和-oh；所述-炔基中的每一个任选地被一个取代基取代，所述取代基选自-c
1-6
烷基和-ch
2-o-c
1-6
烷基；
[0109]
r2和r
10
各自独立地选自-h和-卤代；
[0110]
r3、r3’
、r4、r4’
、r7和r8各自独立地选自-h和-c
1-6
烷基；其中所述-c
1-6
烷基中的每一个可以任选地被一个或多个-o-c
1-6
烷基取代；
[0111]
其中当r3和/或r3’
是-c
1-6
烷基时，那么r4和r4’
各自是-h；
[0112]
其中当r4和/或r4’
是-c
1-6
烷基时，那么r3和r3’
各自是-h；
[0113]
r5选自-oh、-nrcr
c’、-nhc(o)rc、-nc(o)rcr
c’、-nc(o)orc、-nhs(o2)rc、-卤代、-o-c
1-6
烷基、-o-c
3-5-环烷基、-o-het2、-c
1-6
烷基和-cn；所述-c
1-6
烷基中的每一个任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自-d、-oh、-c
1-6
烷基、-c
3-5-环烷基、-o-c
1-6
烷基和-het2；
[0114]
r6选自-h、-卤代、-c
1-6
烷基、-o-c
1-6
烷基、-o-het4和-het3；所述-c
1-6
烷基中的每一个任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自-d和-o-c
1-6
烷基；
[0115]
r9选自-h、-c
1-6
烷基、-c(o)-c
1-6
烷基和-c(o)-o-c
1-6
烷基；
[0116]
ra选自-h和-c
1-6
烷基；所述-c
1-6
烷基中的每一个任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自-d和-c
1-6
烷基；
[0117]
rb选自-h、-c
1-6
烷基和-o-c
1-6
烷基；所述-c
1-6
烷基中的每一个任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自-d、-c
1-6
烷基和-c
3-5-环烷基；
[0118]
rc和r
c’各自独立地选自-h和-c
1-6
烷基；所述-c
1-6
烷基中的每一个任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自-d和-c
1-6
烷基；
[0119]
het1和het3各自独立地选自具有1-3个选自o、n和s的杂原子的5或6元芳族杂环，其中所述het1或het3中的每一个任选地被1-3个-c
1-6
烷基取代；所述-c
1-6
烷基中的每一个任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自-d、-卤代、-o-c
1-3
烷基和-oh；
[0120]
het2选自具有1-3个选自o和n的杂原子的4-6元饱和杂环；其中所述het2中的每一个任选地被1-3个-c
1-6
烷基取代；所述-c
1-6
烷基中的每一个任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自-d、-卤代、-o-c
1-3
烷基和-oh；
[0121]
het4选自具有1-3个选自o和n的杂原子的4-10元饱和杂环；其中所述het4中的每一个任选地被1-3个-c
1-6
烷基取代；所述-c
1-6
烷基中的每一个任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自-d、-卤代、-o-c
1-3
烷基和-oh。
[0122]
在本文公开的实施方案中的任一个中，r6可以可替换地选自-h、-卤代、-c
1-6
烷基、-o-c
1-6
烷基和-het3；所述-c
1-6
烷基中的每一个任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自-d和-o-c
1-6
烷基；在该情况下，het4不存在。
[0123]
术语“烷基”自身或作为另一个取代基的一部分表示完全饱和烃基。通常，本发明的烷基基团包含1-6个碳原子。烷基基团可以是直链或支链，并可以如本文所指出的被取代。当本文中在碳原子之后使用下标时，所述下标表示所命名基团可能含有的碳原子的数目。因此，例如，c
1-6
烷基是指1-6个碳原子的烷基。烷基基团的例子是甲基、乙基、正丙基、异丙基、丁基及其异构体(例如正丁基、异丁基和叔丁基)；戊基及其异构体、己基及其异构体。c
1-c6烷基包括所有具有1至6个碳原子的直链或支链烷基基团，且因此包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、丁基及其异构体(例如正丁基、异丁基和叔丁基)；戊基及其异构体、己基及其异构体。
[0124]
术语“任选地被取代的烷基”表示在任何可利用的连接点处被一个或多个取代基(例如1-3个取代基、例如1、2或3个取代基或1-2个取代基)任选地取代的烷基基团。这样的取代基的非限制性例子包括-d、-卤代、-oh、伯酰胺和仲酰胺、-o-c
1-6
烷基、杂芳基、芳基、环烷基、杂环基等。
[0125]
除非另有说明，否则如本文中使用的术语“烯基”是指含有至少一个碳-碳双键的直链、环状或支链烃基。烯基自由基的例子包括乙烯基、e-和z-丙烯基、异丙烯基、e-和z-丁烯基、e-和z-异丁烯基、e-和z-戊烯基、e-和z-己烯基、e,e-、e,z-、z,e-、z,z-己二烯基等。任选地被取代的烯基表示任选地具有一个或多个取代基(例如1、2、3或4个)的烯基，所述取代基选自上面关于被取代的烷基定义的那些。
[0126]
除非另有说明，否则如本文中使用的术语“炔基”是指含有至少一个碳-碳三键的直链或支链烃基。炔基自由基的例子包括乙炔基、e-和z-丙炔基、异丙炔基、e-和z-丁炔基、e-和z-异丁炔基、e-和z-戊炔基、e,z-己炔基等。任选地被取代的炔基表示任选地具有一个或多个取代基(例如1、2、3或4个)的炔基，所述取代基选自上面关于被取代的烷基定义的那些。
[0127]
术语“环烷基”自身或作为另一个取代基的一部分是环烷基基团，即具有环状结构
的单价、饱和或不饱和烃基基团。环烷基包括具有环状结构的所有的饱和的或部分饱和的(含有1或2个双键)烃基。环烷基基团可以在环中包含3个或更多个碳原子，且通常，根据本发明包含3-6个原子。环烷基基团的例子包括、但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己烷。
[0128]
如果所定义的烷基基团为二价，即具有用于连接两个其它基团的两个单键，它们被称为“亚烷基”基团。亚烷基的非限制性例子包括亚甲基、亚乙基、甲基亚甲基、三亚甲基、亚丙基、四亚甲基、乙基亚乙基、1,2-二甲基亚乙基、五亚甲基和六亚甲基。
[0129]
通常，本发明的亚烷基基团优选地包含与它们的烷基相应物相同数目的碳原子。在亚烷基或亚环烷基二自由基存在的情况下，可以通过共同的碳原子或不同的碳原子连接至其形成一部分的分子结构。为了解释这一点，应用本发明的星号命名法，c3亚烷基基团可以是例如*-ch2ch2ch
2-*、*-ch(-ch2ch3)-*或*-ch2ch(-ch3)-*。
[0130]
本文中使用的术语“杂环”自身或作为另一个基团的一部分表示芳族、非芳族、完全饱和的或部分不饱和的环状基团(例如，3-6元单环的环系统或8-10元二环)，其在至少一个含碳原子的环中具有至少一个杂原子。含有杂原子的杂环基团的每个环可以具有1、2、3或4个选自氮原子、氧原子和/或硫原子的杂原子。任选地被取代的杂环表示任选地具有一个或多个取代基(例如1-4个取代基，或例如1、2、3或4个)的杂环，所述取代基选自上面关于被取代的烷基定义的那些。
[0131]
示例性的非芳族杂环基团包括哌啶基、氮杂环丁基、咪唑啉基、咪唑烷基、异噁唑啉基、噁唑烷基、异噁唑烷基、噻唑烷基、异噻唑烷基、哌啶基、琥珀酰亚胺基、3h-吲哚基、异吲哚啉基、2h-吡咯基、1-吡咯啉基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、吡咯烷基、4h-喹嗪基、4ah-咔唑基、2-氧代哌嗪基、哌嗪基、高哌嗪基、2-吡唑啉基、3-吡唑啉基、吡喃基、二氢-2h-吡喃基、4h-吡喃基、3,4-二氢-2h-吡喃基、氧杂环丁基、3-二氧杂环戊烷基、1,3-二氧杂环己烷基、2,5-二氧咪唑烷基(dioximidazolidinyl)、2,2,4-哌啶酮基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基(oxopyrrolodinyl)、2-氧代氮杂环庚三烯基、吲哚啉基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、硫代吗啉基、硫代吗啉基亚砜、硫代吗啉基砜、1,3-二氧杂环戊烷基、1,4-氧杂硫杂环己烷基、1,4-二硫杂环己烷基、1,3,5-三氧杂环己烷基、6h-1,2,5-噻二嗪基、2h-1,5,2-二噻嗪基、2h-氧杂环辛三烯基、1h-吡咯里嗪基(1h-pyrrolizinyl)、四氢-1,1-二氧代噻吩基(dioxothienyl)、n-甲酰基哌嗪基和吗啉基；特别是吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、哌啶基、二氧杂环戊烷基、二氧杂环己烷基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、噻唑烷基、四氢吡喃基、四氢呋喃基，
[0132]
7-10元杂环基团也意在包括螺-基团，其为两个环通过单个原子相连接的二环化合物，例如螺[4.5]癸烷，其为由环己烷环和环戊烷环组成的螺环化合物。其它例子包括氧杂螺[3.3]庚烷，其为由c4环烷基和氧杂环丁烷环组成的螺环化合物。
[0133]
本文中使用的术语“芳基”表示具有5-10个原子的多不饱和的芳烃基基团。芳基也意在包括本文列举的碳环系统的部分地氢化的衍生物。芳基的非限制性例子包含苯基、联苯基、亚联苯基、1-或2-萘基、1-、2-或3-茚基、1-、2-、3-、4-或5-苊烯基(acenaphtylenyl)、1-或2-并环戊二烯基、4-或5-茚满基、5-、6-、7-或8-四氢萘基、1,2,3,4-四氢萘基、1,4-二氢萘基和1-、2-、3-、4-或5-芘基；特别是苯基。
[0134]
芳基环可以任选地被一个或多个取代基取代。“任选地被取代的芳基”表示在任何可利用的连接点处任选地具有一个或多个取代基(例如1-5个取代基，例如1、2、3或4个)的
芳基，所述取代基选自上面关于被取代的烷基定义的那些。
[0135]
在芳基基团中的碳原子被杂原子替代的情况下，得到的环在本文中被称作杂芳基环，可替换地，这样的环结构也被称作芳族杂环。
[0136]
本文中使用的术语“杂芳基”或“芳族杂环”自身或作为另一个基团的一部分表示、但不限于5-10个碳原子芳族环，其中一个或多个碳原子可以被氧、氮或硫原子替换。这样的杂芳基的非限制性例子包括：吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、噁三唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、噁嗪基、二噁英基、噻嗪基、三嗪基、咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑基、噻吩并[3,2-b]呋喃基、噻吩并[2,3-d]咪唑基、四唑并[1,5-a]吡啶基、吲哚基、吲哚嗪基、异吲哚基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、吲唑基、苯并咪唑基、1,3-苯并噁唑基、1,2-苯并异噁唑基、2,1-苯并异噁唑基、1,3-苯并噻唑基、苯并三唑基、1,3-苯并间二氧杂环戊烯基(1,3-benzodioxolyl)、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、7-氮杂吲哚基、6-氮杂吲哚基、5-氮杂吲哚基、4-氮杂吲哚基。
[0137]“任选地被取代的杂芳基”表示任选地具有一个或多个取代基(例如1-4个取代基，例如1、2、3或4个)的杂芳基，所述取代基选自上面关于被取代的烷基定义的那些。
[0138]
术语“卤代”或“卤素”作为基团或基团的一部分是氟、氯、溴或碘、以及其任意合适的同位素的通用名。
[0139]
本文中使用的术语“氧代”表示基团＝o。
[0140]
本文中使用的术语“烷氧基(alkoxy)”或“烷基氧基(alkyloxy)”表示具有式-orb的自由基，其中rb是烷基。优选地，烷氧基是c
1-c
10
烷氧基、c
1-c6烷氧基或c
1-c4烷氧基。合适的烷氧基的非限制性例子包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基和己氧基。在烷氧基基团中的氧原子被硫替代的情况下，得到的自由基被称作硫代烷氧基。“卤代烷氧基”是这样的烷氧基基团：其中在烷基基团中的一个或多个氢原子被卤素替代。
[0141]
每当在本发明中使用术语“被取代”时，它意在指示，在使用“被取代”的表述中指出的原子上的一个或多个氢被选自指定组的基团替代，前提条件是，指定的原子的正常化合价不被超越，且所述取代产生化学稳定的化合物，即这样的化合物：其足够稳定以耐受从反应混合物分离至有用的纯度级别、以及配制成治疗剂和/或诊断剂。
[0142]
在基团可以任选地被取代的情况下，这样的基团可能被取代一次或多次，且优选地一次、两次或三次。取代基可以选自上面关于被取代的烷基定义的那些。
[0143]
如本文使用的，术语诸如“烷基、芳基或环烷基，每个任选地被
……
取代”或“任选地被
……
取代的烷基、芳基或环烷基”表示任选地被取代的烷基、任选地被取代的芳基和任选地被取代的环烷基。
[0144]
更一般而言，从以上内容可见，技术人员将清楚本发明的化合物可能以不同的异构体和/或互变异构体的形式存在，包括、但不限于几何异构体、构象异构体、e/z-异构体、立体化学异构体(即对映异构体和非对映异构体)及对应于相同取代基在本发明化合物中环的不同位置上的存在的异构体。所有这样的可能的异构体、互变异构体及其混合物被包括在本发明的范围内。
[0145]
另外，本发明包括同位素标记的化合物和盐，其与式(i)的化合物相同，但是实际
上一个或多个原子被特定原子替代，所述特定原子的原子质量或质量数不同于在自然界发现的最常见的原子质量或质量数。可以掺入式(i)的化合物中的同位素的例子为氢、碳、氮、氟的同位素，诸如2h(氘)、3h、
11
c、
13
n、
14
c、
15
o和
18
f。这样的同位素标记的式(i)的化合物在药物和/或底物组织分布测定中是有用的。例如，当适当分布在化学结构上以降低代谢从而改善动物和人类中的氘代类似物的药代动力学特性时，2h(氘)是特别有用的(uttamsingh等人,ctp-656阶段1研究结果)。例如，
11
c和
18
f同位素在pet(正电子发射断层摄影术)中是特别有用的。pet可用作诊断或治疗随访工具，其可以以平移方式应用于临床前和临床场合。其还应用于化合物的pk确定，包括生物分布。通常通过进行下文公开的程序，通过用同位素标记的试剂替代容易得到的非同位素标记的试剂，可以制备同位素标记的式(i)的化合物。
[0146]
每当在本发明中使用时，术语“本发明的化合物”或类似术语意在包括通式i的化合物及其任何亚组。该术语也表示在表1中描绘的化合物、它们的衍生物、n-氧化物、盐、溶剂化物、水合物、立体异构形式、外消旋混合物、互变异构形式、光学异构体、类似物、以及它们的季铵化氮类似物。所述化合物的n-氧化物形式意在包含这样的化合物：其中一个或几个氮原子被氧化成所谓的n-氧化物。
[0147]
如在说明书和所附权利要求书中使用的，单数形式“一个”、“一种”和“所述”包括复数指示物，除非上下文另外清楚地指明。作为例子，“一种化合物”是指一种化合物或超过一种化合物。
[0148]
上面描述的术语和在说明书中使用的其它术语被本领域技术人员所熟知。
[0149]
在一个特定实施方案中，本发明提供了式i的化合物或其立体异构体、互变异构体、外消旋物、盐、水合物、n-氧化物形式或溶剂化物；其中以下一项或多项适用：
[0150]
r1选自-卤代、-o-c
1-6
烷基、-炔基、-c
1-6
烷基、-c(o)-c
1-6-烷基、-c(o)-c
1-6
环烷基、-c(o)-het2、-c(o)-nrarb、-het1和-cn；所述-c
1-6
烷基中的每一个任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自-d、-卤代、-o-c
1-3
烷基、-c
3-6-环烷基、-ph、-het1、-het2和-oh；所述-炔基中的每一个任选地被一个取代基取代，所述取代基选自-c
1-6
烷基和-ch
2-o-c
1-6
烷基；
[0151]
r2和r
10
各自独立地选自-h和-卤代；
[0152]
r3、r3’
、r4、r4’
、r7和r8各自独立地选自-h和-c
1-6
烷基；其中所述-c
1-6
烷基中的每一个可以任选地被一个或多个-o-c
1-6
烷基取代；
[0153]
其中当r3和/或r3’
是-c
1-6
烷基时，那么r4和r4’
各自是-h；
[0154]
其中当r4和/或r4’
是-c
1-6
烷基时，那么r3和r3’
各自是-h；
[0155]
r5选自-oh、-nrcr
c’、-nhc(o)rc、-nc(o)rcr
c’、-nc(o)orc、-nhs(o2)rc、-卤代、-o-c
1-6
烷基、-o-c
3-5-环烷基、-o-het2、-c
1-6
烷基和-cn；所述-c
1-6
烷基中的每一个任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自-d、-oh、-c
1-6
烷基、-c
3-5-环烷基、-o-c
1-6
烷基和-het2；
[0156]
r6选自-h、-卤代、-c
1-6
烷基、-o-c
1-6
烷基、-o-het4和-het3；所述-c
1-6
烷基中的每一个任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自-d和-o-c
1-6
烷基；
[0157]
r9选自-h、-c
1-6
烷基、-c(o)-c
1-6
烷基和-c(o)-o-c
1-6
烷基；
[0158]
ra选自-h和-c
1-6
烷基；所述-c
1-6
烷基中的每一个任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自-d和-c
1-6
烷基；
[0159]
rb选自-h、-c
1-6
烷基和-o-c
1-6
烷基；所述-c
1-6
烷基中的每一个任选地被一个或多
个取代基取代，所述取代基选自-d、-c
1-6
烷基和-c
3-5-环烷基；
[0160]
rc和r
c’各自独立地选自-h和-c
1-6
烷基；所述-c
1-6
烷基中的每一个任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自-d和-c
1-6
烷基；
[0161]
het1和het3各自独立地选自具有1-3个选自o、n和s的杂原子的5或6元芳族杂环，其中所述het1或het3中的每一个任选地被1-3个-c
1-6
烷基取代；所述-c
1-6
烷基中的每一个任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自-d、-卤代、-o-c
1-3
烷基和-oh；
[0162]
het2选自具有1-3个选自o和n的杂原子的4-6元饱和杂环；其中所述het2中的每一个任选地被1-3个-c
1-6
烷基取代；所述-c
1-6
烷基中的每一个任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自-d、-卤代、-o-c
1-3
烷基和-oh
[0163]
het4选自具有1-3个选自o和n的杂原子的4-10元饱和杂环；其中所述het4中的每一个任选地被1-3个-c
1-6
烷基取代；所述-c
1-6
烷基中的每一个任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自-d、-卤代、-o-c
1-3
烷基和-oh。
[0164]
在一个具体实施方案中，本发明提供了式i的化合物或其立体异构体、互变异构体、外消旋物、盐、水合物、n-氧化物形式或溶剂化物，其中
[0165]
r1选自-卤代、-o-c
1-6
烷基、-炔基、-c
1-6
烷基、-c(o)-c
1-6-烷基、-c(o)-c
1-6
环烷基、-c(o)-het2、-c(o)-nrarb、-het1和-cn；所述-c
1-6
烷基中的每一个任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自-d、-卤代、-o-c
1-3
烷基、-c
3-6-环烷基、-ph、-het1、-het2和-oh；
[0166]
r2和r
10
各自独立地选自-h和-卤代；
[0167]
r3、r3’
、r4、r4’
、r7和r8各自独立地选自-h和-c
1-6
烷基；其中所述-c
1-6
烷基中的每一个可以任选地被一个或多个-o-c
1-6
烷基取代；
[0168]
其中当r3和/或r3’
是-c
1-6
烷基时，那么r4和r4’
各自是-h；
[0169]
其中当r4和/或r4’
是-c
1-6
烷基时，那么r3和r3’
各自是-h；
[0170]
r5选自-oh、-nrcr
c’、-nhc(o)rc、-卤代、-o-c
1-6
烷基、-o-c
3-5-环烷基、-o-het2、-c
1-6
烷基和-cn；所述-c
1-6
烷基中的每一个任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自-d、-oh、-c
1-6
烷基、-c
3-5-环烷基、-o-c
1-6
烷基和-het2；
[0171]
r6选自-h、-卤代、-c
1-6
烷基、-o-c
1-6
烷基、-o-het4和-het3；所述-c
1-6
烷基中的每一个任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自-d和-o-c
1-6
烷基；
[0172]
r9选自-h、-c
1-6
烷基、-c(o)-c
1-6
烷基和-c(o)-o-c
1-6
烷基；
[0173]
ra选自-h和-c
1-6
烷基；
[0174]
rb选自-h、-c
1-6
烷基和-o-c
1-6
烷基；
[0175]
rc和r
c’各自独立地选自-h和-c
1-6
烷基；
[0176]
het1和het3各自独立地选自具有1-3个选自o和n的杂原子的5或6元芳族杂环，其中所述het1和het3中的每一个任选地被1-3个-c
1-6
烷基取代；
[0177]
het2选自具有1-3个o原子的4-6元饱和杂环
[0178]
het4选自具有1-3个选自o和n的杂原子的4-10元饱和杂环；其中所述het4中的每一个任选地被1-3个-c
1-6
烷基取代；所述-c
1-6
烷基中的每一个任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自-d、-卤代、-o-c
1-3
烷基和-oh。
[0179]
在另一个具体实施方案中，本发明提供了式i的化合物或其立体异构体、互变异构体、外消旋物、盐、水合物、n-氧化物形式或溶剂化物，其中
[0180]
r1选自-卤代、-o-c
1-6
烷基、-炔基、-c
1-6
烷基、-c(o)-c
1-6-烷基、-c(o)-c
1-6
环烷基、-c(o)-het2、-c(o)-nrarb、-het1和-cn；所述-c
1-6
烷基中的每一个任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自-d、-卤代、-o-c
1-3
烷基、-c
3-6-环烷基、-ph、-het1、-het2和-oh；
[0181]
r2和r
10
各自独立地选自-h和-卤代；
[0182]
r3、r3’
、r4、r4’
、r7和r8各自是-h；
[0183]
r5选自-oh、-卤代、-o-c
1-6
烷基、-o-c
3-5-环烷基和-c
1-6
烷基；所述-c
1-6
烷基中的每一个任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自-d、-oh、-c
1-6
烷基、-c
3-5-环烷基和-o-c
1-6
烷基；
[0184]
r6选自-h、-卤代、-c
1-6
烷基、-o-c
1-6
烷基、-o-het4和-het3；所述-c
1-6
烷基中的每一个任选地被一个或多个-o-c
1-6
烷基取代；
[0185]
r9选自-h、-c
1-6
烷基、-c(o)-c
1-6
烷基和-c(o)-o-c
1-6
烷基；
[0186]
ra选自-h和-c
1-6
烷基；
[0187]
rb选自-h、-c
1-6
烷基和-o-c
1-6
烷基；所述-c
1-6
烷基中的每一个任选地被一个或多个取代；
[0188]
het1和het3各自独立地选自具有1-3个选自o和n的杂原子的5或6元芳族杂环，其中所述het1和het3中的每一个任选地被1-3个-c
1-6
烷基取代；
[0189]
het2选自具有1-3个o原子的4-6元饱和杂环；
[0190]
het4选自具有1-3个选自o和n的杂原子的4-10元饱和杂环；其中所述het4中的每一个任选地被1-3个-c
1-6
烷基取代；所述-c
1-6
烷基中的每一个任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自-d、-卤代、-o-c
1-3
烷基和-oh。
[0191]
在另一个具体实施方案中，本发明提供了式i的化合物或其立体异构体、互变异构体、外消旋物、盐、水合物、n-氧化物形式或溶剂化物，其中
[0192]
r1选自-卤代、-o-c
1-6
烷基、-炔基、-c
1-6
烷基、-c(o)-c
1-6-烷基、-c(o)-nrarb、-het1和-cn；所述-c
1-6
烷基中的每一个任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自-d、-卤代和-o-c
1-3
烷基；
[0193]
r2选自-h和-卤代；
[0194]r10
是-h；
[0195]
r3、r3’
、r4、r4’
、r7和r8各自是-h
[0196]
r5选自-oh、-卤代、-o-c
1-6
烷基、-o-c
3-5-环烷基和-c
1-6
烷基；所述-c
1-6
烷基中的每一个任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自-d、-oh、-c
1-6
烷基、-c
3-5-环烷基和-o-c
1-6
烷基；
[0197]
r6选自-h、-卤代、-c
1-6
烷基、-o-c
1-6
烷基、-o-het4和-het3；所述-c
1-6
烷基中的每一个任选地被一个或多个-o-c
1-6
烷基取代；
[0198]
r9是-h；
[0199]
ra选自-h和-c
1-6
烷基；
[0200]
rb选自-h、-c
1-6
烷基和-o-c
1-6
烷基；
[0201]
het1是具有1-3个选自o和n的杂原子的5元芳族杂环，其中所述het1任选地被1-3个-c
1-6
烷基取代
[0202]
het4选自具有1-3个选自o和n的杂原子的4-10元饱和杂环；其中所述het4中的每一
个任选地被1-3个-c
1-6
烷基取代；所述-c
1-6
烷基中的每一个任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自-d、-卤代、-o-c
1-3
烷基和-oh。
[0203]
在另一个实施方案中，本发明提供了式i的化合物或其立体异构体、互变异构体、外消旋物、盐、水合物、n-氧化物形式或溶剂化物，其中以下一项或多项适用：
[0204]
r1选自-卤代、-o-c
1-6
烷基、-炔基、-c
1-6
烷基、-c(o)-c
1-6-烷基、-c(o)-nrarb、-het1和-cn；所述-c
1-6
烷基中的每一个任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自-d、-卤代和-o-c
1-3
烷基；
[0205]
r2选自-h和-卤代；
[0206]r10
是-h；
[0207]
r3、r3’
、r4、r4’
、r7和r8各自是-h
[0208]
r5选自-oh、-卤代、-o-c
1-6
烷基、-o-c
3-5-环烷基和-c
1-6
烷基；所述-c
1-6
烷基中的每一个任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自-d、-oh、-c
1-6
烷基、-c
3-5-环烷基和-o-c
1-6
烷基；
[0209]
r6选自-h、-卤代、-c
1-6
烷基、-o-c
1-6
烷基、-o-het4和-het3；所述-c
1-6
烷基中的每一个任选地被一个或多个-o-c
1-6
烷基取代；
[0210]
r9是-h；
[0211]
ra选自-h和-c
1-6
烷基；
[0212]
rb选自-h、-c
1-6
烷基和-o-c
1-6
烷基；
[0213]
het1是具有1-3个选自o和n的杂原子的5元芳族杂环，其中所述het1任选地被1-3个-c
1-6
烷基取代
[0214]
het4选自具有1-3个选自o和n的杂原子的4-10元饱和杂环；其中所述het4中的每一个任选地被1-3个-c
1-6
烷基取代；所述-c
1-6
烷基中的每一个任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自-d、-卤代、-o-c
1-3
烷基和-oh。
[0215]
在一个更具体的实施方案中，本发明提供了选自本文中公开的表中的任一个的化合物。
[0216]
根据在下文实施例中提供的反应方案可以制备本发明的化合物，但是本领域技术人员会明白，这些仅仅是本发明的示例，并且可以通过有机化学领域的技术人员常用的几种标准合成方法中的任一种制备本发明的化合物。
[0217]
本发明进一步提供了包含根据本发明的化合物的药物组合物。
[0218]
在另一个方面，本发明提供了用于用作人药或兽药的根据本发明的化合物或组合物。
[0219]
在一个特定实施方案中，本发明提供了用于诊断、预防和/或治疗rip2-激酶相关疾病的根据本发明的化合物或组合物。
[0220]
所述rip2-激酶相关疾病可以具体地是炎性障碍，特别是克罗恩氏病、肠病、结节病、银屑病、特应性皮炎、变应性鼻炎、类风湿性关节炎、哮喘、胰岛素抗性的2型糖尿病、肥胖代谢综合征、心脏肥大、溃疡性结肠炎、狼疮、葡萄膜炎、blau综合征、肉芽肿性炎症、贝赫切特病、免疫介导的结肠炎和多发性硬化。
[0221]
可替换地，所述rip2-激酶相关疾病可以是癌症，更特别地选自乳腺癌(包括炎性乳腺癌)、头颈癌和神经胶质瘤。
[0222]
此外，本发明提供了根据本发明的化合物或组合物的用途，其适合用于抑制激酶、特别是rip2激酶的活性，或用于诊断、预防和/或治疗rip2-激酶相关疾病。
[0223]
最后，本发明提供了一种用于预防和/或治疗rip2-激酶相关疾病的方法；所述方法包含给有此需要的受试者施用根据本发明的化合物或组合物。
[0224]
治疗方法
[0225]
式(i)或(ia)的化合物、其立体异构体、互变异构体、外消旋物、代谢物、前药或药物前体(pro-or pre-drug)、盐、水合物、n-氧化物形式或溶剂化物是rip2激酶活性的抑制剂，并因此被认为在炎性障碍或癌症的诊断、预防和/或治疗中具有潜在应用。
[0226]
本文中使用的术语“炎性障碍”或“炎性疾病”可以表示以免疫系统的异常活化为特征的障碍或疾病，所述异常活化导致或造成几种急性和慢性病症的发病机制，所述病症包括例如克罗恩氏病、肠病、结节病、银屑病、类风湿性关节炎、哮喘、溃疡性结肠炎、狼疮、葡萄膜炎、blau综合征、肉芽肿性炎症，特别是贝赫切特病、多发性硬化和胰岛素抗性的2型糖尿病。炎性疾病可以包括这样的状态：其中存在对组织损伤、细胞损伤、抗原、传染性疾病和/或某种未知原因的应答。炎症的症状可以包括、但不限于细胞浸润和组织肿胀。
[0227]
本文中使用的术语“癌症”可以表示以异常细胞生长为特征的障碍或疾病，所述异常细胞生长具有侵入或扩散至身体的不同部位的潜力；例如乳腺癌(包括炎性乳腺癌)、头颈癌和神经胶质瘤。
[0228]
在本发明中，特别优选的是在下文所述的对rip2的抑制测定中以小于10μm、优选地小于1μm、最优选地小于100nm的ic
50
值抑制激酶活性的式i的化合物或其任何亚组。
[0229]
所述抑制可以在体外和/或在体内实现，且当在体内实现时，优选地以如上定义的选择性方式实现。
[0230]
本文中使用的术语“rip2激酶介导的病症”或“疾病”是指己知rip2激酶和/或其突变体在其中发挥作用的任何疾病或其它有害病症。术语“rip2激酶介导的病症”或“疾病”也指通过rip2激酶抑制剂治疗而缓解的那些疾病或病症。因此，本发明的另一个实施方案涉及治疗或减轻一种或多种已知rip2激酶在其中发挥作用的疾病的严重程度。
[0231]
对于药物用途，本发明的化合物可以用作游离酸或碱，和/或呈药学上可接受的酸加成盐和/或碱加成盐的形式(例如用无毒的有机或无机酸或碱获得)、呈水合物、溶剂化物和/或复合物的形式。如本文中使用的和除非另有说明，术语“溶剂化物”包括由本发明的化合物与合适的无机溶剂(例如水合物)或有机溶剂(诸如但不限于醇、酮、酯等)可以形成的任意组合。
[0232]
根据本发明的化合物的药学上可接受的盐，即以水溶性的、油溶性的或可分散的产物的形式，包括例如从无机或有机酸或碱形成的常规无毒盐或季铵盐。
[0233]
通常，对于药物用途，可以将本发明的化合物配制为药物制品或药物组合物，其包含至少一种本发明的化合物和至少一种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂和/或辅助剂(adjuvant)、以及任选的一种或多种其它的药学活性化合物。
[0234]
借助于非限制性例子，这样的制剂可以是适合口服施用、胃肠外施用(诸如通过静脉内、肌肉内或皮下注射或静脉内输注)、吸入施用、通过皮肤贴剂、通过植入物、通过栓剂等的形式。这样的合适的施用形式(其可以是固体、半固体或液体，取决于施用方式)以及其制备方法和用于其制备的载体、稀释剂和赋形剂，都将为技术人员所知。
[0235]
这样的制品的某些优选的但非限制性的例子包括片剂、丸剂、粉剂、锭剂、药囊、扁囊剂、酏剂、混悬剂、乳剂、溶液、糖浆剂、气雾剂、软膏剂、乳膏剂、洗剂、软和硬明胶胶囊剂、栓剂、滴眼剂、用于推注施用和/或用于连续施用的无菌注射溶液剂和无菌包装的粉剂(其通常在使用前重构)，它们可以用本身适用于这样的制剂的载体、赋形剂和稀释剂配制。所述制剂可以任选地含有其它药学活性物质(可能会或不会与本发明的化合物产生协同效应)和在药物制剂中常用的其它物质。还可以配制组合物以提供其中所含的活性化合物的快速、持续或延迟释放。
[0236]
对于局部施用，可以有利地以喷雾剂、软膏剂或透皮贴剂或另一种用于局部、透皮和/或真皮内施用的合适形式使用所述化合物。
[0237]
组合物
[0238]
在施用给受试者之前，可以将式(1)的化合物或其药学上可接受的盐配制成药物组合物。根据一个方面，本发明提供了一种药物组合物，其包含式(1)的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的赋形剂。根据另一个方面，本发明提供了一种用于制备药物组合物的方法，其包含将式(1)的化合物或其药学上可接受的盐与药学上可接受的赋形剂混合。
[0239]
药物组合物可以呈现为每个单位剂量含有预定量的活性成分的单位剂量形式。这样的单位可以含有，例如，0.1mg、0.5mg或1mg至50mg、100mg、200mg、250mg、500mg、750mg或1g本发明的化合物，取决于所治疗的疾病、施用途径、以及受试者的年龄、体重和状况，或药物组合物可以呈现为每个单位剂量含有预定量的活性成分的单位剂量形式。在其它的实施方案中，单位剂量组合物是含有如本文中所述的每日剂量或亚剂量或其适当部分的活性成分的那些。此外，通过本领域技术人员众所周知的方法中的任一种，可以制备这样的药物组合物。
[0240]
式(1)的化合物的治疗有效量将取决于许多因素，包括，例如，预期接受者的年龄和重量、需要治疗的确切病症及其严重程度、制剂的性质和施用途径，并且最终将由开出药物处方的医师决定。但是，用于治疗在本发明中描述的疾病的式(1)的化合物的治疗有效量通常是在每天0.1-100mg/kg接受者体重的范围内，且更通常是在每天1-10mg/kg体重的范围内。因而，对于70kg成年哺乳动物，每天的实际量通常是70-700mg，且该量可以在每天单个剂量中或在每天许多个亚剂量中施用，诸如每天2、3、4、5或6个剂量。或者，所述给药可以间歇地完成，诸如每隔一天一次、每周一次或每个月一次。可以将药学上可接受的盐或溶剂化物等的治疗有效量确定为式(1)的化合物本身的治疗有效量的比例。预见到，类似的剂量对于上面提及的其它疾病的治疗而言将是适当的。
[0241]
本发明的药物组合物可以含有一种或多种式(1)的化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，所述药物组合物可以含有超过一种本发明的化合物。例如，在某些实施方案中，所述药物组合物可以含有两种或更多种式(1)的化合物或其药学上可接受的盐。另外，所述药物组合物可以任选地进一步包含一种或多种另外的活性药物成分(api)。
[0242]
本文中使用的“药学上可接受的赋形剂”是指在给所述药物组合物提供形式或稠度(consistency)中涉及的药学上可接受的物质、组合物或媒介物。每种赋形剂可以与药物组合物的其它成分在混合时相容，从而避免当施用给受试者时会实质上降低本发明的化合物的效力的相互作用和导致药学不可接受的药物组合物的相互作用。
[0243]
现在将通过下面的合成实施例和生物学实施例来解释本发明，但是所述实施例不以任何方式限制本发明的范围。
[0244]
缩写
[0245]
本文采用以下缩写：
[0246]
ph＝苯基
[0247]
ac＝乙酸酯
[0248]
bn＝苄基
[0249]
t-bu＝叔丁基
[0250]
n-bu＝直链丁基
[0251]
me＝甲基
[0252]
et＝乙基
[0253]
pr＝丙基
[0254]
ipr＝异丙基
[0255]
bu＝丁基
[0256]
tms＝三甲基甲硅烷基
[0257]
tbs＝叔丁基二甲基甲硅烷基
[0258]
thf＝四氢呋喃
[0259]
dmf＝二甲基甲酰胺
[0260]
aa＝乙酸
[0261]
tfa＝三氟乙酸
[0262]
i-pr2net或dipea＝二异丙基乙胺
[0263]
tea＝三乙胺
[0264]
dmap＝4-二甲基氨基吡啶
[0265]
pd/c＝炭载钯
[0266]
koh＝氢氧化钾
[0267]
naoh＝氢氧化钠
[0268]
lioh＝氢氧化锂
[0269]
ar＝氩气
[0270]
n2＝氮气
[0271]
edc＝3-乙基-3
′‑
(二甲基氨基)丙基-碳二亚胺盐酸盐(或1-[(3-(二甲基)氨基)丙基])-3-乙基碳二亚胺盐酸盐)
[0272]
hobt＝1-羟基苯并三唑水合物
[0273]
dic＝1,3-二丙基碳二亚胺
[0274]
bop＝(苯并三唑-1-基氧基)三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐
[0275]
pybop＝苯并三唑-1-基氧基-三吡咯烷基鏻六氟磷酸盐
[0276]
hatu＝1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1h-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐
[0277]
lihmds＝双(三甲基甲硅烷基)氨基锂
[0278]
lah＝氢化铝锂
[0279]
boc＝叔丁氧基羰基
[0280]
cbz＝羧基苄基
[0281]
lda＝二异丙基氨基锂
[0282]
nbs＝n-溴琥珀酰亚胺
[0283]
acn＝乙腈
[0284]
min＝分钟
[0285]
h或hr＝小时
[0286]
l＝升
[0287]
ml＝毫升
[0288]
μl＝微升
[0289]
g＝克
[0290]
mg＝毫克
[0291]
mol＝摩尔
[0292]
mmol＝毫摩尔
[0293]
meq＝毫当量
[0294]
rt＝室温
[0295]
rt＝保留时间
[0296]
sat或sat’d＝饱和的
[0297]
aq.＝水性的
[0298]
tlc＝薄层色谱法
[0299]
hplc＝高效液相色谱法
[0300]
lc/ms＝高效液相色谱法/质谱法
[0301]
ms或mass spec＝质谱法
[0302]
nmr＝核磁共振
[0303]
mp＝熔点
实施例
[0304]
通过有机化学领域的技术人员可得到的许多方法可以合成本发明的化合物(maffrand,j.p.等人,heterocycles,16(1):35-37(1981))。在下面描述用于制备本发明的化合物的一般合成方案。这些方案是示例性的并且无意限制本领域技术人员可以用于制备本文中公开的化合物的可能技术。制备本发明的化合物的不同方法是本领域技术人员会明白的。另外，为了产生期望的一种或多种化合物，可以以交替的顺序进行合成中的各种步骤。
[0305]
一般方案：
[0306]
如前文所指出的，本发明一般地提供了根据式i的化合物，
[0307][0308]
在下文阐述的中间体和实施例部分中给出了通过在一般方案中描述的方法制备的本发明的化合物的例子。纯手性(homochiral)实施例的制备可以通过本领域技术人员已知的技术实现。例如，通过用手性相制备型hplc或制备型sfc分离外消旋产物，可以制备纯手性化合物。可替换地，通过已知产生对映异构地富集的产物的方法，可以制备实施例化合物。这些包括、但不限于手性辅基官能团向外消旋中间体中的掺入，其用于控制转化的非对映选择性，从而在手性辅基切割后提供对映富集的产物。
[0309]
可以以有机合成领域的技术人员已知的多种方式制备本发明的化合物。使用下面描述的方法以及合成有机化学领域已知的合成方法，或通过本领域技术人员所理解的在其上变化，可以合成本发明的化合物。优选的方法包括、但不限于下述的那些。在适合于所用试剂和材料并适合于进行的转化的溶剂或溶剂混合物中进行反应。有机合成领域的技术人员将理解，在分子上存在的官能团应与所提出的转化一致。这有时将需要判断以修改合成步骤的顺序或选择一种特定工艺方案而不用另一种，以得到本发明的期望化合物。
[0310]
还应当认识到，在该领域中计划任何合成途径时的另一个重要考虑是保护基的明智选择，所述保护基用于保护存在于本发明描述的化合物中的反应性官能团。为经过训练的从业人员描述许多替代方案的权威文献是greene等人(protective groups in organic synthesis,第4版,wiley-interscience(2006))。
[0311]
通过在以下方案中解释的方法可以制备具有式(i)的本发明的化合物。
[0312]
如在方案1a中所示，化合物p1a(商购可得)可以使用氧化银或氢化钠经历烷基化反应以提供化合物p1b。通过在有还原剂(诸如lah、硼氢化钠或bh3.sme2)存在下还原酸或酯部分，可以得到预期化合物p1c。
[0313]
方案1a
[0314][0315]
如在方案1b中所示，化合物p1a(商购可得)在有弱碱(诸如咪唑)存在下可以经历甲硅烷基化反应以提供化合物p2a。通过在有bibr3和三乙基硅烷存在下与醛或酮反应，可以得到醚p2b。依次在有pd/c存在下氢化、boc保护和在有硼氢化物试剂存在下进行酯还原，可以提供预期化合物p2e。
[0316]
方案1b
[0317][0318]
如在方案1c中所示，化合物p1a(商购可得)在有tmsotf存在下可以经历反应以提供烯醇化物p3b。在有二乙基锌存在下可以实现环丙烷化以提供p3c。通过依次在有炭载钯存在下cbz的去保护、随后boc2o反应，可以实现2步转保护以得到p3e。在有硼氢化物试剂存在下的最终还原可以提供预期化合物p3f。
[0319]
方案1c
[0320][0321]
如在方案1d中所示，化合物p1a(商购可得)在有硼烷试剂(诸如bh3.sme2)存在下可
以经历还原反应以提供化合物p4a。在有tbdpscl存在下可以保护伯醇，随后dess-martin氧化以提供酮p4c。通过维蒂希反应可以得到烯醇化物p4d，随后通过氢化来还原双键。通过甲硅烷基基团的去保护，例如在有含氟试剂存在下，可以得到预期化合物p4f。
[0322]
方案1d
[0323][0324]
如在方案1e中所示，化合物p1b在有强碱(诸如lda)存在下可以经历烷基化反应以提供化合物p2a。在有硼氢化钠存在下酯部分的还原可以提供预期化合物p2b。
[0325]
方案1e
[0326][0327]
如在方案1f中所示，化合物p1c在swern条件下可以经历氧化，随后用强烷化剂(诸如烷基溴化镁)处理以提供吡咯烷p4b。
[0328]
方案1f
[0329][0330]
如在方案2a中所示，化合物s1a在有氨基-吡唑s1b存在下可以经历环化反应。可以将中间体s1c依次用氧氯化磷、随后用n-溴琥珀酰亚胺处理以产生中间体s1e。在有氨存在
下可以实现芳族亲核取代以提供化合物s1f。通过在有亚硝酸异戊酯存在下的重氮化反应，随后在一锅反应中消除，得到骨架s1g。
[0331]
方案2a
[0332][0333]
如在方案2b中所示，化合物s1g在有n-溴琥珀酰亚胺存在下可以经历溴化以提供化合物s2a。通过醇化钠对骨架的烷基化，可以得到预期化合物s2b。
[0334]
方案2b
[0335][0336]
如在方案2c中所示，化合物s1g在有n-溴琥珀酰亚胺存在下可以经历溴化以提供化合物s3a。通过醇化钠对骨架的烷基化，可以得到预期化合物s3b。
[0337]
方案2c
[0338][0339]
如在方案2d中所示，化合物s4a在有meoh和乙酰氯存在下可以经历酯化，随后在有强碱存在下与甲酸乙酯反应。将中间体s4c转化成烯醇酯s4d。在有氨基-吡唑s1b存在下可以实现随后的环化反应。可以将中间体s4e依次用氧氯化磷、随后用n-溴琥珀酰亚胺处理以提供预期化合物s4g。
[0340]
方案2d
[0341][0342]
如在方案3a中所示，化合物a1a可以经历miyaura硼基化反应以提供a1b。
[0343]
方案3a
[0344][0345]
如在方案3b中所示，化合物a1a在有烷基卤存在下可以经历烷基化以提供中间体a2a。通过miyaura硼基化反应可以得到苯胺a2b。
[0346]
方案3b
[0347][0348]
如在方案3c中所示，化合物a3a可以经历boc基化，随后经历sonogashira以得到中间体a3c。可以将溴化物使用强酸(诸如hcl)转化成游离苯胺a3d，其可以经历miyaura硼基化反应以提供a3e。
[0349]
方案3c
[0350][0351]
如在方案3d中所示，化合物a4a可以经历boc基化，随后经历boc去保护(纯化过程)，以提供中间体a4c。通过miyaura硼基化反应可以得到化合物a4d。
[0352]
方案3d
[0353][0354]
如在方案3e中所示，化合物a5a可以经历铜催化的交叉偶联反应，随后经历硝基还原(例如使用铁和氯化铵)以提供中间体a5c。通过miyaura硼基化反应可以得到化合物a5d。
[0355]
方案3e
[0356][0357]
如在方案3f中所示，化合物a6a可以经历铜催化的交叉偶联反应，随后经历miyaura硼基化反应以提供硼酸酯a6c。
[0358]
方案3f
[0359][0360]
如在方案3g中所示，化合物a5a可以经历铜催化的交叉偶联反应，随后经历boc水解以提供硼酸酯a6c。可以将肼衍生物转化成吡唑a7c。可以在有强酸存在下将中间体脱羧，随后使用铁和氯化铵进行硝基还原，以提供a7e。通过miyaura硼基化反应可以得到硼酸酯a7f。
[0361]
方案3g
[0362][0363]
如在方案3h中所示，化合物a8a可以经历酯化，随后经历miyaura硼基化反应，以提供硼酸酯a8c。
[0364]
方案3h
[0365][0366]
如在方案3i中所示，化合物a3a可以经历suzuki偶联，随后通过tbdps经历甲硅烷基化保护，以得到中间体a9c。可以使用强酸(例如hcl)将化合物转化成游离苯胺，随后进行miyaura硼基化反应以提供硼酸酯a9d。
[0367]
方案3i
[0368][0369]
如在方案3j中所示，化合物a10a可以经历curtius反应，随后经历suzuki偶联，以得到中间体a10c。可以将化合物使用强酸(例如hcl)转化成游离苯胺，随后进行miyaura硼基化反应，以提供硼酸酯a10e。
[0370]
方案3j
[0371][0372]
如在方案1中所示，化合物1a(代表(accounting for)中间体诸如p1c或p2b)通过与1b的反应可以经历芳族亲核取代。通过过渡金属催化的交叉偶联可以引入硼酸酯1d(通过硼基化从其对应的溴苯基制备)，以提供1e。依次进行苯胺的对硝基苯磺酰基(nosyl)保护、其烷基化和boc基团的去保护，可以产生胺1h。使用finkelstein条件可以进行大环环化以产生1i，其可以随后在有碘存在下氧化以提供1j。对硝基苯磺酰基去保护可以提供最终化合物1k。
[0373]
方案1：
[0374][0375]
如在方案2中所示，在有tfa和茴香醚存在下可以将化合物1j(含有r1＝obn)去保护以提供苯酚2a。对硝基苯磺酰基的随后和依次烷基化和去保护提供了最终化合物2c。
[0376]
方案2
[0377][0378]
如在方案3中所示，可以将苯酚2a转化成三氟甲基磺酸酯3a。通过过渡金属催化的交叉偶联引入酰基部分以提供3b。随后进行对硝基苯磺酰基的去保护以提供最终化合物
3c。
[0379]
方案3
[0380][0381]
如在方案4中所示，通过依次进行对硝基苯磺酰基基团的去保护、然后在有甲醇和碱存在下从化合物1j除去甲硅烷基部分，可以得到最终化合物4b。
[0382]
方案4
[0383][0384]
如在方案5中所示，化合物1j(含有r6＝obn)在有tfa和茴香醚存在下可以经历苄基部分的去保护以提供苯酚5a。在有三氟甲基磺酸酐和吡啶存在下形成三氟甲基磺酸酯以后，通过过渡金属催化的交叉偶联引入饱和杂环以提供化合物5c。在有苯硫酚存在下除去对硝基苯磺酰基基团以提供最终化合物5d。
[0385]
方案5
[0386][0387]
如在方案6中所示，化合物1j(含有r1＝coome)可以经历水解为化合物6a。在有碱
存在下皂化为化合物6b以后，肽偶联可以提供最终化合物6c。
[0388]
方案6
[0389][0390]
如在方案7中所示，化合物6b在有硼烷二甲硫醚存在下可以经历还原以提供最终化合物7a。
[0391]
方案7
[0392][0393]
如在方案8中所示，化合物7a可以在有亚硫酰氯存在下经历氯化以产生化合物8a。通过醇化物的烷基化得到最终化合物8b。
[0394]
方案8
[0395][0396]
如在方案9中所示，化合物1k(含有r5＝och2ch2obn)在有炭载钯存在下可以经历氢化以提供最终化合物9a。
[0397]
方案9
[0398][0399]
如在方案10中所示，化合物1k可以经历酰化反应以提供最终化合物10a。
[0400]
方案10
[0401][0402]
如在方案11中所示，化合物1k可以经历烷基化反应以提供最终化合物11a。
[0403]
方案11
[0404][0405]
如在方案12中所示，在有羟胺存在下可以将化合物1j转化成化合物12a。在有原甲酸三乙酯存在下实现杂环的形成以产生12b。对硝基苯磺酰基基团的去保护提供最终化合物12c。
[0406]
方案12
[0407][0408]
如在方案13中所示，化合物1a通过与1b的反应可以经历芳族亲核取代以提供13a。通过依次进行缩醛部分的去保护、用boc基团保护胺和维蒂希反应，可以得到烯烃13d。通过过渡金属催化的交叉偶联可以引入硼酸酯1d以提供13e。依次进行苯胺的对硝基苯磺酰基保护、其烷基化和boc基团的去保护，得到胺13i。使用finkelstein条件进行大环环化以产生13j，随后将其在有碘存在下氧化以提供13k。对硝基苯磺酰基去保护提供了最终化合物13l。
[0409]
方案13
[0410][0411][0412]
如在方案14中所示，化合物1i可以经历对硝基苯磺酰基基团的去保护，随后在有碘存在下氧化，并最后还原在结构中存在的额外碘以提供最终化合物14c。
[0413]
方案14：
[0414][0415]
如在方案15中所示，化合物1k可以经历在有铱催化剂存在下额外碘(由于在有碘存在下的氧化而存在于结构中)的还原以提供最终化合物15a。
[0416]
方案15
[0417][0418]
如在方案16中所示，化合物1k在有硼酸酯存在下可以经历suzuki偶联以提供最终化合物16a。
[0419]
方案16
[0420][0421]
如在方案17中所示，化合物16b在有烷基卤存在下可以经历烷基化，随后使用硫衍生物(例如甲基苯硫酚)进行对硝基苯磺酰基去保护，以提供最终化合物17b。
[0422]
方案17
[0423][0424]
如在方案18中所示，化合物5a在有烷基卤和弱碱(例如碳酸铯)存在下可以经历烷基化，随后使用硫衍生物(例如甲基苯硫酚)进行对硝基苯磺酰基去保护以提供最终化合物
18b。
[0425]
方案18
[0426][0427]
如在方案19中所示，在有tbaf存在下，化合物1k可以经历去保护，诸如甲硅烷基tbdps除去，以提供最终化合物19a。
[0428]
方案19
[0429][0430]
如在方案20中所示，化合物2a可以经历使用硫衍生物(例如甲基苯硫酚)的对硝基苯磺酰基去保护以提供最终化合物20a。
[0431]
方案20
[0432][0433]
如在方案21中所示，化合物1k在有基于铱的催化剂存在下可以经历去卤化以提供最终化合物21a。
[0434]
方案21
[0435][0436]
如在方案22中所示，化合物1j在有氢氧化钠存在下可以经历水解，随后使用二甲氧基-n,n-二甲基甲胺形成亚胺，随后直接在有羟胺存在下环化以提供中间体22c。通过使用硫衍生物(例如4-甲基苯硫酚)进行对硝基苯磺酰基去保护可以得到最终化合物22d。
[0437]
方案22
[0438][0439]
如在方案23中所示，化合物3a可以经历使用硫衍生物(例如4-甲基苯硫酚)的对硝基苯磺酰基去保护，随后经历过渡金属催化的交叉偶联(诸如stille偶联)以提供最终化合物23b。
[0440]
方案23
[0441][0442]
如在方案24中所示，化合物3a可以经历使用含氟化物的试剂(例如tbaf)的甲硅烷基去保护，随后经历使用烷基卤和叠氮化钠的点击反应以提供中间体24b。通过使用硫衍生物(例如4-甲基苯硫酚)的对硝基苯磺酰基去保护，可以得到最终化合物24c。
[0443]
方案24
[0444][0445]
如在方案25中所示，化合物16b通过与烷基卤和tbab的反应可以经历醚形成以提供最终化合物25a。
[0446]
方案25
[0447][0448]
如在方案26中所示，化合物16b可以经历过渡金属催化的交叉偶联(诸如sonogashira偶联)，随后在有弱碱(诸如碳酸钾)在醇中的溶液存在下进行炔烃去保护，以提供最终化合物26b。
[0449]
方案26
[0450][0451]
如在方案27中所示，化合物1c可以经历使用强酸(诸如hcl)的胺去保护，随后在有烷基卤存在下烷基化以得到中间体27b。可以在有还原剂(诸如硼氢化钠/氯化钙)存在下将酯部分还原成伯醇27c，然后引入保护基(诸如tbdms)以得到中间体27d。然后对化合物进行suzuki偶联，随后引入对硝基苯磺酰基保护基和进行醇去保护(在甲硅烷基保护基的情况下，使用tbaf)以得到27g。通过mitsunobu反应可以进行大环环化，随后进行在有碘存在下的氧化和使用硫衍生物(例如4-甲基苯硫酚)的对硝基苯磺酰基去保护以提供最终化合物27j。
[0452]
方案27
[0453][0454]
如在方案28中所示，化合物5a可以经历在有弱碱(例如碳酸钾)存在下使用烷基卤的烷基化，随后经历通过使用硫衍生物(例如4-甲基苯硫酚)的对硝基苯磺酰基去保护以提供中间体28b。通过醇去保护(例如在thp保护基的情况下，对甲苯磺酸)可以得到最终化合物28c。
[0455]
方案28
[0456][0457]
a.化合物的物理化学性能
[0458]
通过正相或反相色谱法进行中间体和终产物的纯化。使用预填充的sio2筒进行正相色谱法，用己烷类和etoac或dcm和meoh的梯度洗脱，除非另外指出。使用由gilson unipoint软件操作的gilson半制备型hplc系统进行反相制备型hplc。
[0459]
纯化方法pa:在室温在phenomenex luna柱(100mm长x21.2mm内径；5μm颗粒)上进行纯化，用20.0ml/min的恒定流速。在20分钟中从32％(25mm nh4hco3水溶液)/68％(乙腈-甲醇1:1)至4％(25mm nh4hco3水溶液)/96％(乙腈-甲醇1:1)进行梯度洗脱。将紫外检测器设定至226nm，其对应于关于化合物观察到的最大吸光度的波长。
[0460]
纯化方法pb:在室温在phenomenex gemini c18柱(100mm长x30mm内径；5μm颗粒尺寸)上进行纯化，流速为30ml/min。在20分钟中从70％(水+25mm碳酸氢铵)/5％(乙腈-甲醇50％混合物)至27％(水+25mm碳酸氢铵)/73％(乙腈-甲醇50％混合物)进行梯度洗脱；此后，在2分钟中从27％(水+25mm碳酸氢铵)/73％(乙腈-甲醇50％混合物)至0％(水+25mm碳酸氢铵)/100％(乙腈-甲醇50％混合物))进行梯度洗脱；将得到的组合物保持5min；在2min中从0％(水+25mm碳酸氢铵)/100％(乙腈-甲醇50％混合物)至95％(水+25mm碳酸氢铵)/5％(乙腈-甲醇50％混合物)，将得到的组合物保持5分钟。标准进样体积为8ml。对于紫外检测器，将采集设定至254nm。
[0461]
除非另有说明，否则通过lcms或反相分析型hplc进行终产物的分析。
[0462]
lcms方法a(ma)
[0463]
在x-select csh c18 xp柱(2.5μm30x4.6mm内径)上进行分析型hplc，使用下述洗脱梯度用0.1％甲酸在水中的溶液(溶剂a)和0.1％甲酸在乙腈中的溶液(溶剂b)洗脱：0-3分钟:5％至100％b,3-4分钟100％b，流速为1.8ml/分钟，在40℃。以20v锥电压使用电喷射正电离[es+以产生mh
+
分子离子]或电喷射负电离[es-以产生(m-h)-分子离子]模式在waters zq质谱仪(扫描200-900uma)上记录质谱图(ms)。
[0464]
lcms方法b(mb)
[0465]
在x-select csh c18 xp柱(2.5μm30x4.6mm内径)上进行分析型hplc，使用下述洗脱梯度用0.1％氨在水中的溶液(溶剂a)和0.1％氨在乙腈中的溶液(溶剂b)洗脱：0-3分钟：
5％至100％b，3-4分钟100％b，流速为1.8ml/分钟，在40℃。以20v锥电压使用电喷射正电离[es+以产生mh
+
分子离子]或电喷射负电离[es-以产生(m-h)-分子离子]模式在waters zq质谱仪(扫描200-900uma)上记录质谱图(ms)。
[0466]
lcms方法c(mc)
[0467]
在x-select csh c18 xp柱(2.5μm30x4.6mm内径)上进行分析型hplc，使用下述洗脱梯度用(nh4)2co32g/l在水(溶剂a)和乙腈(溶剂b)中的溶液洗脱：0-3分钟：5％至100％b，3-4分钟100％b，流速为1.8ml/分钟，在40℃。以20v锥电压使用电喷射正电离[es+以产生mh
+
分子离子]或电喷射负电离[es-以产生(m-h)-分子离子]模式在waters zq质谱仪(扫描200-900uma)上记录质谱图(ms)。
[0468]
lcms方法d(md)
[0469]
除了一般程序lcms以外：在35℃在ymc包ods-aq c18柱(50mm长x4.6mm内径；3μm颗粒)上进行分析，流速为2.6ml/min。在4.80分钟中从95％(水+0.1％甲酸)/5％乙腈至5％(水+0.1％甲酸)/95％乙腈进行梯度洗脱，然后将最终的流动相组合物保持另外1.00min。标准进样体积为2μl。将采集范围设定至190-400nm(对于uv-pda检测器)和100-1400m/z(对于ms检测器)。
[0470]
lcms方法e(me)
[0471]
除了一般程序lcms以外：在35℃在phenomenex kinetex c18柱(50mm长x2.1mm内径；2.6μm颗粒)上进行分析，流速为0.7ml/min。在4.80分钟中从95％(50mm乙酸铵在水中的溶液)/5％乙腈至5％(50mm乙酸铵在水中的溶液)/95％乙腈进行梯度洗脱，然后将最终的流动相组合物保持另外1.00min。标准进样体积为2μl。将采集范围设定至190-400nm(对于uv-pda检测器)和100-1400m/z(对于ms检测器)。
[0472]
lcms方法f(mf)
[0473]
在25℃在phenomenex gemini c18柱(100mm长x4.6mm内径；5μm颗粒)上进行分析，流速为3.014ml/min。如下进行梯度洗脱：95％(65mm乙酸铵在水中的溶液+乙腈(90:10))/5％乙腈保持0.30min；在4.26min中从前一组合物至100％乙腈；将前一组合物保持0.60min，并然后在1.02min中达到95％(65mm乙酸铵在水中的溶液+乙腈(90:10))/5％乙腈；将最终的流动相组合物保持另外0.57min。标准进样体积为3μl。将采集范围设定至200-400nm(对于uv-pda检测器)和100-1000m/z(对于ms检测器)。
[0474]
lcms方法g(mg)
[0475]
除了一般程序lcms以外：在35℃在ymc包ods-aq c18柱(50mm长x4.6mm内径.；3μm颗粒尺寸)上进行分析，流速为2.6ml/min。使用agilent 1260如下进行梯度洗脱：在4.8min中从95％(水+0.1％甲酸)/5％乙腈至5％(水+0.1％甲酸)/95％乙腈；将得到的组合物保持1.0min；在0.2min中从5％(水+0.1％甲酸)/95％乙腈至95％(水+0.1％甲酸)/5％乙腈。标准进样体积为2μl。将采集范围设定至190-400nm(对于uv-pda检测器)和100-1000m/z(对于tof-ms检测器)。
[0476]
lcms方法h(mh)
[0477]
除了一般程序lcms以外：在60℃在phenomenex kinetex c18柱(50mm长x2.1mm内径；1.7μm颗粒)上进行分析，流速为1.5ml/min。在1.50分钟中从90％(水+0.1％甲酸)/10％乙腈至10％(水+0.1％甲酸)/90％乙腈进行梯度洗脱，然后将最终的流动相组合物保持另
外0.40min。标准进样体积为2μl。将采集范围设定至254nm(对于uv-pda检测器)和80-800m/z(对于ms检测器)。
[0478]
lcms方法i(mi)
[0479]
在35℃在thermo scientific accucore c18(50mm长x2.1mm内径,2.6μm)上进行分析，流速为1.50ml/min。在1.30分钟中从95％(水+0.1％甲酸)/5％乙腈至5％(水+0.1％甲酸)/95％乙腈进行梯度洗脱；将得到的组合物保持0.5min；然后是最终的流动相组合物；在0.10分钟中从5％(水+0.1％甲酸)/95％乙腈至90％(水+0.1％甲酸)/10％乙腈。进样体积为1μl。将ms采集范围和紫外检测器分别设定至100-1000m/z和190-400nm。
[0480]
lcms方法k(mk)
[0481]
在kinetex evo c18 30*2.1mm,5um上进行分析型hplc，使用下述洗脱梯度用0.0375％tfa在水中的溶液(v/v)(溶剂a)和0.01875％tfa在乙腈中的溶液(v/v)(溶剂b)洗脱：0-1.20分钟：5％至95％b，1.2-1.55分钟95％至5％b，流速为1.5ml/分钟，在50℃。以20v qarray dc电压使用esi电离源[es+以产生mh+分子离子]模式记录质谱图(ms)。
[0482]
使用由二元泵(333model和334model)、aspec自动采样器、柱阀选择器和紫外检测器组成的gilson系统进行纯化。用trilution3.0软件进行数据采集。
[0483]
骨架s1:3-溴-5-氯-6-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶
[0484][0485]
步骤1
[0486]
向1h-吡唑-5-胺(173g,2.09mol)的溶液中加入etona(343g,5.04mol,2000ml)，随后加入2-甲基丙烷二酸二乙酯(400g,2.30mol,392ml)。将混合物在100℃搅拌12小时。tlc(石油醚/乙酸乙酯＝0/1,化合物4,rf＝0.3)表明反应结束。将反应混合物冷却至25℃并过滤以得到浅黄色固体。将粗制物在etoh(5l)中搅拌12小时，过滤以得到白色固体。得到作为白色固体的7-羟基-6-甲基-4h-吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-酮,钠盐(540g)。
[0487]
将粗制物质不经进一步纯化用在下一步中。
[0488]1h nmr(ppm,400mhz),meod:7.56(d,j＝1.8hz,1h),5.75(d,j＝2.0hz,1h),1.95(s,3h)
[0489]
步骤2
[0490]
向pocl3(3.15kg,20.5mol,1.91l)的溶液中加入7-羟基-6-甲基-4h-吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-酮,钠盐(366g,2.22mol)。将混合物在105℃搅拌40小时。将混合物浓缩以除去大部分的pocl3，并将反应混合物用乙酸乙酯(5000ml)稀释、倒入冰水(10000ml)中并通过加入饱和nahco3溶液调至ph＝7-8。然后将水相用乙酸乙酯(2000ml*3)萃取，将合并的有机层用盐水(1000ml)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。得到作为黑色油的标题化合物,5,7-二氯-6-甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶,(590g,2.92mol,43.9％收率)。
[0491]
将粗制物质不经进一步纯化用在下一步中。
[0492]1h nmr(ppm,400mhz),cdcl3:8.15(d,j＝2.3hz,1h),6.69(d,j＝2.3hz,1h),2.54(s,3h)
[0493]
步骤3
[0494]
向5,7-二氯-6-甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶(290g,1.44mol)在thf(1.5l)中的溶液中加入zn(210g,3.21mol)、氨溶液(35％)(528g,5.27mol,580ml,3.67当量)和饱和nacl溶液(1.5l)。将反应混合物在25℃搅拌2小时。tlc(石油醚:乙酸乙酯＝3:1)表明反应结束。将混合物过滤以除去zn并然后用乙酸乙酯(1000ml*3)萃取。将合并的有机层用盐水(1000ml)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩以得到作为黄色固体的标题化合物,5-氯-6-甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶(420g)。将粗制物质不经进一步纯化用在下一步中。
[0495]1h nmr(ppm,400mhz),cdcl3:8.49(s,1h),8.05(d,j＝1.8hz,1h),6.63-6.52(m,1h),2.38(s,3h)
[0496]
步骤4
[0497]
向5-氯-6-甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶(400g,2.39mol)在乙腈(2l)中的溶液中加入n-溴琥珀酰亚胺(480g,2.70mol)。将反应混合物在20℃搅拌0.5小时。lcms表明预期化合物的形成。将混合物倒入水(2000ml)中，并将形成的固体通过过滤进行收集。得到作为黄色固体的标题化合物,3-溴-5-氯-6-甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶(500g,2.03mol,85％收率)。将粗制物不经进一步纯化用在下一步中。
[0498]
lcms(mk)rt＝0.837min,m/z＝247.9(m+h)
+
。
[0499]
骨架s2:3-溴-5-氯-6-甲氧基吡唑并[1,5-a]嘧啶
[0500][0501]
步骤1：
[0502]
将2-甲氧基丙二酸二甲酯(100g,616.7mmol)在乙醇(200ml)中稀释，并加入到3-氨基吡唑(51.25g,616.7mmol)和乙醇钠(370ml)在乙醇(1.65l)中的混合物中。
[0503]
将反应混合物在120℃加热16小时。在通过lcms监测完全转化后，将混合物在0℃冷却。将得到的紫色固体滤出，并用etoh在0℃洗涤，浓缩，与乙腈一起共蒸发和在高真空下干燥。
[0504]
在4-5℃向1n的hcl搅拌溶液中逐份加入固体。将沉淀物过滤，并用最少冷水洗涤。将米色固体在真空中浓缩并与甲苯(x3)一起共蒸发。将米色固体高真空干燥并原样用在下一步中。
[0505]
lcms(md)rt＝0.405min,m/z＝182.0(m+h)
+
。
[0506]
步骤2：
[0507]
在0℃向来自步骤1的标题化合物(135.8g,7449.6mmol)和氧氯化磷(449.8g,2248.9mmol)的溶液中缓慢地加入n,n-二乙基苯胺(101.71ml,1049.5mmol)。将反应物在120℃加热4小时。冷却后，除去多余的氧氯化磷并将残余物用etoac稀释，并用饱和nahco3溶液洗涤。将有机层经mgso4干燥，过滤并在真空下浓缩。将产物使用庚烷/etoac(100:0至80:20)作为洗脱液通过快速色谱法纯化，以提供作为黄色固体的标题化合物(44.8g,27％收率)。
[0508]
lcms(mh)rt＝0.556min,m/z＝218.1/220.0(m+h)
+
。
[0509]
步骤3：
[0510]
将来自步骤2的标题化合物(22.1g,101.36mmol)溶解在乙腈(304ml)中并冷却至0
℃。然后，逐份加入n-溴琥珀酰亚胺(18.04g,101.36mmol)，并将混合物在室温搅拌30min。在通过lcms监测完全转化后，将混合物用etoac稀释，并用饱和nahco3溶液萃取。将有机层经mgso4干燥，过滤并浓缩。将产物使用庚烷/etoac(100:0至80:20)作为洗脱液通过快速色谱法纯化，以提供作为黄色固体的标题化合物(23.7g,78.8％)。
[0511]
lcms(mh)rt＝0.769min,m/z＝295.2/299.0(m+h)
+
。
[0512]
步骤4：
[0513]
将来自步骤3的标题化合物(20.0g,67.35mmol)悬浮于etoh(303ml)中。在0℃逐份加入硼氢化钠(3.06g,80.8mmol)。将反应混合物在连续搅拌下保持在0℃。在通过lcms监测完全转化后，将混合物用水淬灭。加入etoac并萃取。将有机层经mgso4干燥，过滤并浓缩至干燥。将粗制物使用dcm/meoh(100:0至90:10)作为洗脱液通过硅胶上的快速色谱法纯化，提供作为微黄色固体的预期化合物。
[0514]
lcms(mh)rt＝0.655min,m/z＝260.2/262.2(m+h)
+
。
[0515]
骨架s3:3-溴-6-(溴甲基)-5-氯-吡唑并[1,5-a]嘧啶
[0516][0517]
步骤1
[0518]
在10℃向2-(苄氧基)乙酸(166g,999mmol,143ml,1当量)在meoh(800ml)中的溶液中逐滴加入乙酰氯(117g,1.50mol,107ml,1.5当量)。将混合物在20℃搅拌1小时。将混合物在真空下浓缩。将残余物通过柱色谱法(sio2,石油醚/乙酸乙酯＝10/1-5/1)纯化以提供作为无色油的标题化合物(170g,943mmol,94.4％收率)。
[0519]1h nmr:400mhz,cdcl3:7.45-7.30(m,5h),4.66(s,2h),4.13(s,2h),3.79(s,3h)
[0520]
步骤2
[0521]
向氢化钠(33.0g,824mmol,60％纯度,1.1当量)在thf(675ml)中的溶液中加入甲酸乙酯(83.3g,1.12mol,90.4ml,1.5当量)。然后在0℃将来自步骤1的标题化合物(135g,749mmol,1当量)在thf(135ml)中的溶液逐滴加入到混合物中。将混合物在25℃搅拌3h。将dmf(400ml)和乙基碘(117g,749mmol,59.9ml,1当量)逐滴加入混合物中。将得到的混合物在35℃搅拌1h。将混合物倒入冰水(1500ml)中，并用乙酸乙酯(1000ml*3)萃取。将合并的有机层经na2so4干燥、过滤并在减压下浓缩以提供作为黄色油的标题化合物(185g,粗制物)，将其不经纯化基于理论100％收率用于下一步中。
[0522]
步骤3
[0523]
向3-氨基吡唑(41.0g,493mmol,1当量)、来自步骤2的标题化合物(175g,740mmol,1.5当量)在dmf(1000ml)中的溶液中加入cs2co3(241g,740mmol,1.5当量)。将混合物在110℃搅拌10小时。在通过lcms监测完全转化后，将混合物冷却至20℃并倒入冰水(3000ml)中，用2m hcl(700ml)调节ph＝5～6，许多固体在该阶段中沉淀出来。将混合物过滤并将滤饼用水(600ml)洗涤。将滤饼与叔丁基甲基醚(500ml)一起研磨以提供作为黄色固体的标题化合物(65.0g,269mmol,54.6％收率)。
[0524]1h nmr:dmso-d6400mhz:12.40(s,1h),8.33(s,1h),7.66(d,j＝2.1hz,1h),7.53-7.33(m,5h),5.80(d,j＝1.7hz,1h),5.05(s,2h)
[0525]
步骤4
[0526]
向来自步骤3的标题化合物(80.0g,332mmol,1当量)在乙腈(600ml)中的溶液中加入pocl3(127g,829mmol,77.0ml,2.5当量)和n,n-二乙基苯胺(495mg,3.32mmol,530ul,0.01当量)。然后将混合物在100℃搅拌4小时。在通过lcms监测完全转化后，将混合物在真空下浓缩以除去大部分ch3cn和pocl3。然后将混合物用乙酸乙酯(1000ml)稀释并倒入冰水(2000ml)中，用碳酸钾调节ph＝7，用乙酸乙酯(1000ml*2)萃取。将合并的有机层用盐水(1000ml)洗涤、经na2so4干燥、过滤并在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法(sio2,石油醚/乙酸乙酯＝10/1-5/1)纯化以提供作为淡黄色固体的标题化合物(66.0g,254mmol,76.6％收率)。
[0527]1h nmr:cdcl3,400mhz,8.27(s,1h),8.02(d,j＝2.4hz,1h),7.58-7.39(m,5h),6.61(d,j＝2.4hz,1h),5.19(s,2h)
[0528]
步骤5
[0529]
向来自步骤4的标题化合物(69.0g,266mmol,1当量)在二氯甲烷(650ml)中的溶液中缓慢地加入nbs(47.3g,266mmol,1当量)。将混合物在25℃搅拌2小时。在通过lcms监测完全转化后，将混合物在减压下浓缩。将残余物与dcm:pe＝1:1的溶液(300ml)一起研磨并过滤。将滤饼用水(1000ml)洗涤以提供作为淡黄色固体的预期化合物(85.3g,252mmol,94.7％收率)。
[0530]1h nmr:dmso-d
6,
400mhz,9.23(s,1h),8.31(s,1h),7.59-7.17(m,5h),5.27(s,2h)
[0531]
骨架s4:3-溴-6-(溴甲基)-5-氯-吡唑并[1,5-a]嘧啶和骨架s5:3-溴-5-氯-6-(二溴甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶
[0532][0533]
向3-溴-5-氯-6-甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶(5.00g,20.28mmol)在四氯化碳(100ml)中的溶液中依次加入n-溴琥珀酰亚胺(36.10g,202.84mmol)和2,2'-偶氮双(2-甲基丙腈)(333mg,2.028mmol)。将反应混合物在100℃搅拌16h。
[0534]
将混合物过滤并将剩余的粗制物用二氯甲烷冲洗。将混合物用二氯甲烷稀释，并用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。将有机相经无水硫酸镁干燥，过滤并在减压下蒸发。将残余物通过硅胶色谱法(洗脱梯度0-5％庚烷/二氯甲烷(9:1)/乙酸乙酯)纯化以提供作为白色固体的标题化合物(1.885g,28％收率)。
[0535]
lcms(mh)rt＝0.797min,m/z＝325.7-327.7(m+h)
+
。
[0536]
骨架s5:3-溴-5-氯-6-(二溴甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶作为微黄色固体得到(5.045g,61％收率)。
[0537]
lcms(mh)rt＝0.966min,m/z＝403.6-405.6(m+h)
+
。
[0538]
骨架s6:3-溴-5-氯-6-(甲氧基甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶
[0539]
[0540]
将骨架s4(1.885g,5.793mmol)在甲醇(38ml)中的溶液在密闭试管中在100℃加热6h。冷却后，将溶剂在减压下除去，并将残余物在乙酸乙酯中稀释。将混合物用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。将有机层经无水硫酸镁干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(洗脱梯度0-20％庚烷/乙酸乙酯)纯化以提供作为白色固体的标题化合物(1.378g,86％收率)。
[0541]
lcms(mh)rt＝0.724min,m/z＝275.9-277.9(m+h)
+
。
[0542]
骨架s7:3-溴-5-氯-6-氟-吡唑并[1,5-a]嘧啶
[0543][0544]
步骤1
[0545]
向2-氟-丙二酸二乙酯(10g,56.129mmol)在乙醇(170ml)中的混合物中加入1h-吡唑-3-基胺(4.664g,56.129mmol)和乙醇钠溶液(21重量％在乙醇中)(42ml,112.258mmol)。将反应混合物在120℃加热30h。将反应混合物在减压下浓缩并与甲苯一起共蒸发。将1m hcl溶液(100ml)加入残余物中。将水加入反应混合物中并将沉淀物过滤。将沉淀物悬浮于乙腈中并蒸发至干燥。将残余物悬浮于甲苯中并在减压下蒸发至干燥以提供作为浅棕色固体的标题化合物(6.85g,72％收率)，将其不经进一步纯化地使用。
[0546]
lcms(mh)rt＝0.100min,m/z＝170.1(m+h)
+
。
[0547]
步骤2
[0548]
在0℃向来自步骤1的标题化合物(6.85g,40.504mmol)和氧氯化磷(v)(50ml,263.276mmol)的混合物中缓慢地加入二乙基-苯基-胺(11ml,56.706mmol)。将反应混合物温热至室温，然后在120℃加热3h。冷却后，将反应混合物与甲苯一起在减压下共蒸发。将粗残余物用乙酸乙酯稀释并冷却至0℃。缓慢地加入饱和碳酸氢钠水溶液。将反应混合物用乙酸乙酯萃取，并将合并的有机相经无水硫酸镁干燥，过滤并在减压下蒸发。将残余物通过硅胶色谱法(洗脱梯度5-20％庚烷/乙酸乙酯)纯化以提供作为白色固体的标题化合物(5.107g,61％收率)。
[0549]
lcms(mh)rt＝0.664min,m/z＝206.0-207.9(m+h)
+
。
[0550]
步骤3
[0551]
在0℃向来自步骤2的标题化合物(4.395g,21.334mmol)在乙腈(64ml)中的混合物中逐份加入n-溴琥珀酰亚胺(3.797g,21.334mmol)。将反应混合物搅拌30min。加入饱和碳酸氢钠水溶液，并将反应混合物用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相经无水硫酸镁干燥，过滤并在减压下蒸发。将残余物通过硅胶色谱法(洗脱梯度5-20％庚烷/乙酸乙酯)纯化以提供作为黄色固体的标题化合物(5.796g,95％收率)。
[0552]
lcms(mh)rt＝0.859min,m/z＝283.9-285.9(m+h)
+
。
[0553]
步骤4
[0554]
将在氨水(100ml)中的来自步骤3的标题化合物(5.79g,20.344mmol)在室温搅拌16h。将反应混合物在减压下蒸发。将残余物用乙酸乙酯和碳酸钠水溶液稀释。分离以后，将水相用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层经无水硫酸镁干燥，过滤并在减压下蒸发。将残余物通过硅胶色谱法(洗脱梯度10-50％庚烷/乙酸乙酯)纯化以提供作为微黄色固体的标题化
合物(4.10g,76％收率)。
[0555]
lcms(mh)rt＝0.615min,m/z＝265-267(m+h)
+
。
[0556]
步骤5
[0557]
向来自步骤4的标题化合物(5.060g,19.061mmol)在二氧杂环己烷(50ml)中的溶液中加入亚硝酸异戊酯(5.133ml,38.122mmol)。将反应混合物在110℃加热2h。冷却后，将反应混合物在减压下浓缩并将粗制物质用水洗涤。将有机层经无水硫酸镁干燥并在减压下浓缩。将产物通过硅胶色谱法(洗脱梯度10-20％庚烷/乙酸乙酯)纯化以提供作为黄色固体的预期化合物(2.158g,45％收率)。
[0558]
lcms(mh)rt＝0.707min,m/z＝249.9-251.9(m+h)
+
。
[0559]
骨架s8:3-溴-5-氯-6-(二溴甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶
[0560][0561]
在室温向骨架s5(5.00g,12.479mmol)在n,n-二甲基甲酰胺(38ml)中的溶液中加入乙二醇(15.5ml,249.580mmol)。将反应混合物在70℃搅拌20h。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，并用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。将有机层用无水硫酸镁干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(洗脱梯度0-20％庚烷/乙酸乙酯)纯化以提供作为米色固体的预期化合物(2.89g,76％收率)。
[0562]
lcms(mh)rt＝0.703min,m/z＝303.9-305.9(m+h)
+
。
[0563]
吡咯烷p1:(2s,4r)-2-(羟基甲基)-4-甲氧基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
[0564][0565]
步骤1
[0566]
向(2s,4r)-1-(叔丁氧基羰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酸(8.3g,35.892mmol)在无水乙腈(500ml)中的溶液中加入氧化银(i)(24.9g,107.67mmol)，随后加入碘甲烷(11.2ml,179.4mmol)(在0℃冷却)。将得到的悬浮液缓慢地温热至环境温度并剧烈搅拌2天。通过lcms监测结束后，将固体物质通过过滤除去并将滤液在真空下浓缩。将残余物通过快速色谱法纯化，用庚烷/etoac梯度(从10:0至5:5)洗脱以提供作为无色液体的标题产物(8.8g,收率：94％)。
[0567]
lcms(mh)rt＝0.691min,m/z＝160.1(m-56)
+
。
[0568]
步骤2
[0569]
将来自步骤1的标题化合物(8.8g,33.938mmol)溶解在干燥thf中并在n2气氛下冷却至0℃。将氢化铝锂(2.58g,67.876mmol)逐份加入并搅拌2小时。通过lcms监测结束后，加入h2o以淬灭反应，并经硅藻土垫过滤，用etoac冲洗。将产物使用dcm/meoh(100:至95:5)作为洗脱液通过快速色谱法(在硅胶上)纯化，以提供作为无色油的预期化合物(6.2g,
78.99％)。
[0570]
lcms(mh)rt＝0.518min,m/z＝132.1(m-99)
+
。
[0571]
类似地，制备下述中间体:
[0572]
[0573][0574]
吡咯烷p3:(2s,4r)-4-(环丁氧基)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
[0575][0576]
步骤1
[0577]
向(2s,4r)-4-羟基吡咯烷-1,2-二甲酸o1-苄基o2-甲基酯(5.0g,17.90mmol)在二氯甲烷(50ml)中的悬浮液中加入1h-咪唑(2.438g,35.80mmol)和叔丁基二甲基甲硅烷基氯(4.048g,26.85mmol)。将反应混合物在室温搅拌8h并加入1h-咪唑(2.438g,35.80mmol)和叔丁基二甲基甲硅烷基氯(4.048g,26.85mmol)，并将反应混合物在室温搅拌16h。将反应混合物用水稀释。分离各层并将水层用二氯甲烷萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下蒸发。将残余物通过硅胶色谱法(洗脱梯度0-20％环己烷/乙酸乙酯)纯化以提供作为无色油的(2s,4r)-4-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基吡咯烷-1,2-二甲酸o1-苄基o2-甲基酯(6.372g,90％收率)。
[0578]
lcms(ma)rt＝3.36min,m/z＝394.1(m+h)
+
。
[0579]
步骤2
[0580]
在氩气下在0℃向三溴化铋(1.423g,3.17mmol)在乙腈(25ml)中的悬浮液中加入三乙基硅烷(2.54ml,15.85mmol)。将反应混合物在0℃搅拌10min，并加入来自步骤1的标题
化合物(4.160g,10.57mmol)和环丁酮(3.95ml,52.85mmol)在乙腈(12ml)中的悬浮液。将反应混合物在0℃搅拌1h，然后在室温搅拌1h。将混合物过滤并用乙酸乙酯洗涤。将滤液用水和乙酸乙酯稀释。分离各层并将水层用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下蒸发。将残余物通过硅胶色谱法(洗脱梯度0-20％环己烷/乙酸乙酯)纯化以提供作为淡黄色油的标题化合物(2.03g,55％收率)。
[0581]
lcms(ma)rt＝2.70min,m/z＝334.1(m+h)
+
。
[0582]
步骤3
[0583]
在氩气下向来自步骤2的标题化合物(2.030g,6.09mmol)在甲醇(35ml)中的悬浮液中加入10％pd/c(200mg)。将反应混合物在氢气氛下在室温搅拌6h。将反应混合物在硅藻土垫上过滤，并用甲醇和乙酸乙酯洗涤。将滤液在减压下蒸发以提供作为无色油的标题化合物(1.205g,99％收率)，将其不经进一步纯化用在下一步中。
[0584]1h nmr(400mhz,cdcl3)4.07-3.91(3h,m),3.75-3.75(3h,s),3.15-3.10(1h,m),3.03-2.98(1h,m),2.59(1h,s),2.26-2.17(3h,m),2.05-1.85(3h,m),1.74-1.65(1h,m),1.57-1.46(1h,m)。
[0585]
步骤4
[0586]
向来自步骤3的标题化合物(1.205g,6.05mmol)在四氢呋喃(90ml)中的溶液中加入三乙胺(2.53ml,18.15mmol)、dmap(74mg,0.61mmol)和boc2o(3.961g,18.15mmol)。将反应混合物在70℃搅拌16h。将反应混合物冷却至室温并将溶剂在减压下蒸发。将残余物通过硅胶色谱法(洗脱梯度0-20％环己烷/乙酸乙酯)纯化以提供作为浅黄色油的标题化合物(1.460g,81％)。
[0587]1h nmr(400mhz,cdcl3)4.44-4.32(1h,m),4.11-4.05(1h,m),4.00-3.91(1h,m),3.75(3h,m),3.63-3.41(2h,m),2.32-2.18(3h,m),2.09-1.92(3h,m),1.74-1.66(1h,m),1.56-1.51(1h,m),1.48-1.41(9h,m)。
[0588]
步骤5
[0589]
向在0℃冷却的来自步骤4的标题化合物(1.460g,4.88mmol)在etoh/thf 1:1的混合物(44ml)中的悬浮液中加入硼氢化钠(369mg,9.76mmol)和氯化钙(542mg,4.88mmol)。将溶液温热至室温并在室温搅拌2h。将反应混合物通过加入水和1m的hcl水溶液直到ph＝4进行淬灭。加入etoac。分离各层。将水层用etoac(3x40ml)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥并在真空中浓缩。将残余物使用环己烷/etoac 100:0至50:50作为洗脱液通过硅胶色谱法纯化。
[0590]
将预期的级分收集并在减压下蒸发以提供作为无色油的预期化合物(1.242g,4.58mmol,94％)。
[0591]1h nmr(400mhz,cdcl3),4.14-4.06(1h,m),4.00-3.90(2h,m),3.72(1h,dd,j＝2.4,11.5hz),3.59-3.54(2h,m),3.38(1h,dd,j＝4.6,12.0hz),2.27-2.19(2h,m),2.13-1.89(3h,m),1.75-1.64(2h,m),1.55-1.51(1h,m),1.49(9h,m)。
[0592]
类似地，制备下述中间体:
[0593][0594][0595]
吡咯烷p6:(2s,4r)-2-(羟基甲基)-4-(三氘代甲氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
[0596][0597]
步骤1
[0598]
在0℃向(2s,4r)-4-羟基吡咯烷-1,2-二甲酸1-(叔丁基)2-甲基酯(3.2g,13.046mmol)溶解在干燥四氢呋喃(65ml)中的溶液中加入氢化钠(60％的在矿物油中的分散体)(1.044g,26.092mmol)。将反应混合物搅拌45min。加入碘甲烷-d3(1.624g,26.092mmol)，并将反应混合物搅拌30min。将反应混合物在0℃用水淬灭，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相经无水硫酸镁干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(洗脱梯度0-50％庚烷/乙酸乙酯)纯化以提供作为白色固体的标题化合物(2.6g,39％收率)。
[0599]
lcms(mh)rt＝0.736min,m/z＝163.1(m+h)
+-boc。
[0600]
步骤2
[0601]
在0℃向来自步骤1的标题化合物(2.6g,10.471mmol)中逐滴加入硼烷二甲硫醚复合物溶液(2.0m/thf)(15ml)。将混合物在室温搅拌16h。将反应混合物在0℃用甲醇小心地
淬灭。在减压下除去溶剂。将残余物通过硅胶色谱法(洗脱梯度0-40％庚烷/乙酸乙酯)纯化以提供作为无色油的预期化合物(2.2g,90％收率)。
[0602]
lcms(mh)rt＝0.534min,m/z＝135.1(m+h)
+-boc。
[0603]
类似地，制备下述中间体:
[0604][0605]
吡咯烷p9:(2s,4r)-4-环丙氧基-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
[0606][0607]
步骤1
[0608]
在剧烈搅拌下向氯甲酸苄酯(23.4ml,166.8mmol)在thf/水(100ml/50ml)中的悬浮液中小心地加入碳酸钾(46.11g,333.6mmol)，然后加入(2s,4r)-4-羟基吡咯烷-2-甲酸甲酯盐酸盐(16.15g,111.2mmol)。将反应混合物在室温搅拌2h。在通过lcms监测完全转化后，将混合物用1m的hcl水溶液酸化直到ph＝1。分离各层。将水层用etoac(3x100ml)萃取并将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下蒸发。将残余物使用环己烷/etoac(100:0至0:100)作为洗脱液在硅胶柱上纯化，以提供作为黄色油的标题化合物(20.58g,66％收率)。
[0609]
lcms(ma)rt＝1.93min,m/z＝280.1(m+h)
+
[0610]
步骤2
[0611]
在氩气下将乙酸钯(ii)(787mg,3.50mmol)和1,10-菲咯啉(695mg,3.85mmol)溶解在干燥二氯甲烷(40ml)中，并将得到的溶液在室温搅拌10min。然后加入乙基乙烯基醚(140ml)。将溶液通过用氩气鼓泡10min进行脱气。将反应混合物在室温搅拌15min，并加入来自步骤1的标题化合物(9.79g,35.05mmol)在干燥二氯甲烷(110ml)中的氩气氛溶液。将反应混合物回流搅拌过夜。在通过tlc板监测完全转化后，将反应混合物冷却至室温并用水(100ml)稀释。将水层用dcm(3x60ml)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥并在真空中浓缩。将残余物使用环己烷/etoac(100:0至50:50)作为洗脱液通过硅胶色谱法纯化，以提供作为淡黄色油的标题化合物(6.796g,64％)。
[0612]
lcms(ma)rt＝2.56min,m/z＝306.1(m+h)
+
[0613]
步骤3
[0614]
在氩气氛下，向在0℃冷却的1m二乙基锌在己烷中的溶液(86.0ml,85.53mmol)在dcm(300ml)中的悬浮液中逐滴加入在dcm(60ml)中的二碘甲烷(6.94ml,85.53mmol)。将反应混合物在0℃搅拌30min。然后在0℃逐滴加入在dcm(100ml)中的来自步骤2的标题化合物(8.70g,28.51mmol)。将混合物温热至室温并在室温搅拌过夜。lcms监测表明部分转化，并将混合物进一步在室温搅拌10h。将反应混合物通过加入饱和氯化铵水溶液(150ml)淬灭。分离各层并将水层用dcm(3x100ml)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥并在真空中浓缩以提供作为无色油的标题化合物(6.69g,74％收率)。将粗制物不经进一步纯化直接用在下一步中。
[0615]
lcms(ma)rt＝2.55min,m/z＝320.1(m+h)
+
[0616]
步骤4
[0617]
在氩气下，向来自步骤3的标题化合物(2.83g,8.88mmol)在甲醇(50ml)中的悬浮液中加入炭载钯10％(275mg)。将反应混合物在氢气氛下在室温搅拌4h。在通过tlc板监测完全转化后，将混合物在硅藻土上过滤，并用meoh和etoac洗涤。将滤液在减压下蒸发以提供作为无色油的标题化合物(1.54g,94％收率)。将粗制物不经进一步纯化直接用在下一步中。
[0618]1h nmr(400mhz,dmso)δ4.11-4.06(1h,m),3.75(1h,t,j＝7.8hz),3.62(3h,s),3.28-3.23(1h,m),2.95(1h,dd,j＝4.7,11.5hz),2.84(1h,qd,j＝1.3,11.6hz),2.67(1h,s),2.08-2.01(1h,m),1.90-1.83(1h,m),0.48-0.41(4h,m)；
[0619]
步骤5
[0620]
向来自步骤4的标题化合物(1.54g,8.31mmol)在thf(125ml)中的溶液中加入et3n(3.48ml,24.94mmol)、dmap(101mg,0.83mmol)，并然后加入boc2o(5.44g,24.94mmol)。将反应混合物在70℃搅拌过夜。冷却至室温以后，将溶剂在减压下蒸发。将残余物使用环己烷/etoac(100:0至50:50)作为洗脱液通过硅胶色谱法纯化，以提供作为淡黄色油的标题化合物(1.52g,64％收率)。
[0621]1h nmr(400mhz,dmso)δ4.18-4.13(2h,m),3.67(3h,s),3.45(2h,dd,j＝4.5,7.5hz),3.33-3.29(1h,m),2.39-2.28(1h,m),2.03-1.92(1h,m),1.34(9h,s),0.50-0.43(4h,m)；
[0622]
步骤6
[0623]
向在0℃冷却的来自步骤5的标题化合物(1.52g,5.34mmol)在etoh/thf 1:1的混合物(50ml)中的悬浮液中加入硼氢化钠(404mg,10.68mmol)和氯化钙(593mg,5.34mmol)。将溶液温热至室温并在室温搅拌1h。将反应混合物通过加入水和1m的hcl水溶液直到ph＝4进行淬灭。加入etoac。分离各层并将水层用etoac(3x 40ml)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥并在真空中浓缩。将残余物使用环己烷/etoac(100:0至50:50)作为洗脱液通过硅胶色谱法纯化，以提供作为无色油的预期化合物(1.30g,95％收率)。
[0624]1h nmr(400mhz,dmso)δ4.71(1h,t,j＝5.7hz),4.15-4.10(1h,m),3.73(1h,s),3.47-3.43(3h,m),3.28-3.23(2h,m),2.08-1.92(2h,m),1.40(9h,s),0.48-0.42(4h,m)。
[0625]
吡咯烷p10:(2s)-2-(羟基甲基)-4-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
[0626][0627]
步骤1
[0628]
在0℃在氮气氛下向(2s,4r)-1-(叔丁氧基羰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酸(10g,43.243mmol)中加入硼烷-甲硫醚复合物(30ml)。混合物自发地开始产热，伴有泡腾。将混合物保持在室温搅拌16h。在0℃缓慢地和逐滴加入甲醇直到鼓泡停止，并将混合物在真空下浓缩以提供作为无色油的标题化合物(9.3g,收率：99％)。将粗制物原样用于下一步中。lcms(mh)rt＝0.340min,m/z＝162.1(m-56)/118.2(m-100)
[0629]
步骤2
[0630]
在0℃向来自步骤1的标题化合物(9.17g,42.206mmol)在dmf(130ml)中的溶液中加入咪唑(5.75g,84.41mmol)，随后加入叔丁基氯二苯基硅烷(11.93ml,46.427mmol)，并搅拌16h。在通过lcms监测完全转化后，加入饱和nahco3溶液(200ml)，并将混合物用etoac(4x100ml)萃取。将合并的有机层经mgso4干燥，过滤并在真空下浓缩。将粗制物使用庚烷/etoac(从100.0至40:60)作为洗脱液在硅胶柱上纯化，以提供作为微黄色胶质的预期化合物(3.75g,收率：19.5％)。
[0631]
lcms(mh)rt＝1.396min,m/z＝356.1(m-100)
[0632]
步骤3
[0633]
在室温向来自步骤2的标题化合物(3.75g,8.23mmol)在dcm(40ml)中的溶液中逐份加入戴斯-马丁氧化剂(dess-martin periodinane)(6.981g,16.458mmol)并保持搅拌16h。
[0634]
加入饱和nahco3水溶液(100ml)，并将混合物用dcm萃取。将合并的有机层经mgso4干燥，过滤并在真空下浓缩。将产物使用庚烷/etoac(80:20)作为洗脱液在硅胶柱上纯化，以提供作为无色胶质的预期化合物(3.6g,收率：96％)。
[0635]
lcms(mh)rt＝1.478min,m/z＝354.1(m-100)/320.0(m-259)
[0636]
步骤4
[0637]
在-78℃向在干燥thf(25ml)中的甲氧基甲基)三苯基氯化鏻(5.78g,16.88mmol)中逐份加入在thf中的1m双(三甲基甲硅烷基)氨基钾溶液(17ml,16.884mmol)，并保持搅拌30min。向混合物中加入在干燥thf(15ml)中的来自步骤3的标题化合物(3.83g,8.442mmol)。将得到的混合物在相同温度搅拌1h。在通过lcms监测完全转化后，加入饱和nahco3水溶液(100ml)，并用etoac(4x50ml)萃取。将合并的有机层经mgso4干燥，过滤并在真空下浓缩。将产物使用庚烷/etoac(93:7)作为洗脱液在硅胶柱上纯化，以提供作为微黄色粘稠油的预期化合物(3.06g,收率：75％)。
[0638]
lcms(mh)rt＝1.650min,m/z＝382.1(m-100)
[0639]
步骤5
[0640]
向来自步骤4的标题化合物(3.03g 6.298mmol)在乙酸乙酯(20ml)中的溶液中加入10％湿活性炭载钯(0.5g)并用氢气氛(气球)净化和在室温搅拌16h。在通过lcms监测完全转化后，将混合物经硅藻土垫过滤，用etoac冲洗。在旋转蒸发器上除去溶剂。将粗制物在
高真空下干燥以提供作为黄色胶质的预期化合物(2.95g,收率：96.83％)，将其原样用在下一步中。
[0641]
lcms(mh)rt＝1.645min,m/z＝384.1(m-100)
[0642]
步骤6
[0643]
在室温向在thf(40ml)中的来自步骤5的标题化合物(2.95g,6.098mmol)中加入在thf中的1m四丁基氟化铵(18.3ml)并搅拌16h。将混合物用etoac(100ml)稀释并用饱和nahco3水溶液(50ml)洗涤2次。将有机层经mgso4干燥，过滤并在真空下浓缩。将粗制物使用庚烷/etoac(80:20)作为洗脱液在硅胶柱上纯化，以提供作为无色油的预期产物(1.29g,收率：86％)。
[0644]
lcms(mh)rt＝0.595min,m/z＝190.1(m-56)/146.1(m-100)
[0645]
吡咯烷p15:(4r)-2-(羟基甲基)-4-甲氧基-2-甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
[0646][0647]
步骤1
[0648]
向(2s,4r)-1-(叔丁氧基羰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酸(8.3g,35.892mmol)在无水乙腈(500ml)中的溶液中加入氧化银(i)(24.9g,107.67mmol)，随后加入碘甲烷(11.2ml,179.4mmol)(在0℃冷却)。将得到的悬浮液缓慢地温热至环境温度并剧烈搅拌2天。通过lcms监测结束后，将固体物质通过过滤除去并将滤液在真空下浓缩。将残余物通过快速色谱法纯化，用庚烷/etoac梯度(从10:0至5:5)洗脱以提供作为无色液体的标题产物(8.8g,收率：94％)。
[0649]
lcms(mh)rt＝0.691min,m/z＝160.1(m-56)
+
。
[0650]
步骤2
[0651]
在5℃将在正己烷中的2.5m正丁基锂(6.94ml,17.35mmol)逐滴加入二异丙胺(2.44ml,17.35mmol)在thf(100ml)中的溶液中，并搅拌10min。然后将混合物冷却至-35℃并与来自步骤1的标题化合物(3.00g,11.57mmol)在thf(100ml)中的溶液组合。将混合物在0℃搅拌1h并然后冷却至-78℃。逐滴加入碘甲烷(1.080ml,17.35mmol)，并将混合物在-78℃搅拌4h。然后逐滴加入10ml饱和氯化铵溶液，并将混合物加热至室温。然后将它与水混合并用乙酸乙酯萃取3次。将合并的有机相在硫酸钠上干燥，过滤并在真空下蒸发。将残余物使用环己烷/etoac(80/20)作为洗脱液通过柱色谱法纯化，以提供作为黄色油的标题化合物(1.548g,5.66mmol,49％收率)。
[0652]
步骤3
[0653]
向在0℃冷却的来自步骤2的标题化合物(1.55g,5.66mmol)在etoh/thf的混合物(30ml/30ml)中的悬浮液中加入硼氢化钠(0.428g,11.33mmol)和氯化钙(0.629g,5.66mmol)。将溶液温热至室温并在室温搅拌1h。将反应混合物通过加入水和1m的hcl水溶液直到ph＝4进行淬灭。加入etoac并分离各层。将水层用etoac(3x 60ml)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物使用环己烷/etoac(100/0至60/40)作
为洗脱液通过硅胶色谱法纯化，以提供作为无色油的预期产物(0.782g,3.19mmol,56％收率)。
[0654]1h nmr(400mhz,dmso)4.77-4.68(1h,m),3.85-3.79(1h,m),3.72-3.36(3h,m),3.31-3.23(1h,m),3.22-3.20(3h,m),2.33-2.13(1h,m),1.77-1.65(1h,m),1.39(9h,d,j＝3.8hz),1.28-1.22(3h,m)。
[0655]
吡咯烷p16:(4r)-2-(1-羟基乙基)-4-甲氧基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
[0656][0657]
步骤1
[0658]
在-78℃向在dcm中的2m草酰氯溶液(10ml,20mmol)在二氯甲烷(100ml)中的搅拌溶液中经由注射器逐滴加入二甲亚砜(2.84ml,40mmol)。将混合物在-78℃搅拌10min并加入吡咯烷p1(2.31g,10mmol)在二氯甲烷(25ml)中的溶液。将混合物在-78℃搅拌15分钟，并加入三乙胺(4.30ml,40mmol)。15分钟以后，将反应混合物温热至0℃并在该温度搅拌30分钟。将混合物用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并在真空中浓缩。将粗制物通过硅胶上的柱色谱法使用环己烷/etoac(0-50％)纯化以提供作为无色油的标题化合物(非对映异构体混合物)(2.44g)。
[0659]
dia1:1h nmr(400mhz,cdcl3)9.45(1h,d,j＝3.8hz),4.23-4.17(1h,m),3.98-3.93(1h,m),3.75(1h,d,j＝12.0hz),3.57-3.49(1h,m),3.35(3h,s),2.29-2.19(1h,m),2.00-1.89(1h,m),1.45(9h,s)。
[0660]
dia2:1h nmr(400mhz,cdcl3)9.57(1h,d,j＝2.7hz),4.32(1h,t,j＝8.1hz),3.98-3.93(1h,m),3.57-3.49(2h,m),3.35(3h,s),2.29-2.19(1h,m),2.00-1.89(1h,m),1.49(9h,s)。
[0661]
步骤2
[0662]
在氮气氛下向冷却至0℃的来自步骤1的标题化合物(1.63g,7.10mmol)在无水乙醚(105ml)中的溶液中经由注射器加入甲基溴化镁(3m在乙醚中；5.92ml,17.77mmol)，并将得到的溶液在0℃搅拌2小时。将反应物用饱和氯化铵溶液淬灭，并用乙醚萃取。将有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱法使用环己烷/etoac(100/0至50/50)纯化以提供作为无色油的预期化合物(非对映异构体混合物)(150mg,0.611mmol)。
[0663]
dia1:1h nmr(400mhz,cdcl3),4.06-3.68(4h,m),3.32-3.31(4h,m),2.17-2.09(1h,m),1.82-1.68(1h,m),1.50(9h,s),1.15(3h,d,j＝6.6hz)。
[0664]
dia2:1h nmr(400mhz,cdcl3),4.06-3.68(4h,m),3.32-3.31(4h,m),2.17-2.09(1h,m),1.82-1.68(1h,m),1.50(9h,s),1.09(3h,d,j＝6.7hz)。
[0665]
中间体i1:1-(3-溴-5-硝基苯基)-5-甲基-1h-吡唑
[0666][0667]
步骤1
[0668]
在密闭试管中，将1-溴-3-碘-5-硝基苯(3.0g,9.149mmol)溶解在dmso(9ml)中。加入肼基甲酸叔丁酯(1.451g,10.979mmol)、碳酸铯(4.471g,13.723mmol)和碘化亚铜(i)(174mg,0.915mmol)，并将反应混合物在50℃搅拌4h。加入水，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层经无水硫酸镁干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(洗脱梯度0-15％庚烷/乙酸乙酯)纯化以提供作为棕色粘性固体的1-(3-溴-5-硝基苯基)肼-1-甲酸叔丁酯(1.045g,34％收率)。
[0669]
lcms(mh)rt＝1.044min,m/z＝275.9-277.9(m+h)
+
。
[0670]
步骤2
[0671]
将来自步骤1的标题化合物(1.040g,3.131mmol)溶解在hcl(4m/二氧杂环己烷)(10ml)中。将反应混合物在室温搅拌16h。在减压下除去溶剂，以提供作为棕色固体的粗制的(3-溴-5-硝基苯基)肼二盐酸盐(950mg,100％收率)，将其不经进一步纯化地使用。
[0672]
lcms(mh)rt＝0.518min,m/z＝231.9-233.9(m+h)
+
。
[0673]
步骤3
[0674]
在室温向来自步骤2的标题化合物(950mg,3.131mmol)在乙醇(12ml)中的溶液中加入三乙胺(1.306ml,9.39mmol)，随后加入2-((二甲基氨基)亚甲基)-3-氧代丁酸乙酯(696mg,3.757mmol)。将反应混合物在100℃加热2h。冷却后，加入饱和碳酸氢钠水溶液，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层经无水硫酸镁干燥，过滤并在减压下蒸发。将残余物通过硅胶色谱法(洗脱溶剂80/20％庚烷/乙酸乙酯)纯化以提供作为橙色固体的1-(3-溴-5-硝基苯基)-5-甲基-1h-吡唑-4-甲酸乙酯(780mg,75％收率)。
[0675]
lcms(mh)rt＝1.026min,m/z＝353.9-356.0(m+h)
+
。
[0676]
步骤4
[0677]
在耐压烧瓶中，向来自步骤3的标题化合物(780mg,2.202mmol)加入乙酸/hbr(3:1)(7ml)，并将混合物在150℃加热5天。冷却后，将溶剂在减压下除去并将粗残余物用乙酸乙酯稀释，并用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。将有机层经无水硫酸镁干燥，过滤并在减压下蒸发。将残余物通过硅胶色谱法(洗脱液90/10％庚烷/乙酸乙酯)纯化以提供作为棕色固体的预期化合物(300mg,48％收率)。
[0678]
lcms(mh)rt＝0.896min,m/z＝281.9-283.9(m+h)
+
。
[0679]
中间体i2:1-溴-3-硝基-5-(丙烷-2-基氧基)苯
[0680][0681]
向3-溴-5-硝基-苯酚(5.0g,22.9mmol)在丙酮(100ml)中的溶液中逐份加入碳酸钾(4.75g,34.4mmol)。将反应混合物在室温搅拌10min。然后加入2-碘丙烷(4.0ml,68.70mmol)，并将反应混合物在70℃加热5h。将反应混合物冷却至室温。将不溶物滤出，并
用丙酮洗涤。将滤液在减压下浓缩以提供作为黄色液体的预期化合物(6.0g,100％收率)。
[0682]
lcms(ma)rt＝3.12min,m/z＝260.1(m+h)
+
。
[0683]
中间体i3:1-(苄氧基)-3-溴-5-硝基苯
[0684][0685]
向3-溴-5-硝基-苯酚(20g,91.74mmol)在丙酮(200ml)中的溶液中逐份加入碳酸钾(19.02g,137.61mmol)。将反应混合物在室温搅拌10min。然后加入溴甲基苯(11.46ml,96.33mmol)，并将反应混合物在70℃加热2h。将反应混合物冷却至室温。将不溶物滤出，并用丙酮洗涤。将滤液在减压下浓缩以提供作为奶油色(cream)固体的预期化合物(28.3g,100％收率)。
[0686]1h nmr(400mhz,cdcl3)8.01-7.99(1h,m),7.79-7.78(1h,m),7.48-7.44(6h,m),5.16(2h,s)。
[0687]
中间体i4:1-(3-溴-5-硝基苯基)-1h-吡唑和1-(3-碘-5-硝基苯基)-1h-吡唑的混合物
[0688][0689]
在耐压烧瓶中，将3-溴-5-碘硝基苯(7.2g,21.958mmol)、吡唑(1.495g,21.958mmol)、碘化亚铜(i)(836mg,4.392mmol)、反式-n,n'-二甲基环己烷-1,2-二胺(1.249ml,21.958mmol)和碳酸铯(21.67g,65.67mmol)放入dmf(45ml)中。将反应混合物用氮气流鼓泡5min，并将混合物在50℃搅拌12h。将反应混合物在硅藻土垫上过滤并用乙酸乙酯冲洗。将滤液在减压下浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(洗脱梯度0-20％庚烷/乙酸乙酯)纯化以提供作为棕色固体的预期化合物和1-(3-碘-5-硝基苯基)-1h-吡唑的混合物(3.3g,25％收率)。
[0690]
lcms(mh)rt＝0.902min,m/z＝267.9-269.9(m+h)
+
和rt＝0.942min,m/z＝315.9(m+h)
+
。
[0691]
中间体i5:n-(3-溴-5-碘苯基)氨基甲酸叔丁酯
[0692][0693]
在氩气下向3-溴-5-碘-苯甲酸(30g,91.77mmol)在干燥叔丁醇(150ml)和三乙胺(16.6ml,119.30mmol)中的搅拌溶液中加入二苯基磷酰基叠氮化物(21.7ml,100.95mmol)。将反应混合物在80℃在氩气下回流16h。将反应混合物冷却至室温并在减压下蒸发溶剂。将残余物溶解在乙酸乙酯中并接连地用10％氢氧化钠溶液、水和盐水洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下蒸发。将残余物通过硅胶色谱法(洗脱液90/10％环己烷/乙酸乙酯)纯化以提供作为微黄色无定形固体的预期化合物(32.2g,88％收率)。
[0694]1h nmr(400mhz,dmso)9.66(1h,s),7.86(1h,t,j＝1.6hz),7.70(1h,t,j＝1.8hz),7.50(1h,t,j＝1.6hz),1.48-1.47(9h,m)。
[0695]
类似地制备:
[0696][0697][0698]
中间体i7:n-{3-溴-5-[2-(三乙基甲硅烷基)乙炔基]苯基}氨基甲酸叔丁酯
[0699][0700]
在氩气下向中间体i5(32.2g,80.9mmol)在干燥四氢呋喃(250ml)中的溶液中加入(三乙基甲硅烷基)乙炔(21.74ml,121.35mmol)、双(三苯基膦)二氯化钯(ii)(2.84g,4.045mmol)、碘化亚铜(770mg,4.045mmol)和三乙胺(33.83ml,242.7mmol。将反应混合物在室温搅拌2h。将反应混合物用水稀释，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤并经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下蒸发。将残余物通过硅胶色谱法(洗脱液90/10％环己烷/乙酸乙酯)纯化以提供作为棕色油的预期化合物(27.1g,82％收率)。
[0701]1h nmr(400mhz,cdcl3)7.63(1h,m),7.45-7.37(1h,m),7.30-7.27(1h,m),6.47-6.43(1h,m),1.54-1.53(9h,m),1.08-1.03(9h,m),0.71-0.65(6h,m)。
[0702]
中间体i8:3-溴-5-(丙烷-2-基氧基)苯胺
[0703]
[0704]
向中间体i2(6.0g,22.9mmol)在乙醇(140ml)中的溶液中逐份加入氯化锡(ii)二水合物(20.7g,91.6mmol)。将反应混合物在回流下加热2h。将反应混合物倒入水中。将水相用33％naoh溶液碱化并在室温搅拌10min。用乙酸乙酯萃取以后，将有机相经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下蒸发。将残余物通过硅胶色谱法(洗脱梯度10-40％环己烷/乙酸乙酯)纯化以提供作为微黄色液体的预期化合物(5.30g,100％收率)。
[0705]
lcms(ma)rt＝2.51min,m/z＝232.1(m+h)
+
。
[0706]
中间体i9:3-(苄氧基)-5-溴苯胺
[0707][0708]
向中间体i3(13g,42.19mmol)在乙醇(250ml)中的溶液中逐份加入氯化锡(ii)二水合物(38.08g,168.76mmol)，并将反应混合物在回流下加热1h。将反应混合物倒入水中。将水相用33％naoh溶液碱化并在室温搅拌10min。用乙酸乙酯萃取以后，将有机相经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下蒸发。将残余物通过硅胶色谱法(洗脱梯度10-40％环己烷/乙酸乙酯)纯化以提供作为淡黄色油的预期化合物(11.35g,96％收率)。
[0709]
lcms(ma)rt＝2.93min,m/z＝280.0(m+h)
+
。
[0710]
中间体i10:3-溴-5-[2-(三乙基甲硅烷基)乙炔基]苯胺
[0711][0712]
在室温向中间体i7(27.10g,假定66.03mmol)在二氯甲烷(300ml)中的溶液中加入三氟乙酸(50ml)。将反应混合物在室温搅拌2h。在减压下蒸发溶剂。将残余物通过硅胶色谱法(洗脱溶剂90/10％环己烷/乙酸乙酯)纯化以提供作为棕色固体的预期化合物(18.90g,92％收率)。
[0713]
lcms(ma)rt＝3.65min,m/z＝351-353(m+h)
+
。
[0714]
中间体i11:5-溴-2-氟-3-甲氧基苯胺
[0715][0716]
向中间体i6(1.05g,3.27mmol)在二氯甲烷(10ml)中的溶液中加入三氟乙酸(2ml,26.11mmol)，并将反应混合物在室温搅拌16h。将溶剂在减压下蒸发。将残余物用乙酸乙酯稀释，并用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下蒸发以提供作为棕色固体的预期化合物(700mg,97％收率)。
[0717]
lcms(ma)rt＝2.27min,m/z＝220-222(m+h)
+
。
[0718]
中间体i12:3-溴-5-(3,5-二甲基-1h-吡唑-1-基)苯胺
[0719][0720]
在耐压烧瓶中，将在dmso(12ml)中的3-溴-5-碘苯胺盐酸盐(1.2g,3.589mmol)、3,5-二甲基吡唑(345mg,3.589mmol)、碘化亚铜(i)(410mg,2.153mmol)、dl-脯氨酸(165mg,1.436mmol)和碳酸铯(3.508g,10.767mmol)用氮气流鼓泡1min，并将混合物在150℃搅拌16h。加入饱和碳酸氢钠水溶液并将混合物用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层经无水硫酸镁干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(洗脱梯度0-1.5％二氯甲烷/甲醇)纯化以提供作为棕色固体的预期化合物(220mg.23％收率)。
[0721]
lcms(mh)rt＝0.744min,m/z＝266-268(m+h)
+
。
[0722]
中间体i13:3-溴-5-(1h-吡唑-1-基)苯胺和3-碘-5-(1h-吡唑-1-基)苯胺的混合物
[0723][0724]
将中间体i4(3.3g,5.659mmol)和氯化铵(1.311g,24.5mmol)的混合物溶解在乙醇/水(4:1)(30ml)中。加入铁粉(3.4g,28.295mmol)，并将反应混合物在50℃搅拌88h。将反应混合物用乙酸乙酯稀释并穿过硅藻土垫过滤。将滤液用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层经无水硫酸镁干燥，过滤，在减压下浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(洗脱梯度0-50％庚烷/乙酸乙酯)纯化以提供作为棕色粘性固体的预期化合物和3-碘-5-(1h-吡唑-1-基)苯胺的混合物(1.8g,61％收率)。
[0725]
lcms(mh)rt＝0.647min,m/z＝237.9-239.9(m+h)
+
和rt＝0.688min,m/z＝286.0(m+h)
+
。
[0726]
中间体i14:3-溴-5-(5-甲基-1h-吡唑-1-基)苯胺
[0727][0728]
向中间体i1(300mg,1.063mmol)在乙醇/水(5:1)(11ml)中的搅拌溶液中加入氯化铵(398mg,7.441mmol)和铁粉(297mg,5.315mmol)。将反应混合物在50℃搅拌4h。将反应混合物在硅藻土垫上过滤并用乙酸乙酯冲洗。将滤液在减压下浓缩。加入水并将混合物用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层经无水硫酸镁干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(洗脱梯度0-25％庚烷/乙酸乙酯)纯化以提供作为棕色固体的预期化合物(200mg,75％收率)。
[0729]
lcms(mh)rt＝0.669min,m/z＝252.0-253.9(m+h)
+
。
[0730]
中间体i15:3-氨基-5-溴苯甲酸甲酯
[0731][0732]
在0℃在氮气氛下向3-氨基-5-溴苯甲酸(5.00g,23.144mmol)在甲醇(93ml)中的溶液中逐滴加入亚硫酰氯(25.184ml,347.16mmol)。将反应混合物温热至室温，然后在70℃搅拌4h。将溶剂在减压下蒸发，然后与庚烷一起共蒸发。将残余物在减压下干燥以提供作为米色固体的3-氨基-5-溴苯甲酸甲酯(7.85g,100％收率)，将其不经进一步纯化地使用。
[0733]
lcms(mh)rt＝0.692min,m/z＝230-232(m+h)
+
。
[0734]
中间体i16:3-溴-5-(1-{2-[(叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基]乙基}-1h-吡唑-4-基)苯胺
[0735][0736]
步骤1
[0737]
向中间体i5(1.50g,3.77mmol)在二氧杂环己烷/水(48/12ml)中的悬浮液中加入2-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡唑-1-基]乙醇(1.08g,4.52mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(87mg,0.07mmol)、xphos(72mg,0.15mmol)和磷酸三钾(2.40g,11.31mmol)。将反应混合物通过在氩气下鼓泡10min进行脱气并在100℃搅拌1h。将得到的混合物冷却至室温。在减压下蒸发溶剂。将残余物使用环己烷/etoac(100:0至0:100)作为洗脱液通过快速色谱法纯化。将预期的级分合并和在减压下蒸发以提供作为黄色油的标题化合物(1.63g，定量(quant.))。
[0738]
lcms(ma)rt＝2.46min,m/z＝382.1/384.1(m+h)
+
。
[0739]
步骤2
[0740]
向来自步骤1的标题化合物(1.53g,4.00mmol)在thf(15ml)中的溶液中加入咪唑(544mg,8.00mmol)和叔丁基二苯基氯硅烷(1.56ml,6.00mmol)。将混合物在室温搅拌1h。在通过lcms监测完全转化后，加入水和etoac并分离各层。将水层用etoac(2x 20ml)萃取并将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下蒸发。将残余物使用环己烷/etoac(100:0至50:50)作为洗脱液通过硅胶柱色谱法纯化，以提供作为淡黄色泡沫的标题化合物(1.91g,77％)。
[0741]
lcms(ma)rt＝3.83min,m/z＝620.2/622.2(m+h)
+
。
[0742]
步骤3
[0743]
向来自步骤2的标题化合物(1.91g,3.07mmol)在dcm(45ml)中的溶液中加入在1,4-二氧杂环己烷中的4m的hcl(2.30ml,9.22mmol)。将混合物在室温搅拌5h。lcms监测表明部分转化，因此加入额外的在1,4-二氧杂环己烷中的4m的hcl(1.50ml,6.14mmol,2当量)，并将混合物在室温搅拌过夜。在通过lcms监测完全转化后，将混合物用饱和nahco3溶液小心地淬灭。分离各层。将水层用dcm(2x20ml)萃取并将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过
滤并在减压下蒸发。将残余物使用环己烷/etoac(100:0至60:40)作为洗脱液在硅胶柱上纯化，以提供作为橙色油的标题化合物(1.39g,88％收率)。
[0744]
lcms(ma)rt＝3.44min,m/z＝520.2/522.2(m+h)
+
。
[0745]
苯胺a1:3-氟-5-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯胺
[0746][0747]
将3-溴-5-氟苯胺(21.2g,111.61mmol)、双(频哪醇合)二硼(28.34g,111.61mmol)、乙酸钾(32.86g,334.83mmol)和[1,1
’‑
双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(ii)(2.45g,3.90mmol)在1,4-二氧杂环己烷(120ml)中的混合物用氩气净化，并然后在90℃加热16h。将热的反应混合物穿过whatmann过滤纸过滤。将滤液在乙酸乙酯中稀释，并用水和盐水洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥，然后过滤并在减压下蒸发。将残余物通过硅胶色谱法(洗脱梯度0-20％戊烷/乙酸乙酯)纯化。将残余物在正庚烷中研磨，然后过滤并干燥以提供作为米色固体的预期化合物(11.73g,44％收率)。
[0748]
lcms(ma)rt＝2.53min,m/z＝238.2(m+h)
+
。
[0749]
类似地制备:
[0750]
[0751]
[0752][0753]
苯胺a20:3-环丙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯胺
[0754][0755]
步骤1
[0756]
在氩气下向3-溴-5-碘-苯甲酸(20.0g,61.18mmol)在干燥叔丁醇(100ml)和三乙胺(11.0ml,79.53mmol)中的搅拌溶液中加入二苯基磷酰基-叠氮化物(14.5ml,67.30mmol)。将反应混合物在氩气下回流(80℃)过夜。将反应混合物冷却至室温，并将溶剂在真空中蒸发。将残余物溶解在乙酸乙酯(50ml)中并接连地用10％naoh溶液(30ml)、水(2x50ml)和盐水洗涤。将有机层经硫酸钠干燥，过滤并在真空中蒸发。将粗残余物使用环己烷/etoac(90:10)作为洗脱液通过硅胶色谱法纯化，以提供作为黄色无定形固体的标题化合物(16.2g,67％收率)。
[0757]
lcms(ma)rt＝3.38min,m/z＝341.8/343.8(m+h)
+
。
[0758]
步骤2
[0759]
向来自步骤1的标题化合物(3.0g,7.54mmol)在甲苯/水(36/6ml)中的悬浮液中加入环丙基硼酸(842mg,9.80mmol)、乙酸钯(ii)(85mg,0.38mmol)、三环己基膦(211mg,0.75mmol)和磷酸三钾(4.801g,22.62mmol)。将反应混合物通过在氩气下鼓泡10min进行脱气并在110℃搅拌39h。在通过lcms监测95％转化率后，将混合物冷却至室温并将溶剂在减压下蒸发。将残余物使用环己烷/etoac(100:0至85:15)作为洗脱液在硅胶柱上纯化。使用环己烷/etoac(100:0至90:10)作为洗脱液进行在硅胶柱上的第二次纯化，以提供作为橙色油的标题化合物(1.26g,53％收率)。
[0760]
lcms(ma)rt＝3.16-3.22min,m/z＝312.2/314.1(m+h)
+
。
[0761]
步骤3
[0762]
向来自步骤2的标题化合物(1.26g,4.03mmol)在dcm(60ml)中的溶液中加入在1,4-二氧杂环己烷中的4m的hcl(5.04ml,20.15mmol)。将混合物在室温搅拌8h。在通过lcms监测完全转化后，将混合物用饱和nahco3溶液小心地淬灭。分离各层并将水层用dcm(2x20ml)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下蒸发。将残余物使用环己烷/etoac(100:0至90:10)作为洗脱液在硅胶柱上纯化，以提供作为橙色油的标题化合物(660mg,3.11mmol,77％)。
[0763]
lcms(ma)rt＝2.45min,m/z＝212.0/214.0(m+h)
+
。
[0764]
步骤4
[0765]
使用环己烷/etoac(100:0至85:15)作为洗脱液，通过柱色谱法进一步纯化来自步骤3的标题化合物，以提供483mg橙色油。
[0766]
在氩气氛下，向3-溴-5-环丙基-苯胺(433mg,2.04mmol)在干燥1,4-二氧杂环己烷(12ml)中的溶液中加入双(频哪醇合)二硼(544mg,2.14mmol)、koac(600mg,6.12mmol)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(ii)与dcm的复合物(42mg,0.05mmol)。将反应混合物在90℃加热3h。lcms监测表明50％转化率。加入额外的双(频哪醇合)二硼(272mg,1.07mmol)、koac(300mg,3.06mmol)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(ii)与dcm的复合物(42mg,0.05mmol)，并将反应物在90℃搅拌5h。在通过lcms监测完全转化后，将混
合物冷却至室温并将溶剂在减压下蒸发。将残余物用饱和nacl和etoac溶液稀释并分离各层。将水层用etoac(2x 20ml)萃取并将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下蒸发。将残余物使用环己烷/etoac(100:0至85:15)作为洗脱液在硅胶柱上纯化，以提供作为淡棕色泡沫的预期化合物(251mg,48％收率)。
[0767]
lcms(ma)rt＝2.11min,m/z＝260.2(m+h)
+
。
[0768]
实施例1:(12r,14s)-4-氟-12,18-二甲氧基-16-氧杂-7,10,20,21,24-五氮杂五环[15.5.2.12,6.01°
,14.02°
,
23
]二十五烷-1(23),2(25),3,5,17(24),18,21-七烯-11-酮
[0769][0770]
步骤1
[0771]
在0℃向吡咯烷p1(2.7g,10.29mmol)在干燥dmf(50ml)中的溶液中加入60％在矿物油中的氢化钠(0.823g,20.57mmol)。30min以后，加入骨架s2(2.617g,11.31mmol)，并将混合物在4-5℃搅拌15min。lcms监测表明完全转化。在4-5℃小心地逐滴加入水，并将混合物用etoac(4x20ml)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，然后经na2so4干燥，过滤并在真空下浓缩。将产物使用环己烷/etoac(100-0-50-50)作为洗脱液在硅胶柱上纯化，以提供作为浅棕色油的预期化合物(3.498g,7.65mmol,74％)。
[0772]
lcms(ma)rt＝2.76min,m/z＝459(m+h)
+
。
[0773]
步骤2
[0774]
将k3po4(21.01mmol,4.46g)在水(9ml)中的溶液加入到来自步骤1的标题化合物(7mmol,3.203g)、苯胺a1(9.11mmol,2.159g)和xphos(0.28mmol,229mg)在二氧杂环己烷(26ml)中的溶液中。将反应混合物用氩气脱气15min。向反应混合物中加入pd(pph3)4(0.14mmol,162mg)，并将反应物在100℃加热3h。lc/ms监测表明反应结束。将反应混合物在硅藻土上过滤，然后将溶剂在减压下除去。将化合物通过使用120g sio2柱的快速色谱法纯化，用环己烷/etoac 100/0至50/50洗脱，以提供作为棕色油的预期化合物(3.395g,6.96mmol,99％)。
[0775]
lcms(ma)rt＝2.61min,m/z＝488.2(m+h)+。
[0776]
步骤3
[0777]
向来自步骤2的标题化合物(3.524g,7.23mmol)在ch3cn(36ml)中的溶液中加入吡啶(0.877ml,10.84mmol)和2-硝基苯磺酰氯(2.083g,9.40mmol)。将反应混合物在70℃加热过夜。通过lcms监测反应，表明反应结束。将反应混合物倒入水中。用etoac萃取以后，将有机相干燥(na2so4)，过滤并在减压下浓缩。将粗制物在二异丙基醚中研磨以得到作为棕色油的标题化合物(4.064g,6.04mmol,84％)。
[0778]
lcms(ma)rt＝2.95min,m/z＝673.2(m+h)+。
[0779]
步骤4
[0780]
向来自步骤3的标题化合物(0.500g,0.74mmol)在乙腈(5ml)中的溶液中加入碳酸铯(0.727g,2.23mmol)和1,2-二溴乙烷(0.961ml,11.15mmol)。将反应混合物加热至回流保持4h。通过lcms监测反应混合物，表明反应结束。将溶剂除去，将残余物溶解在etoac(50ml)
中，用水(50ml)萃取，然后用盐水(2x40ml)萃取，将有机层经无水na2so4干燥，过滤并在真空下干燥以提供作为黄色/橙色固体的预期化合物(0.598g,假定0.74mmol(0.74mmol postulated),定量收率(quantitative yield))。
[0781]
lcms(ma)rt＝3.13min,m/z＝780(m+h)+。
[0782]
步骤5
[0783]
向来自步骤4的标题化合物(0.598g,0.77mmol)在dcm(5ml)中的悬浮液中加入在1,4-二氧杂环己烷中的4m氯化氢溶液(1.918ml,7.67mmol)。将反应混合物搅拌过夜。lcms表明反应结束。在减压下除去溶剂，以提供作为棕色固体的预期化合物(0.622g,假定0.77mmol,定量收率)。
[0784]
lcms(ma)rt＝1.97min,m/z＝679(m+h)+。
[0785]
步骤6
[0786]
向来自步骤5的标题化合物(0.622g,0.87mmol)在ch3cn(62ml)中的溶液中加入碳酸氢钠(0.365g,4.34mmol)、碳酸铯(0.849g,2.61mmol)，然后加入碘化钾(0.433g,2.61mmol)。将得到的混合物在90℃加热4h。lc/ms监测表明反应结束。将反应混合物过滤，然后将固体使用dcm/meoh 100/0至98/2作为洗脱液在硅胶柱上纯化，以提供作为白色固体的预期化合物(0.106g,0.18mmol,20％收率)。
[0787]
lcms(ma)rt＝2.29min,m/z＝599(m+h)+。
[0788]
步骤7
[0789]
向来自步骤6的标题化合物(0.106g,0.18mmol)在thf/h2o(9ml/3.9ml)中的混合物中加入碳酸氢钠(0.298g,3.54mmol)。将反应混合物在室温搅拌10min，然后加入碘(0.674g,2.66mmol)。将反应混合物在60℃搅拌2h。lc/ms监测表明反应结束。将反应混合物用饱和硫代硫酸钠溶液淬灭，然后用乙酸乙酯萃取。将有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下蒸发以提供作为黄色固体的预期化合物(0.118g,假定0.18mmol，定量收率)。
[0790]
lcms(ma)rt＝2.49min,m/z＝613(m+h)+。
[0791]
步骤8
[0792]
将来自步骤7的标题化合物(0.118g,0.19mmol)和碳酸铯(0.126g,0.39mmol)溶解在dmf(2ml)中。加入4-甲基苯硫酚(0.029g,0.23mmol)，并将混合物在室温搅拌过夜。通过lcms监测反应混合物，表明反应结束。将反应混合物过滤以除去碳酸铯。将溶剂蒸发，并将残余物使用(dcm/meoh 100/0至95/5)作为洗脱液通过快速柱色谱法纯化。将产物级分收集并将溶剂蒸发。将残余物使用环己烷/etoac(100/0至0/100)作为洗脱液通过快速柱色谱法纯化，以提供作为淡黄色粉末的预期产物(0.008g,10％收率)。
[0793]
lcms(ma)rt＝2.15min,m/z＝428(m+h)+。
[0794]
lcms(mb)rt＝2.22min,m/z＝428(m+h)+。
[0795]1h nmr(400mhz,dmso)8.79(1h,s),8.40(1h,s),7.63(1h,s),6.73(1h,dd,j＝1.2,9.2hz),6.33(1h,t,j＝5.8hz),6.22-6.17(1h,m),4.96(1h,d,j＝10.4hz),4.49-4.46(1h,m),4.36-4.31(1h,m),4.07-4.00(1h,m),3.90-3.89(3h,m),3.62-3.51(1h,m),3.42-3.35(1h,m),3.33(3h,s),3.25-3.19(2h,m),2.50-2.40(1h,m),2.00-1.91(1h,m)。
[0796]
类似地制备:
[0797]
[0798]
[0799]
[0800]
[0801]
[0802]
[0803]
[0804]
[0805]
[0806]
[0807]
[0808]
[0809]
[0810]
[0811]
[0812]
[0813]
[0814]
[0815]
[0816]
[0817]
[0818]
[0819]
[0820]
[0821]
[0822]
[0823]
[0824][0825]
实施例44:(12r,14s)-12-甲氧基-4-(吡啶-3-基甲氧基)-16-氧杂-7,10,20,21,24-五氮杂五环[15.5.2.12,6.01°
,14.02°
,
23
]二十五烷-1(23),2(25),3,5,17(24),18,21-七烯-11-酮
[0826][0827]
按照一般合成方案1，如关于实施例1的合成所描绘的，使用骨架3-溴-5-氯-吡唑并[1,5-a]嘧啶、吡咯烷p1和苯胺a9得到作为中间体i18的(12r,14s)-4-(苄氧基)-12-甲氧基-7-(2-硝基苯磺酰基)-16-氧杂-7,10,20,21,24-五氮杂五环[15.5.2.12,6.010,
14.020,23]二十五烷-1(23),2,4,6(25),17(24),18,21-七烯-11-酮。
[0828]
步骤1
[0829]
将中间体i18(1g,1.491mmol)在tfa(5ml)和茴香醚(15ml)中的溶液在130℃加热4小时。lcms表明反应结束。将混合物冷却至室温。将溶剂在减压下蒸发。将胶状残余物与dcm/ipr2o(1/1)一起研磨。将得到的沉淀物过滤，用二异丙基醚、然后用戊烷洗涤，并干燥以提供作为奶油色固体的标题化合物(中间体i19,(12r,14s)-4-羟基-12-甲氧基-7-(2-硝基苯磺酰基)-16-氧杂-7,10,20,21,24-五氮杂五环[15.5.2.12,6.010,14.020,23]二十五烷-1(23),2,4,6(25),17(24),18,21-七烯-11-酮)(0.81g,93.6％收率)。
[0830]
lcms(ma)rt＝2.20min m/z＝581.1(m+h)
+
。
[0831]
步骤2
[0832]
在氮气下向来自步骤1的标题化合物(50mg,0.0861mmol)在dmf(3ml)中的溶液中加入3-(溴甲基)吡啶,氢溴酸盐(65mg,0.258mmol)和碳酸铯(168mg,0.517mmol)。将溶液搅拌至80℃保持1h。通过lcms的监测表明反应结束。将粗制物在真空下蒸发，将残余物通过在硅胶上的色谱法纯化，用0％-50％的(3:1etoac:etoh)/环己烷梯度洗脱，以提供作为黄色玻璃状固体的预期化合物(75mg,65％收率)。
[0833]
lcms(ma)rt＝2.02min m/z＝672.1(m+h)
+
。
[0834]
步骤3
[0835]
向来自步骤2的标题化合物(75mg,0.112mmol)在dmf(5ml)中的悬浮液中加入碳酸铯(73mg,0.224mmol)和4-甲基苯硫酚(17mg,0.134mmol)。将反应混合物在室温搅拌2h，然后过夜。将混合物在水和etoac之间分配，将有机层经na2so4干燥并在真空下蒸发。将残余物通过在硅胶上的色谱法纯化，用0％-50％的(3:1etoac:etoh)/环己烷梯度洗脱。将适当的级分在真空下蒸发，并将残余物用ch3cn处理，固体奶油色结晶，将它过滤，用水洗涤并在60℃在真空下干燥以提供作为奶油色固体的预期产物(26mg,48％收率)。
[0836]
lcms(ma)rt＝1.67min m/z＝487.1(m+h)
+
。
[0837]
lcms(mc)rt＝2.10min m/z＝487.1(m+h)
+
。
[0838]1h nmr(400mhz,dmso)8.97(1h,d,j＝7.6hz),8.69(1h,d,j＝1.7hz),8.56-8.51(2h,m),7.90-7.86(1h,m),7.52-7.42(2h,m),6.67-6.63(2h,m),6.13-6.05(2h,m),5.14-5.13(2h,m),4.92(1h,d,j＝10.8hz),4.49-4.46(1h,m),4.36-4.30,(1h,m),3.94(1h,t,j＝10.7hz),3.58-3.48(1h,m),3.44-3.36(1h,m),3.33(3h,s),3.25-3.16(2h,m),2.46-2.40(1h,m),2.01-1.92(1h,m)
[0839]
类似地制备:
[0840]
[0841]
[0842]
[0843]
[0844]
[0845]
[0846]
[0847]
[0848]
[0849][0850]
实施例54:(12r,14s)-4-乙酰基-12-甲氧基-16-氧杂-7,10,20,21,24-五氮杂五环[15.5.2.12,6.01°
,14.02°
,
23
]二十五烷-1(23),2,4,6(25),17(24),18,21-七烯-11-酮
[0851][0852]
步骤1
[0853]
向三乙胺(0.13ml,0.956mmol)和中间体i19(370mg,0.637mmol)在二氯甲烷(30ml)中的溶液中逐份加入n-苯基-双(三氟甲磺酰亚胺)(250mg,0.701mmol)。将反应混合物在室温搅拌5h。将水(30ml)加入反应物，并用二氯甲烷萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下蒸发。将残余物通过硅胶色谱法(洗脱梯度0-50％环己烷/乙酸乙酯)纯化以提供作为微黄色固体的标题化合物(430mg,95％收率)。
[0854]
lcms(ma)rt＝2.91min,m/z＝713.2(m+h)
+
。
[0855]
步骤2
[0856]
向来自步骤1的标题化合物(100mg,0.140mmol)在dmf(3.5ml)中的溶液中加入碳酸铯(91mg,0.280mmol)和4-甲基苯硫酚(21mg,0.168mmol)。将反应混合物在室温搅拌30min。将混合物用水(3ml)和etoac(3ml)稀释并将两个层分离。将水层用乙酸乙酯萃取3次(3x5ml)。将有机层合并，用盐水(5ml)洗涤并经硫酸钠干燥。将粗残余物使用环己烷/乙酸乙酯100:0至0:100作为洗脱液通过硅胶色谱法纯化，以提供作为白色无定形固体的标题化合物(65mg,88％收率)。
[0857]
lcms(ma)rt＝2.62min,m/z＝528.1(m+h)
+
。
[0858]
步骤3
[0859]
在微波瓶中，将来自步骤2的标题化合物(31mg,0.059mmol)和licl(8mg,0.177mmol)溶解在二氧杂环己烷(1ml)中，并将混合物用ar脱气10分钟。加入三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡烷(0.024ml,0.070mmol)和pd(pph3)4(7mg,0.006mmol)，并将含有得到的透明溶液的瓶密封，并加热至100℃保持1h。将反应混合物在1m的hcl溶液(2ml)和乙酸乙酯(2ml)之间分配。将两层分离，将水层用乙酸乙酯(3x2ml)萃取3次。将合并的有机层用盐水洗涤(2ml)、经硫酸钠干燥并在真空中浓缩。将粗残余物使用环己烷/乙酸乙酯50:50至0:
100作为洗脱液通过硅胶色谱法纯化，以提供作为微黄色无定形固体的预期产物(13mg,52％收率)。
[0860]
lcms(ma)rt＝2.00min,m/z＝422.2(m+h)
+
。
[0861]
lcms(mc)rt＝2.02min,m/z＝422.3(m+h)
+
。
[0862]1h nmr(400mhz,dmso)9.00(1h,d,j＝7.6hz),8.63(1h,s),8.04-8.03(1h,m),7.50(1h,s),7.05(1h,dd,j＝1.4,2.4hz),6.67(1h,d,j＝7.4hz),6.37(1h,s),4.93(1h,d,j＝10.4hz),4.52-4.47(1h,m),4.37-4.31(1h,m),3.95(1h,t,j＝10.8hz),3.46-3.45(4h,m),3.28-3.24(2h,m),2.58-2.57(3h,m),2.44(1h,dd,j＝8.6,15.4hz),2.05-1.92(1h,m)。一个质子被水信号重叠。
[0863]
类似地制备:
[0864]
[0865][0866]
实施例55:(12r,14s)-n,12-二甲氧基-n-甲基-11-氧代-16-氧杂-7,10,20,21,24-五氮杂五环[15.5.2.12,6.01
°
,14.02
°
,23]二十五烷-1(23),2,4,6(25),17(24),18,
21-七烯-4-甲酰胺
[0867][0868]
按照一般合成方案1，如关于实施例1的合成所描绘的，使用骨架3-溴-5-氯-吡唑并[1,5-a]嘧啶、吡咯烷p1和苯胺a18得到作为中间体i20的(12r,14s)-12-甲氧基-11-氧代-16-氧杂-7,10,20,21,24-五氮杂五环[15.5.2.12,6.010,14.020,23]二十五烷-1(23),2,4,6(25),17(24),18,21-七烯-4-甲酸甲酯。
[0869]
步骤1
[0870]
向中间体i20(0.32g,0.731mmol)在甲醇(15ml)、四氢呋喃(15ml)和水(15ml)中的溶液中加入1n氢氧化钠溶液(3.6ml,3.657mmol)。将反应混合物在50℃搅拌3h。将反应混合物冷却至室温，然后用1n hcl溶液轻微酸化(约ph＝4-5)并在减压下浓缩。将水加入残余物。将得到的沉淀物过滤，用水洗涤，然后用戊烷洗涤，并干燥以提供作为灰白色固体的标题化合物(280mg,90％收率)。
[0871]
l36119-1 lcms(ma)rt＝1.89min,m/z＝424.1(m+h)+。
[0872]
步骤2
[0873]
向来自步骤1的标题化合物(50mg,0.118mmol)在n,n-二甲基甲酰胺(5ml)中的溶液中加入hatu(67mg,0.177mmol)、n-甲氧基甲胺盐酸盐(35mg,0.354mmol)和三乙胺(0.08ml,0.59mmol)。将反应混合物在室温搅拌1h。将反应混合物在减压下浓缩。将水加入残余物并在用二氯甲烷萃取后，将合并的有机相经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过制备型tlc(洗脱溶剂90-10％二氯甲烷/甲醇)纯化。将胶状残余物与二氯甲烷/戊烷(1:4)一起研磨。将得到的沉淀物过滤，用戊烷洗涤并在减压下干燥以提供作为白色固体的预期产物(35mg,63％收率)。
[0874]
lcms(ma)rt＝1.90min,m/z＝467.1(m+h)
+
。
[0875]
lcms(mc)rt＝1.89min,m/z＝467.2(m+h)
+
。
[0876]1h nmr(400mhz,dmso):8.99(1h,d,j＝7.4hz),8.55(1h,s),7.93-7.89(1h,m),7.06(1h,s),6.67-6.62(2h,m),6.31-6.26(1h,m),4.95(1h,d,j＝10.6hz),4.49(1h,t,j＝8.1hz),4.37-4.31(1h,m),3.95(1h,t,j＝10.7hz),3.61(3h,s),3.58-3.51(1h,m),3.46(3h,s),3.44-3.36(1h,m),3.26(3h,s),3.26-3.17(2h,m),2.47-2.42(1h,m),2.02-1.93(1h,m)。
[0877]
类似地制备:
[0878]
[0879]
[0880]
[0881]
[0882]
[0883][0884]
实施例64:(12r,14s)-4-(羟基甲基)-12-甲氧基-18-甲基-16-氧杂-7,10,20,21,24-五氮杂五环[15.5.2.12,6.01°
,14.02°
,
23
]二十五烷-1(23),2,4,6(25),17(24),18,21-七烯-11-酮
[0885][0886]
按照一般合成方案1，如关于实施例1的合成所描绘的，使用骨架s1、吡咯烷p1和苯胺a18得到作为中间体i21的(12r,14s)-12-甲氧基-18-甲基-11-氧代-16-氧杂-7,10,20,21,24-五氮杂五环[15.5.2.12,6.010,14.020,23]二十五烷-1(23),2,4,6(25),17(24),18,21-七烯-4-甲酸甲酯。
[0887]
步骤1
[0888]
将中间体i21(50mg,0.11mmol)悬浮于水(2ml)中，并加入37％盐酸溶液(2ml)。将反应混合物在室温搅拌16h。将混合物在减压下浓缩并与庚烷一起共蒸发。将粗残余物在真空下干燥以提供作为粉红色固体的预期化合物。将粗制物不经进一步纯化用在下一步中。
[0889]
lcms(mh)rt＝0.696min,m/z＝438.1(m+h)
+
。
[0890]
步骤2
[0891]
在氮气氛下在0℃将硼烷二甲硫醚复合物(2m/thf)(1.14ml,2.11mmol)加入来自步骤1的标题化合物(100mg,0.211mmol)在干燥thf(3ml)中的搅拌溶液中。将反应混合物温热至环境温度并搅拌1h。将反应混合物冷却至0℃并用几滴甲醇淬灭。在减压下除去溶剂。将残余物通过硅胶色谱法(洗脱梯度0-2.5％二氯甲烷/甲醇)纯化以提供作为白色固体的预期产物(40mg.45％收率)。
[0892]
lcms(md)rt＝2.374min,m/z＝424.1(m+h)
+
。
[0893]
lcms(me)rt＝2.977min,m/z＝424.1(m+h)
+
。
[0894]1h nmr(400mhz,dmso)d 8.88(d,j＝1.2hz,1h),8.34(s,1h),7.67(s,1h),6.83(s,1h),6.45(s,1h),6.02(t,j＝5.9hz,1h),5.04(t,j＝5.7hz,1h),4.94(d,j＝10.7hz,
1h),4.46(t,j＝8.5hz,1h),4.42(d,j＝5.8hz,2h),4.36(d,j＝8.0hz,1h),3.99(t,j＝10.7hz,1h),3.60-3.48(m,1h),3.45(s,3h),3.38(dd,j＝9.6,3.6hz,1h),3.25-3.12(m,2h),2.46(dd,j＝12.0,6.0hz,1h),2.18(d,j＝1.0hz,3h),1.96(dd,j＝21.4,8.7hz,1h)。
[0895]
实施例65和66:(12r或s,14s)-12-甲氧基-4-(甲氧基甲基)-18-甲基-16-氧杂-7,10,20,21,24-五氮杂五环[15.5.2.1
2,6
.0
10,14
.0
20,23
]二十五烷-1(23),2,4,6(25),17(24),18,21-七烯-11-酮(单一未知异构体1,单一未知异构体2)
[0896][0897]
步骤1
[0898]
向实施例64(150mg,0.354mmol)在二氯甲烷(4.5ml)中的搅拌溶液中加入亚硫酰氯(0.129ml,1.170mmol)。将反应物在室温搅拌1h。在减压下除去溶剂。将残余物用甲苯稀释并蒸发至干燥以提供作为米色固体的标题化合物(160mg)，将其不经进一步纯化地使用。
[0899]
lcms(md)rt＝0.860min,m/z＝444.1(m+h)
+
。
[0900]
步骤2
[0901]
向来自步骤1的标题化合物(160mg,0.362mmol)在甲醇(6ml)中的溶液中加入甲醇钠溶液(25重量％在甲醇中)(1.6ml)。将反应混合物在80℃搅拌3h。加入饱和碳酸氢钠水溶液，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层经无水硫酸镁干燥，过滤并在减压下浓缩。
[0902]
反相纯化：
[0903]
72％[25mm nh4hco3]-28％[乙腈:甲醇1:1]36％[25mm nh4hco3]-64％[乙腈:甲醇1:1]
[0904]
实施例65:单一未知异构体1
[0905]
70mg，44.3％收率，作为白色固体
[0906]
lcms(md)rt＝2857min,m/z＝438.1(m+h)
+
。
[0907]
lcms(me)rt＝3.349min,m/z＝438.2(m+h)
+
。
[0908]1h nmr(400mhz,dmso)d 8.88(dd,j＝12.0,6.0hz,1h),8.38(s,1h),7.73(s,1h),6.84(s,1h),6.42(s,1h),6.07(t,j＝5.8hz,1h),4.95(d,j＝10.6hz,1h),4.48(t,j＝9.1hz,1h),4.36(d,j＝8.0hz,1h),4.32(s,2h),3.99(t,j＝10.7hz,1h),3.60-3.48(m,1h),3.45(s,3h),3.43-3.35(m,1h),3.29(s,3h),3.27-3.16(m,2h),2.48-2.42(m,1h),2.18(s,3h),1.96(dt,j＝12.3,8.3hz,1h)
[0909]
实施例66:单一未知异构体2
[0910]
8.1mg，5.1％收率，作为白色固体。
[0911]
lcms(md)rt＝3.007min,m/z＝438.2(m+h)
+
。
[0912]
lcms(me)rt＝3.390min,m/z＝:438.1(m+h)
+
。
[0913]1h nmr(400mhz,dmso)d 8.88(d,j＝1.2hz,1h),8.38(s,1h),7.73(s,1h),6.84(s,1h),6.42(s,1h),6.07(t,j＝5.8hz,1h),5.11(d,j＝10.6hz,1h),4.50-4.40(m,1h),
4.33(s,2h),3.93(t,j＝10.5hz,1h),3.80(d,j＝6.4hz,1h),3.67-3.53(m,1h),3.45(s,3h),3.30(d,j＝3.8hz,4h),3.24(dd,j＝11.0,6.1hz,1h),3.19-3.06(m,1h),2.41-2.30(m,1h),2.18(d,j＝0.7hz,3h),1.98(d,j＝14.1hz,1h)。
[0914]
实施例67:(12r,14s)-4-氟-12-甲氧基-18-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-16-氧杂-7,10,20,21,24-五氮杂五环[15.5.2.12,6.01°
,14.02°
,
23
]二十五烷-1(23),2(25),3,5,17(24),18,21-七烯-11-酮
[0915][0916]
按照一般合成方案1，如关于实施例1的合成所描绘的，使用骨架s3、吡咯烷p1和苯胺a1得到作为中间体i22的(12r,14s)-18-(苄氧基)-4-氟-12-甲氧基-7-(2-硝基苯磺酰基)-16-氧杂-7,10,20,21,24-五氮杂五环[15.5.2.12,6.010,14.020,23]二十五烷-1(23),2,4,6(25),17(24),18,21-七烯-11-酮。
[0917]
步骤1
[0918]
在密闭试管中加入中间体i22(664mg,0.964mmol)、茴香醚(4.212ml,38.56mmol)和三氟乙酸(4.5ml)。将反应混合物在130℃搅拌16h。将溶剂在减压下除去并将产物在乙腈中结晶，以提供作为棕色固体的标题化合物(中间体i28,(12r,14s)-4-氟-18-羟基-12-甲氧基-7-(2-硝基苯磺酰基)-16-氧杂-7,10,20,21,24-五氮杂五环[15.5.2.12,6.010,14.020,23]二十五烷-1(23),2,4,6(25),17(24),18,21-七烯-11-酮)(432mg,75％收率)。
[0919]
lcms(mh)rt＝0.821min,m/z＝599(m+h)
+
。
[0920]
步骤2
[0921]
将三氟甲烷磺酸酐(0.061ml,0.367mmol)加入来自步骤1的标题化合物(200mg,0.334mmol)和吡啶(0.079ml,1.002mmol)在干燥二氯甲烷(2ml)中的搅拌溶液中。将反应混合物在室温搅拌1h。加入碳酸氢钠的饱和水溶液，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相经无水硫酸镁干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(洗脱梯度0-2％二氯甲烷/甲醇)纯化以提供作为棕色固体的预期化合物(220mg,90％收率)。
[0922]
lcms(mh)rt＝1.084min,m/z＝730.9(m+h)
+
。
[0923]
步骤3
[0924]
在耐压烧瓶中，将来自步骤2的标题化合物(100mg,0.137mmol)、1,5-二甲基-1h-吡唑-4-硼酸、频哪醇酯(36mg,0.164mmol)和磷酸三钾(87mg,0.411mmol)混合在二氧杂环己烷/水(4:1)(2ml)中。将反应混合物用氮气流鼓泡5min。然后加入四(三苯基膦)钯(0)(9mg,0.008mmol)和xphos(8mg,0.016mmol)，并将混合物在80℃搅拌2h。加入水，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相经无水硫酸镁干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(洗脱梯度0-2％二氯甲烷/甲醇)纯化以提供作为棕色固体的预期化合物(22mg,24％收率)。
[0925]
lcms(md)rt＝3.423min,m/z＝677.1(m+h)
+
。
[0926]
步骤4
[0927]
在0℃将苯硫酚(0.028ml,0.273mmol)加入来自步骤3的标题化合物(0.060g,0.091mmol)和碳酸铯(0.089g,0.273mmol)在dmf(2.0ml)中的搅拌溶液中。将混合物在室温搅拌1小时。在通过lcms监测完全转化后，加入饱和nahco3水溶液并将混合物用etoac(x3)萃取。将合并的有机层经mgso4干燥，过滤并在真空下浓缩。将产物使用dcm/meoh作为洗脱液(100:0至97:3)通过快速色谱法(在硅胶上)纯化以提供作为白色固体的预期产物(10mg,23.01％)。
[0928]
lcms(md)rt＝2.977min,m/z＝478.1(m+h)
+
。
[0929]
lcms(me)rt＝3.551min,m/z＝478.1(m+h)
+
。
[0930]1h nmr(400mhz,dmso)9.38(s,1h),8.52(s,1h),8.29(s,1h),8.11(s,1h),7.68(s,1h),6.76(d,j＝9.4hz,1h),6.34(t,j＝5.8hz,1h),6.21(dt,j＝11.8,2.1hz,1h),5.06(d,j＝10.5hz,1h),4.53(brs,1h),4.35(t,j＝8.9hz,1h),4.08(t,j＝10.7hz,1h),3.93(s,3h),3.63-3.52(m,1h),3.48(s,3h),3.44-3.36(m,1h),3.28-3.19(m,2h),2.64(dd,j＝12.7,8.2hz,1h),1.97(dt,j＝11.9,9.0hz,1h)。
[0931]
类似地制备:
[0932]
[0933][0934]
实施例70:(12r,14s)-4-乙炔基-12-甲氧基-16-氧杂-7,10,20,21,24-五氮杂五环[15.5.2.12,6.01°
,14.02°
,
23
]二十五烷-1(23),2(25),3,5,17(24),18,21-七烯-11-酮
[0935][0936]
步骤1
[0937]
在0℃向(2s,4r)-2-(羟基甲基)-4-甲氧基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(4.674g,20.21mmol)在干燥dmf(65ml)中的溶液中加入60％在矿物油中的氢化钠(1.347g,33.68mmol)。30min以后，加入3-溴-5-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶(3.915g,16.84mmol)，并将混合物在0℃搅拌1h。lcms监测表明反应结束。在0℃小心地逐滴加入水，并将混合物用etoac(4x50ml)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，然后经na2so4干燥，过滤并在真空下浓缩。将残余物使用环己烷/etoac(100/0至60/40)作为洗脱液通过快速柱色谱法纯化，以提供作为黄色油的标题化合物(3.831g,53％收率)。
[0938]
lcms(ma)rt＝2.73min,m/z＝428(m+h)
+
。
[0939]
步骤2
[0940]
将来自步骤1的标题化合物(0.327g,0.77mmol)、苯胺a11(0.356g,0.99mmol)、xphos(0.015g,0.03mmol)和k3po4(0.487g,2.30mmol)的混合物溶解在1,4-二氧杂环己烷/水(3ml/1ml)中并用氩气脱气15min。加入四(三苯基膦)钯(0)(0.018g,0.02mmol)，并将反应混合物在110℃搅拌3h。通过lcms监测反应混合物，表明反应结束。将反应混合物冷却并在硅藻土上过滤，然后将溶剂蒸发。将残余物使用环己烷/etoac(100/0至50/50)作为洗脱液通过柱色谱法纯化，以提供作为黄色油的标题化合物(0.272g,62％收率)。
[0941]
lcms(ma)rt＝3.55min,m/z＝578(m+h)
+
。
[0942]
步骤3
[0943]
向来自步骤2的标题化合物(0.272g,0.47mmol)在乙腈(3.4ml)中的溶液中加入吡啶(0.057ml,0.71mmol)和2-硝基苯-1-磺酰氯(0.136g,0.61mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜。通过lcms监测反应表明反应结束。在减压下除去溶剂，并将残余物倒入水(40ml)和etoac(80ml)中。将水层用etoac(3x40ml)萃取并将有机层用盐水(2x40ml)洗涤、干燥
(na2so4)、过滤并在减压下浓缩以提供作为橙色固体的标题化合物(0.485g,定量收率)。
[0944]
lcms(ma)rt＝3.72min,m/z＝763.3(m+h)
+
。
[0945]
步骤4
[0946]
向来自步骤3的标题化合物(0.485g,0.64mmol)在乙腈(4ml)中的溶液中加入碳酸铯(0.621g,1.91mmol)和1,2-二溴乙烷(0.822ml,9.54mmol)。将反应混合物加热至回流保持4h。通过lcms监测反应混合物，表明反应结束。将混合物溶解在etoac(50ml)中，用水(50ml)、然后用盐水(2x40ml)萃取，将有机层经无水na2so4干燥、过滤并在真空下干燥。将残余物使用环己烷/etoac(100/0至60/40)作为洗脱液通过柱色谱法纯化，以提供作为黄色油的标题化合物(0.301g,54％收率)。
[0947]
lcms(ma)rt＝3.82min,m/z＝870(m+h)
+
。
[0948]
步骤5
[0949]
向来自步骤4的标题化合物(0.301g,0.35mmol)在dcm(3ml)中的悬浮液中加入在1,4-二氧杂环己烷中的4m氯化氢溶液(0.865ml,3.46mmol)。将反应混合物搅拌过夜。lcms表明反应结束。在减压下除去溶剂，以提供作为黄色油的标题化合物(0.489g,定量收率)。
[0950]
lcms(ma)rt＝2.60min,m/z＝770(m+h)
+
。
[0951]
步骤6
[0952]
向来自步骤5的标题化合物(0.489g,假定0.35mmol)在乙腈(48ml)中的溶液中加入碳酸氢钠(0.255g,3.03mmol)、碳酸铯(0.593g,1.82mmol)，然后加入碘化钾(0.302g,1.82mmol)。将得到的混合物在90℃加热6h。lc/ms监测表明反应结束。将混合物溶解在etoac(50ml)中，用水(50ml)和盐水(2x40ml)洗涤。将有机层经无水na2so4干燥、过滤并在真空下干燥。将残余物使用环己烷/etoac(100/0至50/50)作为洗脱液在硅胶柱色谱法上纯化，以提供作为白色固体的标题化合物(0.067g,28％收率)。
[0953]
lcms(ma)rt＝3.31min m/z＝689(m+h)
+
。
[0954]
步骤7
[0955]
向来自步骤6的标题化合物(0.067g,0.10mmol)在thf/h2o(5ml/2ml)中的混合物中加入碳酸氢钠(0.163g,1.95mmol)。将反应混合物在室温搅拌10min，然后加入碘(0.370g,1.46mmol)。将反应混合物在60℃搅拌2h。lc/ms监测表明反应结束。将反应混合物用饱和硫代硫酸钠溶液淬灭，然后用乙酸乙酯萃取。将有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下蒸发以提供作为紫色固体的标题化合物(中间体i32,(12r,14s)-12-甲氧基-7-(2-硝基苯磺酰基)-4-[2-(三乙基甲硅烷基)乙炔基]-16-氧杂-7,10,20,21,24-五氮杂五环[15.5.2.12,6.010,14.020,23]二十五烷-1(23),2,4,6(25),17(24),18,21-七烯-11-酮,0.150g,定量收率)。
[0956]
lcms(ma)rt＝3.44min,m/z＝703(m+h)
+
。
[0957]
步骤8
[0958]
将来自步骤7的标题化合物(150mg,0.10mmol)和碳酸铯(139mg,0.43mmol)溶解在n,n-二甲基甲酰胺(8ml)中。加入4-甲基苯硫酚(32mg,0.26mmol)，并将混合物在室温搅拌2h。将反应混合物过滤。在减压下蒸发溶剂。将残余物使用二氯甲烷/甲醇(100:0至98:2)作为洗脱液通过硅胶色谱法纯化，以提供作为黄色固体的标题化合物(28mg,25％收率)。
[0959]
lcms(ma)rt＝3.34min,m/z＝518(m+h)
+
。
[0960]
步骤9
[0961]
在室温向来自步骤8的标题化合物(28mg,0.05mmol)在甲醇(2ml)中的溶液中加入碳酸钾(37mg,0.27mmol)。将反应混合物在50℃加热16h。将反应混合物倒入水中，并用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下蒸发。将残余物使用环己烷/etoac(100:0至80:20)作为洗脱液通过硅胶色谱法纯化，以提供作为米色粉末的预期产物(17mg,0.04mmol)。
[0962]
lcms(ma)rt＝2.25min,m/z＝404(m+h)
+
。
[0963]
lcms(mc)rt＝2.25min,m/z＝404(m+h)
+
。
[0964]1h nmr(400mhz,dmso)9.00-8.97(1h,m),8.56-8.56(1h,m),7.87-7.86(1h,m),7.04(1h,s),6.66(1h,d,j＝7.4hz),6.57-6.55(1h,m),6.23(1h,t,j＝6.0hz),4.96-4.92(1h,m),4.50-4.45(1h,m),4.36-4.31(1h,m),4.03(1h,s),3.95(1h,t,j＝10.8hz),3.58-3.52(1h,m),3.41-3.33(1h,m),3.32-3.31(5h,m),2.48-2.41(1h,m),2.00-1.94(1h,m)。
[0965]
类似地制备:
[0966]
[0967][0968]
实施例73:(12r,14s)-4-氟-12-甲氧基-11-氧代-16-氧杂-7,10,20,21,24-五氮杂五环[15.5.2.12,6.01°
,14.02°
,
23
]二十五烷-1(23),2,4,6(25),17(24),18,21-七烯-7-甲酸乙酯
[0969][0970]
向实施例3(50mg,0.13mmol)在四氢呋喃(3ml)中的溶液中逐滴加入三乙胺(53μl,0.38mmol)和氯甲酸乙酯(36μl,0.38mmol)。将溶液在室温搅拌36h。将溶剂在减压下除去。将残余物通过制备型hplc(柱xselect c18 19*100mm 5μm，在7min中[(nh4)2co3水溶液2g/l/乙腈]45％b至55％b-19ml/min r.t)纯化以提供作为浅黄色固体的预期产物(33mg,56％收率)。
[0971]
lcms(ma)rt＝2.47min,m/z＝470.2(m+h)
+
。
[0972]
lcms(mc)rt＝2.47min,m/z＝470.3(m+h)
+
。
[0973]1h nmr(400mhz,dmso)9.02(1h,d,j＝7.4hz),8.77-8.76(1h,m),8.54(1h,s),7.53-7.48(1h,m),7.37-7.31(1h,m),6.70(1h,d,j＝7.4hz),5.06(1h,d,j＝11.2hz),4.61(1h,t,j＝8.6hz),4.37-4.17(4h,m),4.09-3.94(2h,m),3.63-3.52(1h,m),3.46(3h,s),3.41(1h,d,j＝12.2hz),2.46-2.39(1h,m),2.00-1.88(1h,m),1.30(3h,t,j＝7.3hz)。
[0974]
实施例74:(12r,14s)-7-乙酰基-4-氟-12-甲氧基-16-氧杂-7,10,20,21,24-五氮杂五环[15.5.2.12,6.01°
,14.02°
,
23
]二十五烷-1(23),2,4,6(25),17(24),18,21-七烯-11-酮
[0975][0976]
向实施例3(50mg,0.13mmol)在四氢呋喃(3ml)中的溶液中逐滴加入三乙胺(70μl,0.50mmol)和乙酰氯(20μl,0.28mmol)。将反应混合物在室温搅拌48h。将溶剂在减压下除去。将残余物通过制备型hplc(柱xselect phenyl-hexyl 19*100mm 5μm，在7min中[(nh4)2co3水溶液2g/l/乙腈]35％b至45％b，19ml/min r.t)纯化以提供作为白色固体的预期产物(40mg,72％收率)。
[0977]
lcms(ma)rt＝2.12min,m/z＝440.2(m+h)
+
。
[0978]
lcms(mc)rt＝2.13min,m/z＝440.3(m+h)
+
。
[0979]1h nmr(400mhz,dmso)9.03(1h,d,j＝7.6hz),8.78(1h,s),8.62(1h,s),7.59(1h,d,j＝10.2hz),7.25(1h,s),6.71(1h,d,j＝7.4hz),5.06(1h,d,j＝10.6hz),4.68-4.63(1h,m),4.33(2h,t,j＝8.9hz),4.20-4.14(1h,m),3.98(1h,t,j＝10.9hz),3.44(3h,s),3.35(2h,s),2.39(1h,dd,j＝8.1,12.6hz),2.20(3h,s),1.94-1.86(1h,m)。
[0980]
实施例75:(12r,14s)-4-氟-12-甲氧基-7-甲基-16-氧杂-7,10,20,21,24-五氮杂五环[15.5.2.12,6.01°
,14.02°
,
23
]二十五烷-1(23),2(25),3,5,17(24),18,21-七烯-11-酮
[0981][0982]
在室温在氩气氛下向实施例3(50mg,0.13mmol)在n,n-二甲基甲酰胺(5ml)中的溶液中加入氢化钠(60％的在矿物油中的分散体)(10mg,0.25mmol)。30min以后，加入碘甲烷(0.117ml,1.89mmol)，并将反应混合物在室温搅拌2h。在2h、18h、20h、24h、40h、44h以后接连地加入额外的氢化钠(60％的在矿物油中的分散体)(10mg,0.25mmol)和碘甲烷(0.117ml,1.89mmol)，直到起始物质的完全转化。将水和乙酸乙酯加入反应混合物中。用乙酸乙酯(3x30ml)萃取以后，将合并的有机相经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。将水和乙酸乙酯加入反应混合物。用乙酸乙酯萃取以后，将合并的有机相经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过制备型hplc(柱xselect c18 19*100mm 5μm，在7min中[(nh4)2co3水溶液2g/l/乙腈]45％b至50％b，19ml/min r.t)纯化以提供作为白色固体的预
期产物(15mg,29％收率)。
[0983]
lcms(ma)rt＝2.42min,m/z＝412(m+h)
+
。
[0984]
lcms(mc)rt＝2.41min,m/z＝412(m+h)
+
。
[0985]1h nmr(400mhz,dmso)9.00(1h,d,j＝7.4hz),8.56(1h,s),7.78(1h,s),6.83(1h,d,j＝9.9hz),6.67(1h,d,j＝7.4hz),6.33(1h,d,j＝12.9hz),4.95(1h,d,j＝10.2hz),4.49-4.46(1h,m),4.35(1h,t,j＝8.7hz),3.96(1h,t,j＝10.5hz),3.73(2h,dd,j＝12.6,21.2hz),3.46(3h,s),3.03-3.01(3h,m),2.00-1.91(1h,m),1.25-1.23(2h,m),0.87-0.83(1h,m)
[0986]
实施例76:(12r,14s)-12-甲氧基-4-(1,2,4-噁二唑-3-基)-16-氧杂-7,10,20,21,24-五氮杂五环[15.5.2.12,6.01°
,14.02°
,
23
]二十五烷-1(23),2(25),3,5,17(24),18,21-七烯-11-酮
[0987][0988]
按照一般合成方案1，如关于实施例1的合成所描绘的，使用骨架3-溴-5-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶、吡咯烷p1和苯胺a6得到作为中间体i23的(12r,14s)-12-甲氧基-7-(2-硝基苯磺酰基)-11-氧代-16-氧杂-7,10,20,21,24-五氮杂五环[15.5.2.12,6.010,14.020,23]二十五烷-1(23),2(25),3,5,17(24),18,21-七烯-4-甲腈。
[0989]
lcms(ma)rt＝2.38min,m/z＝590.2(m+h)
+
。
[0990]
步骤1
[0991]
向中间体i23(589mg,1mmol)在乙醇/水混合物(10ml/4ml)中的溶液中加入碳酸钠(318mg,3mmol)和盐酸羟胺(271mg,3.9mmol)。将反应混合物搅拌并加热至65℃保持2h。将反应混合物冷却并出现沉淀物。将得到的沉淀物过滤并用冷乙醚冲洗，然后在减压下干燥以提供作为黄色固体的标题化合物(520mg,83％收率)。
[0992]
lcms(ma)rt＝1.75min,m/z＝623.2(m+h)
+
。
[0993]
步骤2
[0994]
向来自步骤1的标题化合物(520mg,0.83mmol)在四氢呋喃(5ml)中的搅拌溶液中加入原甲酸三乙酯(0.415ml,2.5mmol)。将混合物冷却至0℃。然后逐滴加入三氟化硼乙基乙醚络合物(0.123ml,1mmol)，并将反应混合物在环境温度搅拌16h。加入额外的乙醇(5ml)和原甲酸三乙酯(0.415ml,2.5mmol)，并将混合物加热至回流保持24h。将反应混合物冷却并将沉淀物滤出和在减压下干燥。将残余物与乙醚一起研磨并干燥以提供作为奶油色固体的标题化合物(454mg,87％收率)。
[0995]
lcms(ma)rt＝2.44min,m/z＝633.1(m+h)
+
。
[0996]
步骤3
[0997]
向在dmf(3ml)中的来自步骤2的标题化合物(0.454g,0.72mmol)中加入碳酸铯(469mg,1.44mmol)和4-甲基苯硫酚(107mg,0.86mmol)，将反应混合物在室温搅拌1h。通过lcms监测反应混合物，表明反应结束。将反应混合物吸附在硅胶上并蒸发至干燥。将残余物使用dcm/meoh(98/2-85/15)作为洗脱液通过色谱法纯化。将预期的级分合并并在减压下蒸
发。将残余物在meoh中研磨，过滤并在真空下干燥以提供作为奶油色固体的预期产物(99mg,31％)。
[0998]
lcms(ma)rt＝2.12min,m/z＝448.1(m+h)
+
。
[0999]
lcms(mc)rt＝2.18min,m/z＝448(m+h)
+
。
[1000]1h nmr(400mhz,dmso)9.69-9.68(1h,m),9.02-8.99(1h,m),8.61-8.59(1h,m),7.99(1h,s),7.54(1h,s),7.20(1h,s),6.68(1h,d,j＝7.6hz),6.49(1h,t,j＝6.0hz),4.96(1h,d,j＝11.2hz),4.50-4.31(2h,m),3.96(1h,t,j＝10.6hz),3.61-3.52(1h,m),3.46(3h,s),3.43-3.36(1h,m),3.32-3.25(2h,m),2.48-2.41(1h,m),2.02-1.94(1h,m)；
[1001]
实施例77:(12r,14s)-4-氟-12-甲氧基-18-(2-甲氧基乙基)-16-氧杂-7,10,20,21,24-五氮杂五环[15.5.2.12,6.01°
,14.02°
,
23
]二十五烷-1(23),2(25),3,5,17(24),18,21-七烯-11-酮
[1002][1003]
步骤1
[1004]
在0℃将在16ml干燥dmf(5ml/mmol)中的吡咯烷p1(0.720g,3.113mmol)加入60％在矿物油中的氢化钠(c,0.373g,9.339mmol)中，30min以后，加入骨架s8(1.043g,3.424mmol)，并将混合物在4-5℃搅拌15min。在通过tlc监测完全转化后，加入etoac并将混合物通过在0℃逐滴加入水小心地淬灭。然后，将它用etoac(x3)萃取并将合并的有机层经mgso4干燥，过滤并在真空下浓缩。将产物使用庚烷/etoac(100:0至60:40)作为洗脱液通过硅胶上的快速色谱法纯化，以提供作为黄色油的预期化合物(2.253g,54.9％收率)。
[1005]
lcms(mi)rt＝0.884min,m/z＝499-401(m+h)
+-boc。
[1006]
步骤2
[1007]
向来自步骤1的标题化合物(2.253g,4.512mmol)在二氯甲烷(7ml)中的溶液中加入三氟乙酸(7ml)。将反应混合物在室温搅拌16h。将溶剂在减压下蒸发，得到作为深橙色油的标题化合物(2.804g,100％收率)，将其不经进一步纯化地使用。
[1008]
lcms(mi)rt＝0.303min,m/z＝355-357(m+h)
+
。
[1009]
步骤3
[1010]
在0℃向来自步骤2的标题化合物(2.804g,4.512mmol)在二氯甲烷(14ml)中的溶液中加入二碳酸二叔丁酯(2.954g,13.536mmol)，随后加入三乙胺(1.887ml,13.536mmol)。将反应混合物在室温搅拌1h。将溶剂在减压下除去。将残余物通过硅胶色谱法(洗脱溶剂70-30％庚烷/乙酸乙酯)纯化以提供作为黄色固体的标题化合物(1.332g,65％收率)。
[1011]
lcms(mh)rt＝0.987min,m/z＝355-357(m+h)
+-boc。
[1012]
步骤4
[1013]
在-78℃向甲氧基甲基)三苯基氯化鏻(2.579g,7.524mmol)在干燥thf(14ml)中的溶液中一次性加入双(三甲基甲硅烷基)氨基钾溶液(1m/thf)(12.54ml,12.540mmol)。将反应混合物在-78℃搅拌1h。逐滴加入在干燥thf(9ml)中的来自步骤3的标题化合物(1.142g,
2.508mmol)，并将反应混合物在-78℃搅拌2h。加入甲基-叔丁基-醚和饱和碳酸氢钠水溶液，并将反应混合物温热至室温。将反应混合物加热至60℃并搅拌16h。分离各相，并将水相用mtbe萃取。将合并的有机层经无水硫酸镁干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(洗脱梯度0-30％庚烷/乙酸乙酯)纯化以提供作为黄色粘性固体的标题化合物(314mg,26％收率)。
[1014]
lcms(mh)rt＝1.216min,m/z＝483-485(m+h)
+
。
[1015]
步骤5
[1016]
将来自步骤4的标题化合物(0.300g,0.621mmol)、苯胺a1(0.191g,0.807mmol)、磷酸三钾(0.264g,1.242mmol)和xphos(0.030g,0.062mmol)在二氧杂环己烷/水(4:1)(7ml/mmol)(4.30ml)中混合，并将混合物用氮气鼓泡5min。然后，加入四(三苯基膦)钯(0)(c,0.036g,0.031mmol)，并将混合物在耐压烧瓶中在90℃搅拌16小时。加入水并将混合物用etoac(x2)萃取。将合并的有机层经mgso4干燥，过滤并在真空下浓缩，得到粗制物，将其使用庚烷/etoac(100:0至40:60)作为洗脱液通过硅胶上的快速色谱法纯化，以提供作为黄色固体的标题化合物(0.168g,52.68％收率)。
[1017]
lcms(mh)rt＝1.107min,m/z＝514.2(m+h)+。
[1018]
步骤6
[1019]
在氮气氛下向来自步骤5的标题化合物(168mg,0.327mmol)在乙酸乙酯(33ml)中的溶液中加入pd/c 10％(67mg)。将反应混合物在氢气氛下在室温搅拌16h。加入额外的钯/c 10％(67mg)，并将反应混合物在氢气氛下在室温搅拌16h。将反应物在硅藻土垫上过滤，并用二氯甲烷/甲醇(4:1)混合物洗涤。将滤液在减压下浓缩以提供作为橙色粘性固体的标题化合物(143mg,85％收率)，将其不经进一步纯化用在下一步中。
[1020]
lcms(mh)rt＝1.029min,m/z＝516.2(m+h)
+
。
[1021]
步骤7
[1022]
将来自步骤6的标题化合物(0.143g,0.277mmol)和吡啶(0.066ml,0.831mmol)在dcm(1.4ml,5ml/mmol)中的溶液冷却至0℃。然后，逐份加入2-硝基苯磺酰氯(0.068g,0.305mmol)，并将混合物在室温搅拌16h。加入10％的nahco3溶液，并将混合物用dcm(x2)萃取。将合并的有机层经mgso4干燥，过滤并在真空下浓缩。将产物使用庚烷/etoac(100:0至20:80)作为洗脱液通过硅胶上的快速色谱法纯化，以提供作为黄色固体的标题化合物(0.136g,70.1％收率)。
[1023]
lcms(mh)rt＝1.173min,m/z＝701.1(m+h)
+
。
[1024]
步骤8
[1025]
将1,2-二溴乙烷(0.364ml,1.940mmol)加入来自步骤7的标题化合物(0.136g,0.194mmol)和碳酸铯(0.316g,0.970mmol)在1.65ml dma(8.5ml/mmol)中的搅拌溶液中。将混合物在50℃搅拌16小时。加入水并将混合物用etoac(x2)萃取。将合并的有机层经mgso4干燥，过滤并在真空下浓缩以提供粗制物，将其使用庚烷/etoac(100:0至50:50)作为洗脱液通过硅胶上的快速色谱法纯化，以提供作为无色粘性固体的标题化合物(0.100g,63.8％收率)。
[1026]
lcms(mh)rt＝1.281min,m/z＝707.0-708.9(m+h)+-boc。
[1027]
步骤9
[1028]
将来自步骤8的标题化合物(0.100g,0.124mmol)溶解在于二氧杂环己烷(2ml)中的盐酸[4m]中，并将得到的混合物在室温搅拌16小时。将混合物在真空下浓缩，与庚烷一起共蒸发，以提供作为橙色粘性固体的标题化合物(0.090g)。将粗制物不经纯化用在下一步中。
[1029]
lcms(mh)rt＝0.959min,m/z＝707-709(m+h)
+
。
[1030]
步骤10
[1031]
向在12ml乙腈中的来自步骤9的标题化合物(0.087g,0.117mmol)中，加入碳酸氢钠(0.098g,1.170mmol)和碘化钾(0.058g,0.351mmol)，并将混合物在90℃搅拌16小时。加入另外的碳酸氢钠(0.098g,1.170mmol)和碘化钾(0.058g,0.351mmol)，并将混合物在90℃搅拌16小时。加入etoac和水，并将产物用etoac(x3)萃取。将合并的有机层经mgso4干燥，过滤并在真空下浓缩，提供作为奶油色固体的标题化合物(0.069g)。将粗制物不经纯化用在下一步中。
[1032]
lcms(mi)rt＝0.803min,m/z＝627.2(m+h)
+
。
[1033]
步骤11
[1034]
向来自步骤10的标题化合物(0.066g,0.105mmol)在thf:h2o(2.5:1)(1.00ml)中的混合物中加入碳酸氢钠(0.176g,2.100mmol)。将反应混合物在室温搅拌10min。然后，加入碘(0.400g,1.575mmol)，并在室温搅拌1h。将混合物用etoac稀释，并用10％硫代硫酸钠水溶液洗涤。将水相用etoac(x3)萃取，并将合并的有机层经mgso4干燥，过滤并在真空下浓缩。最后，将产物使用dcm/etoac(100:0至40:60)作为洗脱液在硅胶柱色谱法上纯化，以提供作为白色固体的标题化合物(0.025g,37.2％收率)。
[1035]
lcms(mh)rt＝1.041min,m/z＝641.0(m+h)
+
。
[1036]
步骤12
[1037]
在0℃将苯硫酚(0.013ml,0.117mmol)加入来自步骤11的标题化合物(0.025g,0.039mmol)和碳酸铯(0.038g,0.117mmol)在0.50ml dmf中的悬浮液中。将混合物在室温搅拌1小时。加入etoac和水，并将混合物用etoac(x2)萃取。将合并的有机层经mgso4干燥，过滤并在真空下浓缩，得到粗制物，将其使用庚烷/etoac(100:0至40:60)作为洗脱液通过硅胶上的快速色谱法纯化，以提供作为米色固体的预期产物(0.004g,22.52％收率)。
[1038]
lcms(md)rt＝3.081min,m/z＝456.2(m+h)
+
。
[1039]
lcms(mf)rt＝4.575min,m/z＝456.2(m+h)
+
。
[1040]1h nmr(400mhz,dmso)d 8.88(s,1h),8.48(s,1h),7.65(s,1h),6.74(d,j＝9.4hz,1h),6.32(t,j＝5.8hz,1h),6.20(dt,j＝11.8,2.0hz,1h),4.98(d,j＝10.5hz,1h),4.49(t,j＝9.9hz,1h),4.36(t,j＝8.9hz,1h),4.00(t,j＝10.7hz,1h),3.60(t,j＝6.5hz,2h),3.55(dd,j＝11.9,7.2hz,1h),3.45(s,3h),3.42-3.34(m,1h),3.28(s,3h),3.26-3.16(m,2h),2.83(t,j＝6.5hz,2h),2.48-2.42(m,1h),1.96(dt,j＝11.7,8.8hz,1h)。
[1041]
类似地制备:
[1042][1043][1044]
实施例79:(12r,14s)-4-氟-12-(2-羟基乙氧基)-16-氧杂-7,10,20,21,24-五氮杂五环[15.5.2.12,6.01°
,14.02°
,
23
]二十五烷-1(23),2(25),3,5,17(24),18,21-七烯-11-酮
[1045][1046]
按照一般合成方案1，如关于实施例1的合成所描绘的，使用骨架3-溴-5-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶、吡咯烷p8和苯胺a1得到作为中间体i24的(12r,14s)-12-[2-(苄氧基)乙氧基]-4-氟-16-氧杂-7,10,20,21,24-五氮杂五环[15.5.2.12,6.010,14.020,23]二十五烷-1(23),2,4,6(25),17(24),18,21-七烯-11-酮。
[1047]
步骤1
[1048]
在氮气氛下向中间体i24(100mg,0.193mmol)在乙酸乙酯(2ml)中的溶液中加入10％钯/c(20mg)。将反应混合物在氢气氛下在室温搅拌16h。加入额外的钯/c 10％(67mg)，
并将反应混合物在氢气氛下在室温搅拌16h。将粗制物在硅藻土垫上滤出，用乙酸乙酯冲洗，并将滤液在减压下浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(洗脱梯度0-2％二氯甲烷/甲醇)纯化以提供作为白色固体的预期产物(40mg,48.49％收率)。
[1049]
lcms(mg)rt＝2.813min,m/z＝428.1(m+h)
+
。
[1050]
lcms(mf)rt＝4.652min,m/z＝428.1(m+h)
+
。
[1051]
1h nmr(400mhz,dmso)d 8.98(d,j＝7.5hz,1h),8.53(s,1h),7.67(s,1h),6.79-6.70(m,1h),6.66(d,j＝7.5hz,1h),6.33(t,j＝5.8hz,1h),6.21(dt,j＝11.8,2.1hz,1h),4.93(d,j＝10.9hz,1h),4.71(t,j＝5.5hz,1h),4.56-4.36(m,2h),3.95(t,j＝10.8hz,1h),3.82(dt,j＝9.6,4.7hz,1h),3.62-3.47(m,4h),3.45-3.34(m,1h),3.27-3.12(m,2h),2.44(dd,j＝12.7,8.2hz,1h),2.05-1.90(m,1h)。
[1052]
实施例80:(12r,14s)-12-环丙氧基-4-氟-16-氧杂-7,10,20,21,24-五氮杂五环[15.5.2.12,6.01°
,14.02°
,
23
]二十五烷-1(23),2(25),3,5,17(24),18,21-七烯-11-酮
[1053][1054]
步骤1
[1055]
在0℃向吡咯烷p9(0.500g,1.943mmol)在干燥dmf(10ml)中的溶液中加入60％在矿物油中的氢化钠(0.233g,5.829mmol)。搅拌30min以后，加入3-溴-5-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶(0.903g,3.886mmol)，并将混合物在4-5℃搅拌30min。在4-5℃小心地逐滴加入水，并将混合物用etoac(x4)萃取。将合并的有机层经mgso4干燥，过滤并在真空下浓缩。将产物使用庚烷/etoac(从100:0至85:15)作为洗脱液在硅胶柱上纯化，以提供作为微黄色胶质的标题化合物(0.471g,收率：53.47％)。
[1056]
lcms(mh)rt＝1.142min,m/z＝353.0(m-100)
[1057]
步骤2
[1058]
在耐压烧瓶中，将来自步骤1的标题化合物(0.450g,0.993mmol)、苯胺a1(0.283g,1.192mmol)和k3po4(0.632g,2.979mmol)在二氧杂环己烷/h2o(4:1)(6ml)中混合，并将反应混合物用氮气流鼓泡5min。加入四(三苯基膦)钯(0)(0.070g,0.060mmol)和xphos(0.057g,0.119mmol)，并将混合物在80℃搅拌16小时。在通过lcms监测完全转化后，加入水，并用etoac(x3)萃取。将合并的有机相经mgso4干燥，过滤并在减压下浓缩。将粗制物使用dcm/meoh(100:0至97:3)作为洗脱液通过快速色谱法(在硅胶上)纯化以提供作为棕色固体的标题化合物(0.291g,61％收率)。
[1059]
lcms(mh)rt＝1.082min,m/z＝484.1(m+h)
+
。
[1060]
步骤3
[1061]
将来自步骤2的标题化合物(0.293g,0.606mmol)和吡啶(0.13ml,1.82mmol)在dcm(3ml)中的溶液冷却至0℃，然后逐滴加入2-硝基苯磺酰氯(0.15g,0.67mmol)，并将混合物在室温搅拌16h。加入nahco3水溶液(10％)，并将混合物用dcm(x3)萃取。将合并的有机层经mgso4干燥，过滤并在减压下浓缩。将粗制物使用dcm/meoh(100:0至96:4)作为洗脱液通过
快速色谱法(在硅胶上)纯化，以提供作为棕色胶质的标题化合物(0.370g,91.3％收率)。
[1062]
lcms(mh)rt＝1.215min,m/z＝569.0(m+h)
+
。
[1063]
步骤4
[1064]
将来自步骤3的标题化合物(0.360g,0.538mmol)溶解在dma(18ml,33ml/mmol)中。然后加入碳酸铯(0.876g,2.69mmol)和1,2-二溴乙烷(0.464ml,5.380mmol)，并在50℃搅拌16小时。在通过lcms监测完全转化后，加入水，并用etoac(x3)萃取。将合并的有机相经mgso4干燥，过滤并在减压下浓缩。将粗制物使用dcm/meoh(100:0至98:2)作为洗脱液通过快速色谱法纯化，以提供作为棕色固体的标题化合物(0.380g,91.06％收率)。
[1065]
lcms(mh)rt＝1.342min,m/z＝675.0/677.0(m-100)。
[1066]
步骤5
[1067]
将来自步骤4的标题化合物(0.357g,0.460mmol)冷却至0℃。加入dcm/tfa 1:1(4ml)并从0℃至室温搅拌16小时。将反应混合物在减压下浓缩以提供作为粗制棕色粘性固体的标题化合物(0.320g)，将其不经进一步纯化原样用在下一步中。
[1068]
lcms(mh)rt＝0.901min,m/z＝675.0/677.0(m+h)
+
。
[1069]
步骤6
[1070]
向来自步骤5的标题化合物(粗制，0.36g,0.46mmol)在乙腈(138ml)中的溶液中，加入碳酸氢钠(0.386g,4.600mmol)和碘化钾(0.076g,0.460mmol)，并将混合物在90℃搅拌16小时。加入水，并用etoac(x3)萃取。将合并的有机相经mgso4干燥，过滤并在减压下浓缩。将粗制物使用dcm/meoh(100:0至98:2)作为洗脱液通过快速色谱法(在硅胶上)纯化以提供作为黄色固体的标题化合物(0.202g,73.8％收率)。
[1071]
lcms(mh)rt＝1.047min,m/z＝595.0(m+h)
+
。
[1072]
步骤7
[1073]
向来自步骤6的标题化合物(0.125g,0.210mmol)在dmf(5ml)中的混合物中加入碳酸铯(0.205g,0.630mmol)。将混合物在冰/水浴中冷却，并然后加入苯硫酚(0.065ml,0.630mmol)。将混合物在室温搅拌30分钟。将混合物用etoac稀释，加入水并将混合物用etoac(x4)萃取。将合并的有机层经mgso4干燥，过滤并在真空下浓缩。将粗制物使用dcm/meoh(从100:0至97.5:2.5)作为洗脱液通过硅胶上的快速色谱法纯化，以提供作为微黄色固体的标题化合物(0.068g,79.08％收率)。
[1074]
lcms(mh)rt＝0.710min,m/z＝410.1(m+h)
+
。
[1075]
步骤8
[1076]
向来自步骤7的标题化合物(0.058g,0.142mmol)在thf:h2o(9:1)(8.5ml)中的溶液中加入碳酸氢钠(0.179g,2.130mmol)。将反应混合物在室温搅拌10min。然后，加入碘(0.252g,0.994mmol)并在室温搅拌。lcms显示部分转化。将混合物在50℃加热并搅拌6h。将混合物用etoac稀释，加入水并将混合物用etoac(x4)萃取。将合并的有机层经mgso4干燥，过滤并在真空下浓缩。将粗制物使用dcm/meoh(从100:0至90:10)作为洗脱液通过硅胶上的快速色谱法纯化，以提供作为微黄色固体的被二碘代衍生物污染的标题化合物(0.019g)。
[1077]
lcms(mh)rt＝0.710min,m/z＝410.1(m+h)
+
。
[1078]
步骤9
[1079]
给配备磁力搅拌棒的瓶装入来自步骤8的标题化合物(0.005g,0.009mmol)和(ir
[df(cf3)ppy]2(dtbpy))pf6(0.001g,0.0009mmol)。将乙腈(0.2ml)加入瓶，随后加入dipea(0.006g,0.036mmol)，随后加入三(三甲基甲硅烷基)硅烷(0.006g,0.018mmol)。在保持瓶向空气敞开的同时将混合物搅拌，并然后用42w蓝色led条照射45min。接近瓶表面的温度为40℃。通过lcms监测结束后，将溶剂在减压下除去，并将粗制物使用dcm/meoh(98:2)作为洗脱液在硅胶柱上纯化，以提供作为白色固体的预期产物(4.2mg,55％)。
[1080]
lcms(md)rt＝3.250min,m/z＝424.1(m+h)
+
。
[1081]
1h nmr(400mhz,cdcl3):8.51(d,j＝7.5hz,1h),8.26(s,1h),7.69(s,1h),6.69(d,j＝9.6hz,1h),6.41(d,j＝7.5hz,1h),6.24(d,j＝10.8hz,1h),5.06(d,j＝11.0hz,1h),3.91-3.83(m,1h),3.81(dd,j＝6.1,3.0hz,1h),3.76(t,j＝10.8hz,1h),3.63-3.50(m,3h),3.26(t,j＝11.5hz,1h),2.61(dd,j＝13.1,8.1hz,1h),2.14(dd,j＝21.9,9.0hz,2h),0.90-0.81(m,1h),0.80-0.73(m,1h),0.70-0.63(m,1h),0.60-0.48(m,2h)。
[1082]
类似地制备:
[1083]
[1084][1085]
30％[乙腈:meoh 1:1]27％[25mm nh4hco3]-73％[乙腈:meoh 1:1]纯化以提供作为白色固体的预期产物(26mg,53％收率)。
[1098]
lcms(md)rt＝3.093min,m/z＝474.2(m+h)
+
。
[1099]
lcms(me)rt＝3.450min,m/z＝474.2(m+h)
+
。
[1100]1h nmr(400mhz,dmso)d 9.00(d,j＝7.5hz,1h),8.58(s,1h),7.85(s,1h),7.40(s,1h),6.98(s,1h),6.68(d,j＝7.5hz,1h),6.53(t,j＝1.9hz,1h),6.34(t,j＝5.9hz,1h),4.97(d,j＝10.8hz,1h),4.52(t,j＝8.5hz,1h),4.35(t,j＝8.9hz,1h),3.57(dd,j＝16.4,5.9hz,1h),3.46(s,3h),3.44-3.38(m,1h),3.30-3.16(m,2h),2.47-2.39(m,2h),2.26(s,3h),2.02(s,3h),1.97(dd,j＝12.5,9.0hz,1h)
[1101]
实施例88:(12r,14s)-12-甲氧基-4-(丙-1-炔-1-基)-16-氧杂-7,10,20,21,24-五氮杂五环[15.5.2.12,6.01°
,14.02°
,
23
]二十五烷-1(23),2,4,6(25),17(24),18,21-七烯-11-酮
[1102][1103]
步骤1
[1104]
在微波瓶(5ml)中，将实施例20(205mg,0.5mmol)悬浮于乙腈(5ml)中。在室温，加入xphos(50mg,0.1mmol)和碳酸铯(490mg,1.5mmol)。将得到的混合物通过用氩气鼓泡10min进行脱气，然后加入双(乙腈)二氯化钯(ii)(15mg,0.05mmol)。将反应混合物在室温搅拌10min。然后，加入三甲基(炔丙基)硅烷(0.375ml,2.5mmol)。将反应容器密封并使用biotage initiator在微波辐射下在120℃加热5小时。lcms监测表明反应结束。将反应混合物吸附在硅胶上，并使用dcm/meoh(100/0至9/1)作为洗脱液通过硅胶柱色谱法纯化。将预期的级分合并和在减压下蒸发。将残余物在etoh中重结晶2次。得到作为奶油色固体的预期产物(35mg,0.08mmol,17％)。
[1105]
lcms(ma)rt＝2.28min,m/z＝418.4(m+h)
+
。
[1106]
lcms(mc)rt＝2.28min,m/z＝418.4(m+h)
+
。
[1107]1h nmr(400mhz,dmso)9.00-8.96(1h,m),8.55-8.53(1h,m),7.79-7.76(1h,m),6.96(1h,s),6.67-6.63(1h,m),6.49-6.47(1h,m),6.18-6.17(1h,m),4.94(1h,t,j＝10.3hz),4.46(1h,s),4.33(1h,t,j＝8.7hz),3.94(1h,t,j＝10.6hz),3.54(1h,d,j＝18.3hz),3.35-3.32(6h,m),2.46-2.40(1h,m),2.05-2.01(4h,m)
[1108]
实施例89:(12r,14s)-4,12-二甲氧基-8-甲基-16-氧杂-7,10,20,21,24-五氮杂五环[15.5.2.12,6.01°
,14.02°
,
23
]二十五烷-1(23),2,4,6(25),17(24),18,21-七烯-11-酮
[1109][1110]
步骤1
[1111]
在0℃向氢化钠(60％在油中)(3.2g,80.0mmol)在干燥thf(25ml)中的悬浮液中加入吡咯烷p1(9.25g,40.0mmol)在thf(25ml)中的溶液。30min以后，加入3-溴-5-氯-吡唑并[1,5-a]嘧啶(9.3g,40.01mmol)，并将混合物在0℃搅拌15min，并然后在室温搅拌4h。将混合物小心地用水稀释并加入etoac(250ml)。分离各层。将水层用etoac(2x100ml)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下蒸发以提供为黄色的标题化合物(17g,39.79mmol,99％)。
[1112]
lcms(ma)rt＝2.84min,m/z＝429.1(m+h)
+
。
[1113]
步骤2
[1114]
向来自步骤1的标题化合物(3.33g,7.79mmol)在乙腈(10ml)中的悬浮液中加入在1,4-二氧杂环己烷中的4m的hcl(9.75ml,38.9mmol)。将混合物在室温搅拌1h。将溶剂在减压下蒸发以提供作为黄色泡沫的标题化合物(2.83g)，将其不经进一步纯化直接用在下一步中。
[1115]
lcms(ma)rt＝1.29min,m/z＝329.1(m+h)
+
。
[1116]
步骤3
[1117]
向来自步骤2的标题化合物(363mg,1mmol)在dcm(20ml)中的溶液中加入三乙胺(0.418ml,3mmol)。将得到的混合物在室温搅拌15min，然后加入2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)丙醛(375mg,1.2mmol)。进一步搅拌15min以后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(318mg,1.5mmol)。将反应混合物在室温搅拌3小时。通过lcms监测反应混合物，表明反应结束。将反应混合物在dcm(50ml)中稀释并加入水。将水层用dcm萃取。将合并的有机层用饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。将粗制物使用环己烷/etoac(100/0至6/4)作为洗脱液通过快速色谱法纯化，以提供作为无色油的标题化合物(0.39g,79％)。
[1118]
lcms(ma)rt＝2.20min,m/z＝421.1(m+h)
+
。
[1119]
步骤4
[1120]
向来自步骤3的标题化合物(3.06g,6.12mmol)在二氧杂环己烷/水(30/7ml)中的溶液中加入苯胺a3(1.98g,7.96mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(139mg,0.12mmol)、xphos(114mg,0.24mmol)和磷酸三钾(3.9g,18.36mmol)。将反应混合物通过在氩气下鼓泡15min进行脱气并在90℃搅拌4h。在通过lcms监测完全转化后，将混合物冷却至室温并用水和etoac稀释。分离各层并将水层用etoac萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。将粗制物使用环己烷/etoac-etoh(3:1)(100:0至6:4)作为洗脱液通过快速色谱法纯化，以提供作为黄色油的标题化合物(3.21g,97％)。
[1121]
lcms(ma)rt＝2.04min,m/z＝542.4(m+h)
+
。
[1122]
步骤5
[1123]
向来自步骤4的标题化合物(3.21g,5.9mmol)在乙腈(45ml)中的溶液中逐份加入吡啶(0.62ml,7.7mmol)和2-硝基苯磺酰氯(1.44g,6.5mmol)。将反应混合物在室温搅拌2h。在通过lcms监测完全转化后，将溶剂在减压下蒸发。将粗制物使用环己烷/etoac-etoh(3:1)(100:0至6:4)作为洗脱液通过快速色谱法纯化，以提供作为黄色泡沫的标题化合物(3.8g,88％)。
[1124]
lcms(ma)rt＝2.49min,m/z＝727.3(m+h)
+
。
[1125]
步骤6
[1126]
向来自步骤5的标题化合物(3.8g,5.23mmol)在thf(100ml)中的溶液中加入tbaf的溶液(5.75ml,5.75mmol)。将反应混合物在室温搅拌72h。在通过lcms监测完全转化后，将溶剂在减压下蒸发。将粗制物使用dcm/meoh(100/0至9/1)作为洗脱液通过快速色谱法纯化，以提供作为黄色泡沫的标题化合物(3.62g,100％)。
[1127]
lcms(ma)rt＝1.78min,m/z＝613.3(m+h)
+
。
[1128]
步骤7
[1129]
将来自步骤6的标题化合物(3.31g,5.4mmol)在thf(30ml)中的溶液和diad(3.18ml,16.2mmol)在甲苯(30ml)中的溶液逐滴(历时1小时)和同时加入在90℃加热的三苯基膦(4.25g,16.2mmol)在甲苯(300ml)中的溶液中。将反应混合物在90℃加热1h。在通过lcms监测完全转化后，将溶剂在减压下除去，并将粗制物使用dcm/meoh(100/0至9/1)作为洗脱液通过柱色谱法纯化。使用环己烷/etoac-etoh(3:1)(100/0至3/7)作为洗脱液重复纯化，以提供作为奶油色泡沫的标题化合物(700mg,22％收率)。
[1130]
lcms(ma)rt＝2.05min,m/z＝595.2(m+h)
+
。
[1131]
步骤8
[1132]
向来自步骤7的标题化合物(700mg,1.17mmol)在乙腈/水(60ml/20ml)中的溶液中加入碳酸氢钠(0.98g,11.7mmol)。将反应混合物在45℃搅拌30min，然后加入碘(1.9g,8.77mmol)。将反应混合物在45℃搅拌3h。在通过lcms监测完全转化后，将反应混合物用饱和硫代硫酸钠溶液(100ml)淬灭。向混合物中加入dcm(200ml)，将其用水(100ml)和盐水(100ml)萃取。将有机层合并，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下蒸发。将粗制物使用dcm/meoh(100/0至9/1)作为洗脱液通过柱色谱法纯化以提供作为奶油色固体的标题化合物(0.5g,70％收率)。
[1133]
lcms(ma)rt＝2.50min,m/z＝609.2(m+h)
+
。
[1134]
步骤9
[1135]
向来自步骤8的标题化合物(0.5g,0.82mmol)在thf/乙腈(40ml/4ml)中的悬浮液中加入碳酸铯(0.53g,1.64mmol)和4-甲基苯硫酚(0.12g,0.98mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜。将混合物过滤并在减压下蒸发。将粗制物使用dcm/meoh(100:0至90:10)作为洗脱液通过快速色谱法纯化。将预期的级分合并和在减压下蒸发。将残余物在乙醚/乙腈(98/2)中研磨以提供作为奶油色固体的预期产物(0.18g,52％收率)。
[1136]
lcms(ma)rt＝2.09min,m/z＝424.4(m+h)
+
。
[1137]
lcms(mc)rt＝2.90min,m/z＝424.4(m+h)
+
。
[1138]1h nmr(400mhz,dmso)8.99-8.95(1h,m),8.60-8.60(1h,m),7.98(1h,s),6.65(1h,d,j＝7.7hz),6.61-6.59(1h,m),6.14-6.10(1h,m),6.03(1h,t,j＝2.1hz),5.30-5.25(1h,m),4.39-4.33(1h,m),4.23-4.19(1h,m),4.08(1h,t,j＝11.4hz),3.75(1h,d,j＝12.6hz),3.63-3.55(1h,m),3.45-3.44(6h,m),2.47-2.41(1h,m),2.02-1.94(1h,m),1.28(3h,d,j＝6.8hz),1.15-1.12(1h,m)
[1139]
实施例90:(12r,14s)-12-羟基-4-甲氧基-16-氧杂-7,10,20,21,24-五氮杂五环[15.5.2.12,6.01°
,14.02°
,
23
]二十五烷-1(23),2,4,6(25),17(24),18,21-七烯-11-酮
[1140][1141]
按照一般合成方案1，如关于实施例1的合成所描绘的，使用骨架3-溴-5-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶、吡咯烷p13和苯胺a3得到作为中间体i26的(12r,14s)-4-甲氧基-7-(2-硝基苯磺酰基)-12-(丙-2-烯-1-基氧基)-16-氧杂-7,10,20,21,24-五氮杂五环[15.5.2.12,6.010,14.020,23]二十五烷-1(23),2,4,6(25),17(24),18,21-七烯。
[1142]
lcms(ma)rt＝2.29min,m/z＝607.2(m+h)
+
。
[1143]
步骤1
[1144]
在氩气下，向中间体i26(315mg,0.52mmol)在etoh/tfa(4.5/0.4ml)中的悬浮液中加入四(三苯基膦)钯(0)(120mg,0.10mmol)。将反应混合物在80℃搅拌14h。在通过lcms监测完全转化后，将反应混合物冷却至室温，并用饱和nahco3溶液小心地淬灭。观察到乳状液，所以将混合物过滤并分离各层。将水层用etoac(2x15ml)萃取并将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下蒸发。将残余物使用环己烷/(etoac/etoh 3:1)(100:0至50:50)作为洗脱液在硅胶柱上纯化，以提供作为橙色泡沫的标题化合物(184mg,62％收率)。
[1145]
lcms(ma)rt＝1.80min,m/z＝567.1(m+h)
+
。
[1146]
步骤2
[1147]
向来自步骤1的标题化合物(1.38g,2.44mmol)在thf/h2o(80/16ml)中的悬浮液中加入碳酸氢钠(4.100g,48.80mmol)。将反应混合物在室温搅拌10min，并然后加入碘(9.29g,36.60mmol)。将反应混合物在60℃搅拌1h。在通过lcms监测完全转化后，将反应混合物冷却至室温，用饱和硫代硫酸钠溶液淬灭并用乙酸乙酯稀释。分离各层。将水层用etoac(2x25ml)萃取，并将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下蒸发以提供作为米色固体的标题化合物(中间体i27,(12r,14s)-12-羟基-4-甲氧基-7-(2-硝基苯磺酰基)-16-氧杂-7,10,20,21,24-五氮杂五环[15.5.2.12,6.010,14.020,23]二十五烷-1(23),2,4,6(25),17(24),18,21-七烯-11-酮)(1.679g)。将化合物不经进一步纯化直接用在下一步中。
[1148]
lcms(ma)rt＝2.27min,m/z＝581.1(m+h)
+
。
[1149]
步骤3
[1150]
向来自步骤2的标题化合物(100mg,0.17mmol)在dmf(1.5ml)中的悬浮液中加入碳酸铯(110mg,0.34mmol)和4-甲基苯硫酚(25mg,0.20mmol)。将反应物在室温搅拌30min。在通过lcms监测完全转化后，将混合物用水和乙酸乙酯稀释。分离各层。将水层用etoac(2x15ml)萃取并将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下蒸发。将残余物使用dcm/meoh(100:0至95:5)作为洗脱液在硅胶柱上纯化。将化合物在乙腈中研磨，过滤并在减压下干燥以提供作为淡米色固体的预期产物(26mg,38％收率)。
[1151]
lcms(ma)rt＝1.79min,m/z＝396.4(m+h)
+
。
[1152]
lcms(mc)rt＝1.78min,m/z＝396.4(m+h)
+
。
[1153]1h nmr(400mhz,dmso)8.96(1h,d,j＝7.6hz),8.51(1h,s),7.48(1h,s),6.64(1h,
d,j＝7.4hz),6.55-6.54(1h,m),6.05-6.02(2h,m),5.59(1h,d,j＝5.7hz),4.92-4.89(1h,m),4.50-4.42(2h,m),3.96(1h,t,j＝10.8hz),3.73(3h,s),3.57-3.49(1h,m),3.44-3.37(1h,m),3.26-3.16(2h,m),2.40-2.33(1h,m),1.96-1.88(1h,m)
[1154]
类似地制备:
[1155]
[1156][1157]
实施例91:(12r,14s)-4-氟-12-(氧杂环丁烷-3-基甲氧基)-16-氧杂-7,10,20,21,24-五氮杂五环[15.5.2.12,6.01°
,14.02°
,
23
]二十五烷-1(23),2(25),3,5,17(24),18,21-七烯-11-酮
[1158][1159]
步骤1
[1160]
在0℃向中间体i27(0.10g,0.18mmol)和3-溴甲基氧杂环丁烷(0.032g,0.21mmol)在干燥dmf(2ml)中的溶液中加入叔丁醇钾(0.024g,0.21mmol)，并将混合物在0℃搅拌2h。在通过lcms监测完全转化后，在0℃小心地逐滴加入水。将得到的混合物用etoac(2x10ml)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经na2so4干燥，过滤并在真空下浓缩以提供作为黄色油的标题化合物(0.030g,27％收率)。
[1161]
lcms(ma)rt＝2.51min,m/z＝639.1(m+h)
+
。
[1162]
步骤2
[1163]
将来自步骤1的标题化合物(0.03g,0.05mmol)和碳酸铯(0.031g,0.09mmol)溶解在dmf(1.1ml)中。加入4-甲基苯硫酚(0.007g,0.06mmol)，并将混合物在室温搅拌过夜。在通过lcms监测完全转化后，将反应混合物过滤。将溶剂蒸发，并将残余物使用环己烷/etoac(100/0至0/100)作为洗脱液通过快速柱色谱法纯化，以提供作为白色固体的预期产物(0.011g,52％收率)。
[1164]
lcms(ma)rt＝2.12min,m/z＝454.2(m+h)
+
。
[1165]
lcms(mc)rt＝2.11min,m/z＝454.2(m+h)
+
。
[1166]1h nmr(400mhz,cdcl3)8.55-8.52(1h,m),8.31-8.30(1h,m),7.72-7.71(1h,m),6.74-6.69(1h,m),6.46-6.43(1h,m),6.26-6.21(1h,m),5.11(1h,t,j＝6.9hz),4.87-4.82(1h,m),4.53-4.49(3h,m),4.34-4.29(2h,m),3.93-3.57(6h,m),3.36-3.25(1h,m),2.64(1h,dd,j＝8.0,12.9hz),2.07-2.07(1h,m),1.30-1.26(2h,m)；
[1167]
类似地制备：
[1168]
[1169]
[1170]
[1171]
[1172][1173]
实施例92:(12r,14s)-4-氟-18-(2h3)甲氧基-12-甲氧基-16-氧杂-7,10,20,21,24-五氮杂五环[15.5.2.12,6.01°
,14.02°
,
23
]二十五烷-1(23),2(25),3,5,17(24),18,21-七烯-11-酮
[1174][1175]
步骤1
[1176]
向中间体i28(0.064g,0.11mmol)在dmf(3.3ml)中的悬浮液中加入碳酸铯(0.105g,0.32mmol)和碘(2h3)甲烷(0.046g,0.32mmol)。将反应混合物在70℃搅拌2h。在通过lcms监测完全转化后，将反应混合物冷却至室温。将溶液在减压下浓缩并然后用水和etoac稀释。分离各层。将水层用etoac(3x20ml)萃取并将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下蒸发以提供作为黄色固体的标题化合物(0.202g)。
[1177]
lcms(ma)rt＝2.55min,m/z＝616.2(m+h)
+
。
[1178]
步骤2
[1179]
将来自步骤1的标题化合物(0.066g,0.11mmol)和碳酸铯(0.070g,0.21mmol)溶解在dmf(2.4ml)中。加入4-甲基苯硫酚(0.016g,0.13mmol)，并将混合物在室温搅拌过夜。在通过lcms监测完全转化后，将反应混合物过滤，将溶剂蒸发至干燥。将残余物使用环己烷/etoac(100/0至20/80)作为洗脱液通过快速柱色谱法纯化，以提供作为白色固体的预期产物(25mg,54％收率)。
[1180]
lcms(ma)rt＝2.23min,m/z＝431.2(m+h)
+
。
[1181]
lcms(mc)rt＝2.14min,m/z＝431.3(m+h)
+
。
[1182]1h nmr(400mhz,dmso)8.79-8.78(1h,m),8.40-8.39(1h,m),7.63-7.62(1h,m),6.72(1h,d,j＝9.9hz),6.40-6.25(1h,m),6.22-6.17(1h,m),4.95(1h,d,j＝10.1hz),4.48(1h,s),4.33(1h,t,j＝8.9hz),4.03(1h,t,j＝10.7hz),3.59-3.51(1h,m),3.41-3.36(1h,m),3.33(3h,s),3.31(1h,s),3.23-3.16(2h,m),1.99-1.91(1h,m)；
[1183]
类似地制备：
[1184]
[1185]
[1186]
[1187]
[1188]
[1189]
[1190]
[1191][1192]
实施例93:(12r,14s)-4-[1-(2-羟基乙基)-1h-吡唑-4-基]-12-甲氧基-16-氧杂-7,10,20,21,24-五氮杂五环[15.5.2.12,6.01°
,14.02°
,
23
]二十五烷-1(23),2,4,6(25),17(24),18,21-七烯-11-酮
[1193][1194]
步骤1
[1195]
向中间体i29(170mg,0.23mmol)在thf(1.2ml)中的悬浮液中加入1m的tbaf在thf中的溶液(0.25ml,0.25mmol)。将反应物在室温搅拌1h。在通过lcms监测完全转化后，将溶剂在减压下蒸发。将残余物使用dcm/meoh(100:0至90:10)作为洗脱液在硅胶柱色谱法上纯化。将预期的级分合并和在减压下蒸发。将得到的固体在乙腈中研磨，过滤并在真空下干燥以提供作为淡粉红色固体的预期产物(80mg,98％)。
[1196]
lcms(ma)rt＝1.75min,m/z＝490.4(m+h)
+
。
[1197]
lcms(mc)rt＝1.76min,m/z＝490.4(m+h)
+
。
[1198]1h nmr(400mhz,dmso)8.98(1h,d,j＝7.4hz),8.59(1h,s),8.07(1h,s),7.82(1h,s),7.70(1h,ls),7.19-7.18(1h,m),6.65(1h,d,j＝7.6hz),6.64-6.63(1h,m),6.03(1h,t,j＝5.9hz),4.97-4.93(1h,m),4.95(1h,t,j＝5.3hz),4.51-4.50(1h,m),4.34(1h,t,j＝9.0hz),4.17(2h,t,j＝5.6hz),3.95(1h,t,j＝10.9hz),3.78(2h,q,j＝5.5hz),3.59-3.51(1h,m),3.45(3h,s),3.44-3.39(1h,m),3.27-3.20(2h,m),2.47-2.41(1h,m),2.02-1.94(1h,m)。
[1199]
实施例96:(12r,14s)-12-乙氧基-4-羟基-16-氧杂-7,10,20,21,24-五氮杂五环[15.5.2.12,6.01°
,14.02°
,
23
]二十五烷-1(23),2(25),3,5,17(24),18,21-七烯-11-酮
[1200]
[1201]
按照一般合成方案1，如关于实施例1的合成所描绘的，使用骨架3-溴-5-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶、吡咯烷p2和苯胺a9得到作为中间体i30的(12r,14s)-4-(苄氧基)-12-乙氧基-7-(2-硝基苯磺酰基)-16-氧杂-7,10,20,21,24-五氮杂五环[15.5.2.12,6.010,14.020,23]二十五烷-1(23),2,4,6(25),17(24),18,21-七烯-11-酮。
[1202]
lcms(ma)rt＝2.87min,m/z＝685.3(m+h)
+
。
[1203]
步骤1
[1204]
向中间体i30(2.38g,3.47mmol)在tfa(43ml)中的溶液中加入茴香醚(15.19ml,138.9mmol)。将反应混合物在130℃搅拌2h。在通过lcms监测完全转化后，将混合物在室温冷却并将溶剂在减压下蒸发。将残余物使用环己烷/etoac(100/0至0/100)作为洗脱液通过快速柱色谱法纯化，以提供作为棕色固体的标题化合物(1.96g,95％收率)。
[1205]
步骤2
[1206]
将来自步骤1的标题化合物(0.20g,0.34mmol)和碳酸铯(0.219g,0.67mmol)溶解在dmf(7.4ml)中。加入4-甲基苯硫酚(0.050g,0.40mmol)，并将混合物在室温搅拌过夜。在通过lcms监测完全转化后，将反应混合物过滤并将母液浓缩至干燥。将残余物使用环己烷/etoac(100/0至20/80)作为洗脱液通过快速柱色谱法纯化，以提供作为绿色固体的预期产物(33mg,24％收率)。
[1207]
lcms(ma)rt＝1.81min,m/z＝410.4(m+h)
+
。
[1208]
lcms(mc)rt＝1.80min,m/z＝410.4(m+h)
+
。
[1209]1h nmr(400mhz,dmso)8.97-8.94(2h,m),8.39-8.38(1h,m),7.97-7.95(1h,m),7.35-7.32(1h,m),6.64-6.61(1h,m),6.35(1h,s),5.93(1h,t,j＝2.0hz),4.94-4.89(1h,m),4.44-4.38(2h,m),3.98-3.82(2h,m),3.48(4h,d,j＝10.4hz),3.20-3.14(1h,m),2.01-1.91(1h,m),1.17-1.04(4h,m)；
[1210]
类似地制备:
[1211][1212][1213]
实施例100:(12r,14s)-12-(2-甲氧基乙氧基)-4-(3-甲氧基丙-1-炔-1-基)-16-氧杂-7,10,20,21,24-五氮杂五环[15.5.2.12,6.01
°
,14.02
°
,23]二十五烷-1(23),2(25),3,5,17(24),18,21-七烯-11-酮
[1214][1215]
按照一般合成方案1，如关于实施例1的合成所描绘的，使用骨架3-溴-5-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶、吡咯烷p7和苯胺a9得到作为中间体i31的(12r,14s)-4-(苄氧基)-12-(2-甲氧基乙氧基)-7-(2-硝基苯磺酰基)-16-氧杂-7,10,20,21,24-五氮杂五环[15.5.2.12,6.010,14.020,23]二十五烷-1(23),2,4,6(25),17(24),18,21-七烯-11-酮。
[1216]
lcms(ma)rt＝2.75min,m/z＝715.4(m+h)
+
。
[1217]
步骤1
[1218]
向中间体i31(296mg,0.41mmol)在tfa(6ml)中的悬浮液中加入茴香醚(1.78ml,16.4mmol)。将反应混合物在130℃搅拌过夜。在通过lcms监测完全转化后，将反应混合物冷却至室温。将溶剂在减压下蒸发。将残余物使用dcm/meoh(100:0至95:5)作为洗脱液在硅胶柱色谱法上纯化，以提供作为米色固体的标题化合物(250mg,97％收率)。
[1219]
lcms(ma)rt＝2.15min,m/z＝625.3(m+h)
+
。
[1220]
步骤2
[1221]
向来自步骤1的标题化合物(250mg,0.4mmol)在dcm(20ml)中的悬浮液中加入三乙胺(0.085ml,0.6mmol)。将n-苯基-双(三氟甲磺酰亚胺)(157mg,0.44mmol)逐份加入浆中。将反应混合物在室温搅拌过夜。在通过lcms监测完全转化后，将反应混合物用水稀释并分离各层。将水层用dcm(2x15ml)萃取，并将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下蒸发以提供作为米色泡沫的标题化合物(450mg)。将粗制物不经进一步纯化直接用在下一步中。
[1222]
lcms(ma)rt＝2.73min,m/z＝757.3(m+h)
+
。
[1223]
步骤3
[1224]
向来自步骤2的标题化合物(303mg,0.4mmol)在dmf(3.5ml)中的悬浮液中加入碳酸铯(260mg,0.8mmol)，并然后加入4-甲基苯硫酚(60mg,0.48mmol)。将反应物在室温搅拌过夜。在通过lcms监测完全转化后，将反应混合物吸附在硅胶上并蒸发至干燥。将残余物使用dcm/meoh(100/0至9/1)作为洗脱液通过硅胶柱色谱法纯化，以提供作为白色固体的标题化合物(中间体i33,(12r,14s)-12-(2-甲氧基乙氧基)-11-氧代-16-氧杂-7,10,20,21,24-五氮杂五环[15.5.2.12,6.010,14.020,23]二十五烷-1(23),2,4,6(25),17(24),18,21-七烯-4-基三氟甲磺酸盐,150mg,66％收率)。
[1225]
lcms(ma)rt＝2.54min,m/z＝572.2(m+h)
+
。
[1226]
步骤4
[1227]
在密闭试管中，向来自步骤3的标题化合物(0.050g,0.09mmol)在干燥1,4-二氧杂环己烷(1.5ml)中的悬浮液中加入氯化锂(0.011g,0.26mmol)。将混合物通过用氩气鼓泡10min进行脱气。加入三丁基(乙烯基)锡烷(0.038g,0.10mmol)和pd(pph3)4(0.010g,0.01mmol)，并将反应物用沙浴在100℃搅拌2h。在通过lcms监测完全转化后，将反应混合物冷却并在硅藻土上过滤，然后将溶剂蒸发。将残余物使用环己烷/etoac(100/0至0/100)作
为洗脱液通过柱色谱法纯化，以提供作为白色固体的预期产物(17mg,40％收率)。
[1228]
lcms(ma)rt＝2.22min,m/z＝492.4(m+h)
+
。
[1229]
lcms(mc)rt＝2.21min,m/z＝492.4(m+h)
+
。
[1230]1h nmr(400mhz,dmso)9.00-8.98(1h,m),8.57(1h,s),7.85(1h,s),7.03(1h,d,j＝1.3hz),6.66(1h,d,j＝7.4hz),6.54(1h,dd,j＝1.5,2.3hz),6.26-6.22(1h,m),4.93(1h,d,j＝11.0hz),4.45(2h,dd,j＝8.3,9.4hz),4.32(2h,s),4.00-3.92(2h,m),3.68-3.62(1h,m),3.55-3.50(1h,m),3.48(2h,t,j＝4.7hz),3.45-3.35(3h,m),3.26-3.26(4h,m),2.50-2.40(1h,m),2.02-1.96(1h,m),1.15(1h,t,j＝1.0hz),0.88(1h,t,j＝7.3hz)；
[1231]
实施例101:(12r,14s)-4-环丙烷羰基-12-(2-甲氧基乙氧基)-16-氧杂-7,10,20,21,24-五氮杂五环[15.5.2.12,6.01°
,14.02°
,
23
]二十五烷-1(23),2,4,6(25),17(24),18,21-七烯-11-酮
[1232][1233]
步骤1
[1234]
在密闭试管中，在氩气下向中间体i33(64mg,0.11mmol)在干燥甲苯(0.22ml)中的悬浮液中加入环丙烷-甲醇(10μl,0.13mmol)、丙酮(40μl,0.55mmol)和tmp(37μl,0.22mmol)。将混合物通过用氩气鼓泡10min进行脱气，并然后加入triphos(8mg,0.01mmol)和ni(otf)2(4mg,0.01mmol)。将试管密封，并用在140℃预热的沙浴在140℃加热。将反应物在140℃搅拌48h。在通过lcms监测起始物质完全转化后，分离各层。将水层用etoac(2x10ml)萃取，并将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下蒸发。对粗制物在相同条件下重新开始反应。将混合物温热至140℃过夜。通过lcms监测结束后，将反应物在室温冷却，并将混合物用水和乙酸乙酯稀释。分离各层。将水层用etoac(2x10ml)萃取，并将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下蒸发。将残余物通过制备型hplc纯化：柱waters xselect c18 19*100mm，5μm，a：(nh4)2co3水溶液2g/l，b：acn，19ml/min，室温，在7min中40％b至45％b。将残余物(约15mg)使用环己烷/(etoac/etoh 3:1)1:1作为洗脱液通过制备型tlc 0.5mm纯化第二次，以提供作为淡黄色固体的预期产物(11mg,16％)。
[1235]
lcms(ma)rt＝2.15min,m/z＝492.4(m+h)
+
。
[1236]
lcms(mc)rt＝2.15min,m/z＝492.4(m+h)
+
。
[1237]1h nmr(400mhz,cdcl3)8.54(1h,d,j＝7.4hz),8.42(1h,s),8.10(1h,ls),7.62-7.60(1h,m),7.16-7.14(1h,m),6.45(1h,d,j＝7.4hz),5.13-5.07(1h,m),4.54-4.47(1h,m),4.40-4.34(1h,m),4.35-4.31(1h,m),4.27-4.21(1h,m),3.90-3.56(6h,m),3.43(3h,s),3.33-3.27(1h,m),2.74-2.62(2h,m),2.28-2.21(1h,m),1.30-1.25(2h,m),1.10-1.05(2h,m)
[1238]
实施例102:(12r,14s)-4-乙烯基-12-乙氧基-16-氧杂-7,10,20,21,24-五氮杂五环[15.5.2.12,6.01°
,14.02°
,
23
]二十五烷-1(23),2,4,6(25),17(24),18,21-七烯-11-酮
[1239][1240]
步骤1
[1241]
向中间体i30(2.38g,3.47mmol)在tfa(43ml)中的溶液中加入茴香醚(15.168ml,138.86mmol)。将反应混合物在130℃搅拌2h。在通过lcms监测完全转化后，将混合物在室温冷却并将溶剂在减压下蒸发。将残余物使用环己烷/etoac(100/0至0/100)作为洗脱液通过快速柱色谱法纯化，以提供作为棕色固体的标题化合物(1.96g,95％收率)。
[1242]
lcms(ma)rt＝2.35min,m/z＝595.2(m+h)
+
。
[1243]
步骤2
[1244]
向来自步骤1的标题化合物(250mg,0.42mmol)在dcm(20ml)中的悬浮液中加入三乙胺(0.09ml,0.63mmol)，然后逐份加入n-苯基双(三氟甲磺酰亚胺)(165mg,0.46mmol)。在通过lcms监测完全转化后，将反应混合物用水稀释。分离各层。将水层用dcm(2x15ml)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下蒸发以提供作为灰色泡沫的标题化合物(430mg)，将其不经进一步纯化直接用在下一步中。
[1245]
lcms(ma)rt＝2.86min,m/z＝727.1(m+h)
+
。
[1246]
步骤3
[1247]
向来自步骤2的标题化合物(305mg,0.42mmol)在dmf(3.4ml)中的悬浮液中加入碳酸铯(274mg,0.84mmol)，并然后加入4-甲基苯硫酚(62mg,0.50mmol)。将反应物在室温搅拌45min。在通过lcms监测完全转化后，将混合物用水和乙酸乙酯稀释。分离各层。将水层用etoac(2x15ml)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下蒸发。将残余物使用dcm/meoh(100:0至95:5)作为洗脱液在硅胶柱上纯化，以提供作为白色固体的标题化合物(169mg,74％收率)。
[1248]
lcms(ma)rt＝2.69min,m/z＝542.1(m+h)
+
。
[1249]
步骤4
[1250]
在密闭试管中，向来自步骤3的标题化合物(100mg,0.18mmol)在干燥1,4-二氧杂环己烷(3ml)中的悬浮液中加入氯化锂(23mg,0.55mmol)，并将混合物通过用氩气鼓泡10min进行脱气。加入三丁基(乙烯基)锡烷(65μl,0.22mmol)和pd(pph3)4(21mg,0.02mmol)，并将反应物用沙浴在100℃搅拌3h。在通过lcms监测完全转化后，将混合物冷却至室温。将混合物用水和乙酸乙酯稀释并分离各层。将水层用etoac(2x15ml)萃取并将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下蒸发。将残余物通过制备型hplc纯化：柱waters xselect c18 19*100mm,5μm,[(nh4)2co3水溶液2g/l/acn],19ml/min，室温，在7min内40％b至60％b，以提供作为米色固体的预期产物(71mg,55％收率)。
[1251]
lcms(ma)rt＝2.36min,m/z＝420.2(m+h)
+
。
[1252]
lcms(mc)rt＝2.35min,m/z＝420.2(m+h)
+
。
[1253]1h nmr(400mhz,dmso)8.98(1h,d,j＝7.6hz),8.56(1h,s),7.76(1h,ls),7.08-7.07(1h,m),6.68-6.61(2h,m),6.53-6.52(1h,m),6.09(1h,t,j＝5.9hz),5.79(1h,dd,j＝
1.1,17.7hz),5.22(1h,dd,j＝1.1,10.8hz),4.93(1h,d,j＝10.6hz),4.48-4.39(2h,m),3.95(1h,t,j＝10.9hz),3.91-3.83(1h,m),3.61-3.49(2h,m),3.43-3.36(1h,m),3.26-3.18(2h,m),2.44(1h,dd,j＝8.1,12.4hz),2.01-1.93(1h,m),1.15(3h,t,j＝7.0hz)。
[1254]
实施例105和106:e1-(8r*,12r,14s)-4,12-二甲氧基-8-甲基-16-氧杂-7,10,20,21,24-五氮杂五环[15.5.2.12,6.01°
,14.02°
,
23
]二十五烷-1(23),2,4,6(25),17(24),18,21-七烯-11-酮/e2-(8r*,12r,14s)-4,12-二甲氧基-8-甲基-16-氧杂-7,10,20,21,24-五氮杂五环[15.5.2.12,6.01°
,14.02°
,
23
]二十五烷-1(23),2,4,6(25),17(24),18,21-七烯-11-酮
[1255][1256]
步骤1
[1257]
在0℃向氢化钠(60％在油中)(3.2g,80.0mmol)在干燥thf(25ml)中的悬浮液中加入吡咯烷p1(9.25g,40.0mmol)在thf(25ml)中的溶液。30min以后，加入3-溴-5-氯-吡唑并[1,5-a]嘧啶(9.3g,40.01mmol)，并将混合物在0℃搅拌15min，并然后在室温搅拌4h。将混合物小心地用水稀释并加入etoac(250ml)。分离各层。将水层用etoac(2x100ml)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下蒸发，以提供作为黄色油的标题化合物(17g,99％收率)。
[1258]
lcms(ma)rt＝2.84min,m/z＝429.1(m+h)
+
。
[1259]
步骤2
[1260]
向来自步骤1的标题化合物(3.33g,7.79mmol)在乙腈(10ml)中的悬浮液中加入在1,4-二氧杂环己烷中的4m的hcl(9.75ml,38.9mmol)。将混合物在室温搅拌1h。将溶剂在减压下蒸发，以提供作为黄色泡沫的标题化合物(2.83g，定量)。将粗制物不经进一步纯化用在下一步中。
[1261]
lcms(ma)rt＝1.29min,m/z＝329.1(m+h)
+
。
[1262]
步骤3
[1263]
向来自步骤2的标题化合物(2.46g,6.76mmol)在dcm(60ml)中的溶液中加入三乙胺(2.83ml,20.28mmol)，将它搅拌5min，然后加入2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)丙醛(2.54g,8.11mmol)。在15min以后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(2.15g,10.14mmol)。将反应混合物在室温搅拌3小时。在通过lcms监测完全转化后，将反应混合物在dcm(60ml)中稀释，并将水溶液用二氯甲烷萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。将残余物使用环己烷/etoac(100/0至6/4)作为洗脱液通过硅胶柱色谱法纯化，以提供作为无色油的标题化合物(2.66g,78％收率)。
[1264]
lcms(ma)rt＝2.37min,m/z＝501.2(m+h)
+
。
[1265]
步骤4
[1266]
向来自步骤3的标题化合物(3.06g,6.12mmol)在二氧杂环己烷/水(30/7ml)中的溶液中加入苯胺a3(1.98g,7.96mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(139mg,0.12mmol)、xphos
(114mg,0.24mmol)和磷酸三钾(3.9g,18.36mmol)。将反应混合物通过在氩气下鼓泡15min进行脱气并在90℃搅拌4h。在通过lcms监测完全转化后，将混合物冷却至室温并用水和etoac稀释。分离各层。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物使用环己烷/etoac-etoh(3:1)(100:0至6:4)作为洗脱液通过硅胶柱色谱法纯化，以提供作为黄色油的标题化合物(3.21g,97％收率)。
[1267]
lcms(ma)rt＝2.04min,m/z＝542.4(m+h)
+
。
[1268]
步骤5
[1269]
向来自步骤4的标题化合物(3.21g,5.9mmol)在乙腈(45ml)中的溶液中加入吡啶(0.62ml,7.7mmol)，然后逐份加入2-硝基苯磺酰氯(1.44g,6.5mmol)。将反应混合物在室温搅拌2h。在通过lcms监测完全转化后，将溶剂在减压下蒸发。将残余物使用环己烷/etoac-etoh(3:1)(100:0至6:4)作为洗脱液通过硅胶柱色谱法纯化，以提供作为黄色泡沫的标题化合物(3.8g,88％收率)。
[1270]
lcms(ma)rt＝2.49min,m/z＝727.3(m+h)
+
。
[1271]
步骤6
[1272]
向来自步骤5的标题化合物(3.8g,5.23mmol)在thf(100ml)中的溶液中加入tbaf的溶液(5.75ml,5.75mmol)。将反应混合物在室温搅拌72h。在通过lcms监测完全转化后，将溶剂在减压下蒸发。将残余物使用dcm/meoh(100/0至9/1)作为洗脱液通过硅胶柱色谱法纯化，以提供作为黄色泡沫的标题化合物(3.62g，含有痕量的tbaf)。
[1273]
lcms(ma)rt＝1.78min,m/z＝613.3(m+h)
+
。
[1274]
步骤7
[1275]
将来自步骤6的标题化合物(3.31g,5.4mmol)在thf(30ml)中的溶液和diad(3.18ml,16.2mmol)在甲苯(30ml)中的溶液缓慢地逐滴(历时1小时)和同时加入在90℃加热的三苯基膦(4.25g,16.2mmol)在甲苯(300ml)中的溶液。将反应混合物在90℃加热1h。在通过lcms监测完全转化后，将溶剂在减压下除去。将残余物使用dcm/meoh(100/0至9/1)作为洗脱液通过硅胶柱色谱法纯化。使用环己烷/etoac-etoh(3:1)(100/0至3/7)作为洗脱液进行第二次快速色谱法，以提供作为奶油色泡沫的标题化合物(700mg,1.17mmol,22％收率)。
[1276]
lcms(ma)rt＝2.05min,m/z＝595.2(m+h)
+
。
[1277]
步骤8
[1278]
向来自步骤7的标题化合物(700mg,1.17mmol)在乙腈/水(60ml/20ml)中的溶液中加入碳酸氢钠(0.983g,11.7mmol)。将反应混合物在45℃搅拌30min，并然后加入碘(1.9g,8.77mmol)。将反应混合物在45℃搅拌3h。在通过lcms监测完全转化后，将反应混合物用饱和硫代硫酸钠溶液(100ml)淬灭。将混合物与dcm(200ml)混合，用水(100ml)和盐水(100ml)萃取。将有机层合并，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下蒸发。将残余物使用dcm/meoh(100/0至9/1)作为洗脱液通过硅胶柱色谱法纯化，以提供作为奶油色固体的标题化合物(0.5g,0.82mmol,70％)。
[1279]
lcms(ma)rt＝2.50/2.58min,m/z＝609.2(m+h)
+
。
[1280]
步骤9
[1281]
向来自步骤8的标题化合物(0.5g,0.82mmol)在thf/乙腈(40ml/4ml)中的悬浮液
中加入碳酸铯(0.534g,1.64mmol)和4-甲基苯硫酚(0.122g,0.98mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜。将混合物过滤并在减压下蒸发。将残余物使用dcm/meoh(100:0至90:10)作为洗脱液通过硅胶柱色谱法纯化，以提供作为奶油色固体的标题化合物(0.18g,52％收率)。
[1282]
lcms(ma)rt＝2.90min,m/z＝424.4(m+h)
+
。
[1283]
步骤10
[1284]
使用下述条件通过手性制备型hplc分离在步骤9中得到的2种非对映异构体的混合物：柱daicel ia 19
×
250mm,5um(c7/ipa)(75/25)+0.1％dea 19ml/min,rt 30min
[1285]
实施例105作为e1-(8r*,12r,14s)-4,12-二甲氧基-8-甲基-16-氧杂-7,10,20,21,24-五氮杂五环[15.5.2.12,6.01°
,14.02°
,
23
]二十五烷-1(23),2,4,6(25),17(24),18,21-七烯-11-酮(10mg,5.8％收率)，为白色固体
[1286]
lcms(ma)rt＝2.10min,m/z＝424.3(m+h)
+
。
[1287]
lcms(mc)rt＝2.11min,m/z＝424.3(m+h)
+
。
[1288]
手性hplc方法rt＝11.838min,ee 99.5％
[1289]1h nmr(400mhz,cdcl3)8.53-8.50(1h,m),8.33-8.31(1h,m),7.57(1h,s),6.62-6.61(1h,m),6.43-6.39(1h,m),6.12-6.11(1h,m),5.12(1h,d,j＝11.0hz),4.52(1h,d,j＝9.9hz),4.25(1h,dd,j＝8.3,9.8hz),3.85-3.84(6h,m),3.66-3.60(5h,m),2.68(1h,dd,j＝7.7,12.8hz),2.13-2.06(1h,m),1.37(3h,d,j＝5.7hz)。
[1290]
实施例106作为e2-(8r*,12r,14s)-4,12-二甲氧基-8-甲基-16-氧杂-7,10,20,21,24-五氮杂五环[15.5.2.12,6.01°
,14.02°
,
23
]二十五烷-1(23),2,4,6(25),17(24),18,21-七烯-11-酮(25mg,14.7％收率)，为白色固体
[1291]
lcms(ma)rt＝2.17min,m/z＝424.2(m+h)
+
。
[1292]
lcms(mc)rt＝2.11min,m/z＝424.2(m+h)
+
。
[1293]
手性hplc方法rt＝15.825min,ee 99.5％
[1294]1h nmr(400mhz,cdcl3)8.53-8.50(1h,m),8.37(1h,s),8.10(1h,s),6.65(1h,s),6.44-6.41(1h,m),6.16-6.14(1h,m),5.46-5.43(1h,m),4.43-4.38(1h,m),4.24(1h,dd,j＝7.3,10.2hz),3.93-3.80(6h,m),3.72-3.62(5h,m),2.65(1h,dd,j＝7.4,12.3hz),2.20-2.12(1h,m),1.48-1.45(3h,d,j＝6.8hz)。
[1295]
实施例109:(12r,14s)-12-甲氧基-4-(1,2,4-噁二唑-5-基)-16-氧杂-7,10,20,21,24-五氮杂五环[15.5.2.12,6.01°
,14.02°
,
23
]二十五烷-1(23),2(25),3,5,17(24),18,21-七烯-11-酮
[1296][1297]
步骤1
[1298]
向中间体i23(1.10g,1.87mmol)在甲醇(17.6ml)中的溶液中加入1m氢氧化钠溶液(2.052ml,2.05mmol)和30％过氧化氢溶液(0.212ml,2.05mmol)。将反应混合物在40℃搅拌1h。在通过lcms监测完全转化后，将溶剂在减压下除去。将粗制物用水(20ml)和etoac
(20ml)稀释。将水层用etoac(2x10ml)萃取，并将合并的有机层用盐水(2x20ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物使用dcm/meoh(100/0至95/5)作为洗脱液通过快速柱色谱法纯化，以提供作为黄色固体的标题化合物(0.19g,17％收率)。
[1299]
lcms(ma)rt＝2.02min,m/z＝608.1(m+h)
+
。
[1300]
步骤2
[1301]
向来自步骤1的标题化合物(0.19g,0.32mmol)在1,4-二氧杂环己烷(1.3ml)中的搅拌溶液中加入二甲氧基-n,n-二甲基甲胺(0.05ml,0.38mmol)。将反应混合物在50℃搅拌2h。在通过lcms监测完全转化后，将反应混合物在真空下浓缩以提供作为黄色固体的标题化合物(0.168g,80％收率)。将粗制物不经进一步纯化直接用在下一步中。
[1302]
lcms(ma)rt＝2.10min,m/z＝663.2(m+h)
+
。
[1303]
步骤3
[1304]
向来自步骤2的标题化合物(0.168g,0.25mmol)在乙醇(5ml)中的搅拌溶液中加入盐酸羟胺(0.021g,0.30mmol)。将反应混合物在90℃搅拌4天，然后在减压下蒸发溶剂。将残余物使用环己烷/etoac(100/0至0/100)作为洗脱液通过快速柱色谱法纯化，以提供作为白色固体的标题化合物(0.105g,65％收率)。
[1305]
lcms(ma)rt＝2.43min,m/z＝633.2(m+h)
+
。
[1306]
步骤4
[1307]
将来自步骤3的标题化合物(0.105g,0.17mmol)和碳酸铯(0.108g,0.33mmol)溶解在dmf(3.7ml)中。加入4-甲基苯硫酚(0.025g,0.20mmol)，并将混合物在室温搅拌过夜。在通过lcms监测完全转化后，将反应混合物过滤并将溶剂在真空下蒸发。将残余物使用环己烷/etoac(100/0至0/100)作为洗脱液通过快速柱色谱法纯化，以提供作为白色固体的预期产物(36mg,48％收率)。
[1308]
lcms(ma)rt＝2.87min,m/z＝448.4(m+h)
+
。
[1309]
lcms(mc)rt＝2.05min,m/z＝448.4(m+h)
+
。
[1310]1h nmr(400mhz,dmso)9.09(1h,s),9.04-9.01(1h,m),8.68(1h,s),8.10(1h,s),7.63(1h,s),7.26(1h,s),6.70(1h,d,j＝7.6hz),6.65-6.55(1h,m),4.97(1h,d,j＝10.8hz),4.51-4.49(1h,m),4.35(1h,t,j＝8.7hz),4.05-3.94(1h,m),3.59-3.53(1h,m),3.40-3.37(1h,m),3.33-3.29(6h,m),2.01-1.93(1h,m)；
[1311]
实施例119:(12r,14s)-12-甲氧基-4-(1-甲基-1h-1,2,3-三唑-4-基)-16-氧杂-7,10,20,21,24-五氮杂五环[15.5.2.12,6.01°
,14.02°
,
23
]二十五烷-1(23),2,4,6(25),17(24),18,21-七烯-11-酮
[1312][1313]
步骤1
[1314]
在室温向中间体i32(0.50g,0.71mmol)在thf(3.5ml)中的溶液中逐滴加入在thf中的1m四丁基氟化铵(0.780ml,0.78mmol)。将得到的反应混合物在室温搅拌16小时。在通
过lcms监测完全转化后，将反应混合物倒入冰水中并搅拌20min。将水相用etoac(2x15ml)萃取，并将合并的有机相用饱和盐水(15ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥并在真空中浓缩。将残余物使用环己烷/etoac(30/70)作为洗脱液通过硅胶柱上的快速柱色谱法纯化，以提供作为浅棕色固体的标题化合物(0.151g,36％收率)。
[1315]
lcms(ma)rt＝2.46min,m/z＝404.4(m+h)
+
。
[1316]
步骤2
[1317]
向来自步骤1的标题化合物(0.05g,0.08mmol)在水(0.18ml)和叔丁醇(0.05ml)中的溶液中加入碘代甲烷(6ul,0.10mmol)、叠氮化钠(6mg,0.09mmol)、cui(3mg,0.02mmol)和l-抗坏血酸钠(3mg,0.02mmol)。将反应混合物搅拌并加热至75℃过夜。lcms显示反应不完全，因此加入在水(0.18ml)和叔丁醇(0.05ml)中的另外的碘代甲烷(6ul,0.10mmol)、叠氮化钠(6mg,0.09mmol)、cui(3mg,0.02mmol)和l-抗坏血酸钠(3mg,0.02mmol)。将反应混合物搅拌和在75℃加热24h。在通过lcms监测75％转化率后，然后将混合物用二氯甲烷稀释并滤出。将水层用二氯甲烷萃取，并将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在真空下蒸发以提供作为固体的标题化合物(36mg,66％收率)。将粗制物不经进一步纯化直接用在下一步中。
[1318]
lcms(ma)rt＝2.16min,m/z＝646.4(m+h)
+
。
[1319]
步骤3
[1320]
将来自步骤2的标题化合物(36mg,0.06mmol)和碳酸铯(0.04g,0.11mmol)悬浮于n,n-二甲基甲酰胺(1ml)中。加入4-甲基苯硫酚(0.01g,0.07mmol)，并将混合物在室温搅拌2小时。在通过lcms监测完全转化后，将反应混合物倒入水中，然后用乙酸乙酯稀释。将悬浮液滤出并将有机层用盐水洗涤，经na2so4干燥，过滤并在减压下除去溶剂。将残余物使用dcm/meoh(95/5)作为洗脱液通过硅胶柱上的快速柱色谱法纯化，以提供作为灰白色固体的预期产物(20mg,78％收率)。
[1321]
lcms(ma)rt＝1.80min,m/z＝461.4(m+h)
+
。
[1322]
lcms(mc)rt＝1.80min,m/z＝461.4(m+h)
+
。
[1323]1h nmr(400mhz,cdcl3)8.54-8.51(1h,m),8.42(1h,s),7.90(1h,s),7.79(1h,s),7.46(1h,s),7.02(1h,s),6.44-6.41(1h,m),5.11(1h,d,j＝10.8hz),4.54(1h,t,j＝8.3hz),4.19-4.18(4h,m),3.91-3.72(2h,m),3.65(4h,s),3.37-3.29(1h,m),2.66(1h,dd,j＝8.3,13.2hz),2.19-2.11(1h,m),1.29-1.27(1h,m)；
[1324]
实施例120:(12r,14s)-4-甲氧基-12-(氧杂环丁烷-2-基甲氧基)-16-氧杂-7,10,20,21,24-五氮杂五环[15.5.2.12,6.01°
,14.02°
,
23
]二十五烷-1(23),2,4,6(25),17(24),18,21-七烯-11-酮
[1325][1326]
步骤1
[1327]
在密闭试管中，向中间体i27(400mg,0.69mmol)在干燥thf(0.8ml)中的悬浮液中
加入正四丁基溴化铵(78mg,0.24mmol)和32％w氢氧化钠水溶液(1.30ml,10.35mmol)。将混合物搅拌30min并加入2-(溴甲基)氧杂环丁烷(520mg,3.45mmol)。将反应物在80℃搅拌2h。在通过lcms监测完全转化后，停止反应并冷却至室温。将混合物用乙酸乙酯和水稀释。分离各层并将水层用etoac(2x15ml)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下蒸发。将残余物通过制备型hplc纯化：柱waters xselect c18 19*100mm,5μm,a:(nh4)2co3水溶液2g/l,b:can 19ml/min，室温，在7min中30％b至45％b。将预期的级分收集并在减压下蒸发。使用dcm/meoh(9:1)作为洗脱液通过制备型tlc 0.25mm进行第二次纯化。将化合物剥离并将硅胶用dcm/meoh 8:2溶解。将悬浮液过滤并将溶剂在减压下蒸发，以提供作为米色固体的预期产物(7mg,0.02mmol,2％)。
[1328]
lcms(ma)rt＝1.99min,m/z＝466.4(m+h)
+
。
[1329]
lcms(mc)rt＝1.99min,m/z＝466.4(m+h)
+
。
[1330]1h nmr(400mhz,cdcl3)8.51(1h,d,j＝7.4hz),8.32(1h,s),7.55(1h,ls),6.61-6.59(1h,m),6.41(1h,d,j＝7.6hz),6.11-6.09(1h,m),5.12-5.07(1h,m),5.07-5.00(1h,m),4.74-4.68(1h,m),4.65-4.59(1h,m),4.52-4.44(2h,m),4.20(1h,dd,j＝3.2,11.2hz),3.93(1h,dd,j＝6.6,11.3hz),3.89-3.81(1h,m),3.84(3h,s),3.77-3.71(1h,m),3.67-3.60(1h,m),3.60-3.52(1h,m),3.32-3.24(1h,m),2.76-2.63(2h,m),2.58-2.50(1h,m),2.24-2.17(1h,m)；
[1331]
实施例139:(12r,14s)-18-(2-羟基乙氧基)-4-甲氧基-12-(2-甲氧基乙氧基)-16-氧杂-7,10,20,21,24-五氮杂五环[15.5.2.12,6.01°
,14.02°
,
23
]二十五烷-1(23),2,4,6(25),17(24),18,21-七烯-11-酮
[1332][1333]
按照一般合成方案1，如关于实施例1的合成所描绘的，使用骨架s3、吡咯烷p7和苯胺a3得到作为中间体i34的(12r,14s)-18-(苄氧基)-4-甲氧基-12-(2-甲氧基乙氧基)-7-(2-硝基苯磺酰基)-16-氧杂-7,10,20,21,24-五氮杂五环[15.5.2.12,6.010,14.020,23]二十五烷-1(23),2(25),3,5,17(24),18,21-七烯-11-酮。
[1334]
步骤1
[1335]
向中间体i34(5.46g,7.34mmol)在tfa(92ml)中的溶液中加入茴香醚(32.06ml,7.34mmol)。将反应混合物在110℃搅拌过夜。在通过lcms监测完全转化后，将混合物在室温冷却并将溶剂在减压下蒸发。将残余物使用dcm/meoh(100/0至95/5)作为洗脱液通过快速柱色谱法纯化，以提供作为棕色固体的标题化合物(4.66g,97％收率)。
[1336]
lcms(ma)rt＝2.30min,m/z＝655.2(m+h)
+
。
[1337]
步骤2
[1338]
向来自步骤1的标题化合物在dmf(2ml)中的悬浮液中加入碳酸钾(63mg,0.46mmol)和2-(2-溴乙氧基)氧杂环己烷(0.028ml,0.18mmol)。将反应混合物在80℃搅拌60min。将反应混合物过滤并在减压下浓缩以提供作为浅棕色固体的标题化合物(120mg,
100％收率)。将粗制物不经进一步纯化直接用在下一步中。
[1339]
lcms(ma)rt＝2.66min,m/z＝783.3(m+h)
+
。
[1340]
步骤3
[1341]
将来自步骤2的标题化合物(0.12g,0.15mmol)和碳酸铯(0.10g,0.31mmol)悬浮于n,n-二甲基甲酰胺(1ml)中。加入4-甲基苯硫酚(0.023g,0.18mmol)，并将混合物在室温搅拌2小时。在通过lcms监测完全转化后，将反应混合物倒入水中，然后用乙酸乙酯稀释。将悬浮液过滤。将有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在减压下除去溶剂。将残余物使用dcm/meoh(95/5)作为洗脱液通过快速色谱法纯化，以提供作为米色固体的标题化合物(70mg,76％收率)。
[1342]
lcms(ma)rt＝1.99min,m/z＝466.4(m+h)
+
。
[1343]
步骤4
[1344]
向来自步骤3的标题化合物(0.067g,0.11mmol)在meoh(1.3ml)和水(0.2ml)中的溶液中加入对甲苯磺酸一水合物(0.107g,0.56mmol)，并将反应混合物在65℃搅拌16h。在通过lcms监测完全转化后，将反应混合物溶解在乙酸乙酯中，然后加入饱和碳酸氢钠水溶液。分离以后，将水层用乙酸乙酯(2x)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在减压下蒸发以提供作为浅黄色固体的预期产物(31mg,54％收率)。
[1345]
lcms(ma)rt＝1.81min,m/z＝514.4(m+h)
+
。
[1346]
lcms(mc)rt＝1.80min,m/z＝514.3(m+h)
+
。
[1347]1h nmr(400mhz,dmso)8.77(1h,s),8.36-8.35(1h,m),7.43-7.43(1h,m),6.52(1h,d,j＝0.8hz),6.07-6.01(2h,m),4.99-4.92(2h,m),4.46(2h,t,j＝8.8hz),4.13-3.90(4h,m),3.77(2h,s),3.72(2h,s),3.65(1h,s),3.58-3.51(1h,m),3.48(2h,t,j＝4.8hz),3.43-3.36(1h,m),3.27-3.26(6h,m),2.46(1h,dd,j＝7.5,12.9hz),2.00-1.96(1h,m)；
[1348]
实施例142:(12r,14s)-4,12-二甲氧基-9-甲基-16-氧杂-7,10,20,21,24-五氮杂五环[15.5.2.12,6.01°
,14.02°
,
23
]二十五烷-1(23),2(25),3,5,17(24),18,21-七烯-11-酮
[1349][1350]
步骤1
[1351]
在0℃向吡咯烷p1(5.97g,25.81mmol)在干燥dmf(83ml)中的溶液中加入60％在矿物油中的氢化钠(1.72g,43.02mmol)。30min以后，加入3-溴-5-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶(5.00g,21.51mmol)，并将混合物在室温搅拌1h。在通过lcms监测完全转化后，在0℃小心地逐滴加入水，并将混合物用etoac(3x50ml)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经na2so4干燥，过滤并在真空下浓缩。将残余物使用环己烷/etoac(100/0至60/40)作为洗脱液通过快速色谱法纯化，以提供作为橙色油的标题化合物(5.55g,60％收率)。
[1352]
lcms(ma)rt＝2.72min,m/z＝427.1/429.1(m+h)
+
。
[1353]
步骤2
[1354]
向来自步骤1的标题化合物(5.55g,12.99mmol)在乙腈(130ml)中的悬浮液中加入在1,4-二氧杂环己烷中的4m氯化氢溶液(16.24ml,64.97mmol)。将反应混合物搅拌过夜。在通过lcms监测完全转化后，在减压下除去溶剂，以提供作为黄色固体的标题化合物(4.84g,定量收率)。将粗制物不经进一步纯化直接用在下一步中。
[1355]
lcms(ma)rt＝1.17min,m/z＝327.2/329.2(m+h)
+
。
[1356]
步骤3
[1357]
向来自步骤2的标题化合物(4.72g,14.44mmol)在乙腈(114ml)中的溶液中加入碳酸钾(5.99g,43.32mmol)和2-溴丙酸乙酯(5.23g,28.88mmol)。将反应混合物在50℃搅拌过夜。在通过lcms监测完全转化后，加入1n naoh水溶液，并将反应混合物搅拌10分钟。将水和乙酸乙酯加入混合物，并用乙酸乙酯萃取。将有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下蒸发。将残余物使用环己烷/etoac(100/0至70/30)作为洗脱液通过快速色谱法纯化，以提供作为黄色油的标题化合物(4.729g,77％收率)。
[1358]
lcms(ma)rt＝1.72/1.83min,m/z＝427.1/429.1(m+h)
+
。
[1359]
步骤4
[1360]
向在0℃冷却的来自步骤3的标题化合物(4.73g,11.07mmol)在etoh/thf的混合物(60ml/60ml)中的悬浮液中加入硼氢化钠(1.26g,33.20mmol)和氯化钙(1.84g,16.60mmol)。使溶液达到室温并在室温搅拌4h。将反应混合物通过加入水和1m的hcl水溶液直到ph＝4进行淬灭。加入etoac并分离各层。将水层用etoac萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物使用环己烷/ae(100/0至0/100)作为洗脱液通过柱色谱法纯化，以提供作为黄色油的标题化合物(1.23g,29％收率)。
[1361]
lcms(ma)rt＝1.21/1.24min,m/z＝385.3/385.3(m+h)
+
。
[1362]
步骤5
[1363]
向来自步骤4的标题化合物(1.23g,3.20mmol)在dmf(18ml)中的溶液中加入咪唑(0.653g,9.59mmol)和叔丁基二甲基甲硅烷基氯(1.44g,9.59mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜。在通过lcms监测完全转化后，加入饱和nahco3水溶液并将混合物用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物使用环己烷/etoac(100/0至70/30)作为洗脱液通过快速色谱法纯化，以提供作为黄色油的标题化合物(1.279g,80％收率)。
[1364]
lcms(ma)rt＝2.20/2.25min,m/z＝499.2/501.2(m+h)
+
。
[1365]
步骤6
[1366]
将来自步骤5的标题化合物(1.18g,2.36mmol)、苯胺a3(0.76g,3.07mmol)、xphos(0.045g,0.09mmol)和k3po4(1.50g,7.08mmol)的混合物溶解在1,4-二氧杂环己烷/水(15ml/5ml)中并用氩气脱气15min。加入四(三苯基膦)钯(0)(0.055g,0.05mmol)，并将反应混合物在110℃搅拌1h。在通过lcms监测完全转化后，将反应混合物冷却并在硅藻土上过滤，然后将溶剂蒸发。将残余物使用环己烷/etoac(100/0至40/60)作为洗脱液通过柱色谱法纯化，以提供作为黄色油的标题化合物(1.33g,定量收率)。
[1367]
lcms(ma)rt＝2.00/2.04min,m/z＝542.5(m+h)
+
。
[1368]
步骤7
[1369]
向来自步骤6的标题化合物(1.28g,2.36mmol)在乙腈(33ml)中的溶液中加入吡啶
(0.29ml,3.54mmol)和2-硝基苯-1-磺酰氯(0.68g,3.07mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜。在通过lcms监测完全转化后，在减压下除去溶剂，并将残余物倒入水(40ml)和etoac(80ml)中。将水层用etoac(3x40ml)萃取，并将有机层用盐水(2x40ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤并在减压下浓缩以提供作为红色固体的标题化合物(1.88g,定量收率)。将粗制物不经进一步纯化直接用在下一步中。
[1370]
lcms(ma)rt＝2.38min,m/z＝727.5(m+h)
+
。
[1371]
步骤8
[1372]
在室温向来自步骤7的标题化合物(1.73g,2.37mmol)在thf(21ml)中的溶液中加入在thf中的1m四丁基氟化铵(4.749ml,4.75mmol)。将得到的反应混合物在室温搅拌2h。在通过lcms监测完全转化后，将反应混合物用饱和氯化铵溶液稀释，并用乙酸乙酯萃取2次。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥并在真空中浓缩。将残余物使用dcm/meoh(100/0至95/5)作为洗脱液通过柱色谱法纯化，以提供作为棕色固体的标题化合物(1.653g,定量收率)。
[1373]
lcms(ma)rt＝1.80min,m/z＝613.3(m+h)
+
。
[1374]
步骤9
[1375]
在90℃将来自步骤8的标题化合物(1.45g,2.37mmol)在me-thf(71ml)中以及diad(1.399ml,7.12mmol)在甲苯(71ml)中的溶液同时逐滴加入三苯基膦(1.87g,7.12mmol)在甲苯(237ml)中的溶液持续1.5h。在通过lcms监测完全转化后，将溶剂在减压下除去。将残余物使用环己烷/etoac(100/0至50/50)通过柱色谱法纯化。将期望的级分收集并蒸发。将残余物在乙醚中研磨，以提供作为黄色油的标题化合物(1.52g,37％收率)。
[1376]
lcms(ma)rt＝2.76min,m/z＝595.4(m+h)
+
。
[1377]
步骤10
[1378]
向来自步骤9的标题化合物(1.41g,2.37mmol)在thf/h2o(185ml/49ml)中的混合物中加入碳酸氢钠(3.99g,47.49mmol)和碘(9.04g,35.62mmol)。将反应混合物在60℃搅拌1h。在通过lcms监测完全转化后，将反应混合物用饱和硫代硫酸钠溶液淬灭，然后用乙酸乙酯萃取。将有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下蒸发。将残余物使用环己烷/etoac(100/0至30/70)作为洗脱液通过柱色谱法纯化以提供作为黄色固体的标题化合物(0.539g,37％收率)。
[1379]
lcms(ma)rt＝2.62min,m/z＝609.3(m+h)
+
。
[1380]
步骤11
[1381]
向来自步骤10的标题化合物(0.54g,0.89mmol)在dmf(20ml)中的溶液中加入氢氧化锂(0.127g,5.31mmol)和dl-半胱氨酸(0.13g,1.06mmol)，并将混合物在室温搅拌过夜。在通过lcms监测完全转化后，加入水并将得到的混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层依次用饱和碳酸氢钠溶液和饱和盐水洗涤，经na2so4干燥，过滤并浓缩至干燥。将粗制物在乙腈中研磨，以提供作为白色固体的预期产物(0.201g,54％收率)。
[1382]
lcms(ma)rt＝2.10min,m/z＝424.4(m+h)
+
。
[1383]
lcms(mc)rt＝2.10min,m/z＝424.4(m+h)
+
。
[1384]1h nmr(400mhz,dmso)8.97(1h,dd,j＝7.6,9.7hz),8.60(0.63h,s),8.47(0.37h,s),7.99(0.63h,s),7.22(0.37h,s),6.67-6.60(1.63h,m),6.48(0.37h,dd,j＝1.0,2.2hz),6.21(0.37h,t,j＝5.8hz),6.14-6.02(1.63h,m),5.28(0.63h,d,j＝11.6hz),
4.87-4.83(0.37h,m),4.52-4.47(0.37h,m),4.36(0.63h,dd,j＝7.3,10.2hz),4.21(1h,t,j＝8.6hz),4.12-3.98(1.37h,m),3.73-3.72(4h,m),3.64-3.55(0.63h,m),3.45-3.41(4h,m),2.47-2.30(1h,m),2.03-1.95(1h,m),1.45(1.11h,d,j＝6.8hz),1.28(1.89h,d,j＝6.8hz)；
[1385]
实施例146:(12r,14s)-4-乙炔基-18-甲氧基-12-(2-甲氧基乙氧基)-16-氧杂-7,10,20,21,24-五氮杂五环[15.5.2.12,6.01°
,14.02°
,
23
]二十五烷-1(23),2,4,6(25),17(24),18,21-七烯-11-酮
[1386][1387]
按照一般合成方案1，如关于实施例1的合成所描绘的，使用骨架s2、吡咯烷p7和苯胺a9得到作为中间体i35的(12r,14s)-4-(苄氧基)-18-甲氧基-12-(2-甲氧基乙氧基)-7-(2-硝基苯磺酰基)-16-氧杂-7,10,20,21,24-五氮杂五环[15.5.2.12,6.010,14.020,23]二十五烷-1(23),2(25),3,5,17(24),18,21-七烯-11-酮。
[1388]
lcms(ma)rt＝2.77min,m/z＝745.3(m+h)
+
。
[1389]
步骤1
[1390]
向中间体i35(80mg,0.107mmol)在tfa(1ml)中的溶液中加入茴香醚(0.5ml,4.30mmol)。将反应混合物在130℃搅拌40min。在通过lcms监测完全转化后，将混合物在室温冷却并将溶剂在减压下蒸发。将残余物使用dcm/甲醇(100/0至98/2)作为洗脱液通过快速柱色谱法纯化，以提供作为淡棕色固体的标题化合物(65mg,93％收率)。
[1391]
lcms(ma)rt＝2.20min,m/z＝655.2(m+h)
+
。
[1392]
步骤2
[1393]
向三乙胺(0.02ml,0.148mmol)和来自步骤1的标题化合物(65mg,0.099mmol)在二氯甲烷(5ml)中的溶液中逐份加入n-苯基-双(三氟甲磺酰亚胺)(39mg,0.109mmol)，并将反应混合物在室温搅拌5h。在通过lcms监测完全转化后，将水(5ml)加入反应溶液中。此后，将反应溶液用二氯甲烷(3x5ml)萃取，将合并的有机层用盐水(10ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩以提供作为微黄色无定形固体的标题化合物(80mg,假定，定量)。将粗制物不经纯化直接进一步用在下一步中。
[1394]
lcms(ma)rt＝2.77min,m/z＝787.2(m+h)
+
。
[1395]
步骤3
[1396]
向来自步骤2的标题化合物(80mg,假定0.099mmol)在dmf(1ml)中的溶液中加入碳酸铯(64mg,0.148mmol)，并然后加入4-甲基苯硫酚(15mg,0.119mmol)。将反应物在室温搅拌45min。在通过lcms监测完全转化后，将混合物用水(3ml)和乙酸乙酯(3ml)稀释。分离各层。将水层用etoac(2x3ml)萃取，并将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下蒸发。将残余物使用dcm/meoh(100:0至97.5:2.5)作为洗脱液在硅胶柱色谱法上纯化，以提供作为微黄色无定形固体的标题化合物(40mg，经2步67％收率)。
[1397]
lcms(ma)rt＝2.54min,m/z＝602.3(m+h)
+
。
[1398]
步骤4
[1399]
在微波反应器中，将来自步骤3的标题化合物(15mg,0.025mmol)在干燥乙腈/dmf(1.4:0.15ml)中的溶液通过用氩气鼓泡10min进行脱气。然后，加入碳酸铯(24mg,0.075mmol)、双(乙腈)二氯化钯(ii)(0.6mg,0.0025mmol)、xphos(2.4mg,0.005mmol)和三乙基甲硅烷基乙炔(0.022ml,0.125mmol)。将反应混合物在微波辐射下在100℃搅拌1h。lcms表明完全转化和主要形成预期化合物。
[1400]
使用类似的条件用来自步骤3的标题化合物(15mg,0.025mmol)重复反应，但是将微波辐射维持3h。将两批反应混合物合并，在硅藻土上过滤并在真空中浓缩，以提供作为深棕色无定形固体的标题化合物(34mg，定量，假定)。将粗制物不经进一步纯化直接用在下一步中。
[1401]
lcms(ma)rt＝3.29min,m/z＝592.4(m+h)
+
。
[1402]
步骤5
[1403]
向来自步骤4的标题化合物(34mg，假定0.050mmol)在甲醇(1ml)中的溶液中加入碳酸钾(34mg,0.250mmol)。将反应混合物在50℃搅拌3h。在通过lcms监测完全转化后，将反应混合物冷却至室温，然后用水(2ml)淬灭并用乙酸乙酯(2ml)稀释。将两层分离，并将水层用乙酸乙酯(3x3ml)萃取3次。将合并的有机层用盐水(3ml)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。将粗残余物使用乙酸乙酯/甲醇(95:5)通过制备型tlc纯化。将预期的级分剥离，用二氯甲烷/甲醇9:1萃取，滤出并在真空中浓缩以提供作为淡棕色无定形固体的预期产物(4mg,17％经2步)。
[1404]
lcms(ma)rt＝2.26min,m/z＝478.2(m+h)
+
。
[1405]
lcms(mc)rt＝2.16min,m/z＝478.3(m+h)
+
。
[1406]1h nmr(400mhz,cdcl3)8.24-8.17(2h,m),7.86-7.86(1h,m),7.15-7.13(1h,m),6.67(1h,s),5.12(1h,d,j＝10.6hz),4.53-4.48(1h,m),4.36(1h,t,j＝8.7hz),4.21-4.13(1h,m),3.96(3h,s),3.93-3.79(3h,m),3.69-3.55(5h,m),3.43-3.41(3h,m),3.29-3.23(1h,m),3.06(1h,s),2.76-2.70(1h,m),2.26-2.18(1h,m)。
[1407]
ripk2测定(放大发光邻近均相测定)
[1408]
将与受体珠子(#6772001perkinelmer)结合的非特异性激酶抑制剂(czc-8004cayman#916603-07-1)与重组hripk2蛋白(激酶结构域氨基酸1-299-his-标记的-life technologies pr7829a)和ni2+-标记的供体珠子(#as101d perkinelmer)混合。在有抑制剂存在下，从hripk2的化合物珠子置换后发生信号损失。在384-孔(perkin elmer,6008280)中添加：
[1409]
2μl ripk2抑制剂(在dmso 0.8％中)。
[1410]
2μl人重组ripk2(10nm，在alphalisa缓冲液1x中稀释)。
[1411]
4μl供体化合物-珠子1/1000和受体ni2+-珠子1/1000在alphalisa缓冲液1x中的混合物。
[1412]
使用微量滴定板振荡器均质化，并在23℃温育2h。
[1413]
根据生产商说明书使用-alpha读数器(perkinelmer)读出。
[1414]
+指示在100nm至1um之间的ic
50
，++指示在10nm至100nm之间的ic
50
，且+++指示ic
50
《10nm；nd＝未测定
[1415]
[1416][1417]
来自wo2016/042087的代表性化合物和来自本专利申请的代表性化合物的性能之间的对比表
[1418]
[1419][1420]
人蛋白结合游离分数数据图例：+指示低于0.1％的f％，++指示在0.1-1％之间的f％，且+++指示高于1％的f％；nd＝未测定
[1421]
人clint数据图例：+指示高于18ug/min/mg蛋白的hcl，++指示在6-18ug/min/mg蛋白之间的hcl，且+++指示等于或低于5ug/min/mg蛋白的hcl；nd＝未测定
[1422]
herg q-贴片抑制数据图例：+指示低于1um的ic50，++指示在1-10um之间的ic50，且+++指示高于10um的ic50；nd＝未测定
[1423]
人clint方案：将汇集的肝微粒体(sekisui xenotech)在50mm磷酸盐缓冲液(ph 7.4)中以0.5mg/ml稀释，然后在37℃与0.5μm od945一起预温育7min。通过添加预温热的辅因子(0.44mm nadph)，开始反应。在0、5、10、20和45min取样品的等分试样，并通过加入含有内部标准品的冷乙腈停止反应。将样品在4℃以3000g离心10min，并然后通过lc/ms/ms分析上清液中残余的母体化合物的量。
[1424]
人蛋白结合方案：将化合物加入血浆或脑匀浆物中，并在red板(thermo n
°
96009,截止8000da)中在pbs缓冲液中在37℃在2μm温育。4h以后，将血浆和缓冲液侧的等分试样转移至含有乙腈和内部标准品的孔。蛋白沉淀以后，将样品离心并在lc/ms/ms中注射上清液。在相同基质中制备标准品，并作为样品进行处理。
[1425]
如下为每个血浆样品确定未结合的级分(fu
血浆
)：
[1426][1427]
herg q-贴片测定方案：使用charles riverherg-hek稳定转染的细胞系在sophion qube自动化电生理学平台上确定试验化合物的抑制herg钾通道的潜力。在室温进行测定，并使用多孔qchips记录来自细胞群体的herg尾电流。
[1428]
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