一种盐酸多巴胺中间体2-(3,4-二甲氧基苯基)乙胺的制备方法与流程

1.本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种盐酸多巴胺中间体2-(3,4-二甲氧基苯基)乙胺的制备方法。


背景技术：

2.多巴胺（dopamine hydrochloride）是去甲肾上腺素生物合成的前体，为中枢性递质之一，具有兴奋β-受体、α-受体和多巴胺受体的作用，兴奋心脏β-受体可增加心肌收缩力，增加心输出量。兴奋多巴胺受体和α-受体使肾、肠系膜、冠脉及脑血管扩张、血流量增加。对周围血管有轻度收缩作用，升高动脉血压，本药的突出作用为使肾血流量增加，肾小球滤过率增加，从而促使尿量增加，尿钠排泄也增加。临床用于各种类型的休克，尤其适用于休克伴有心收缩力减弱，肾功能不全者。
3.多巴胺盐酸盐(dopamine hydrochloride)的化学名为：4-(2-氨基乙基)-1,2-苯二酚盐酸盐，其结构式如下：；根据文献调研，合成盐酸多巴胺需要以下中间体：；其中化合物2-(3,4-二甲氧基苯基)乙胺，文献报道的其合成路线主要有：中国专利cn111925293a报道的合成方法如下：；该路线以藜芦醛作为起始物料，经henrey反应生成α,β不饱和硝基化合物，再经钯碳氢化制备2-(3,4-二甲氧基苯基)乙胺。该路线涉及易制爆化学品硝基甲烷的使用，且工艺过程中使用钯碳氢化，整个原料成本较高，且含有硝基甲烷的废液很难处理，并不适合工业化生产的需要；文献asian journal of chemistry vol.27 no.10(2015)为以藜芦醛作为起始物料原料，经还原、氯代、氰基化，还原得到2-(3,4-二甲氧基苯基)乙胺其反应路线如下：
该路线涉及剧毒品氰化钠的使用，不利于工业化生产；为了解决现有2-(3,4-二甲氧基苯基)乙胺成本高以及工艺路线过程中使用到易制毒易制爆化学品的问题，本发明的目的是提供一种盐酸多巴胺药物中间体的制备方法，具有原料便宜易得，降低生产成本，且路线中避免贵金属以及剧毒品及易制爆化学品使用操作简便的优点。


技术实现要素：

4.本发明的目的在于提供一种盐酸多巴胺中间体2-(3,4-二甲氧基苯基)乙胺的制备方法，以解决上述背景技术中提出的问题。
5.一种盐酸多巴胺中间体2-(3,4-二甲氧基苯基)乙胺的制备方法，按照先后顺序包括以下步骤：s1、2-氨基-3',4'-二甲氧基苯乙酮盐酸盐的制备：将邻苯二甲醚、路易斯酸和氨基乙腈盐酸盐混合搅拌，再通入干燥氯化氢气体，室温下搅拌反应4~5h，加水淬灭反应，二氯甲烷萃取，浓缩，加入正庚烷打浆，得到类白色固体2-氨基-3',4'-二甲氧基苯乙酮盐酸盐；s2、2-(3,4-二甲氧基苯基)乙胺的制备：将上述步骤得到的2-氨基-3',4'-二甲氧基苯乙酮盐酸盐、路易斯酸和溶剂混合，室温搅拌，再分批加入还原剂，室温反应4~5h，加水稀盐酸淬灭，加氢氧化钠水溶液调碱，分液，浓缩，得淡黄色油状物2-(3,4-二甲氧基苯基)乙胺；进一步的，s1步骤中所述路易斯酸为氯化铝，氯化铁，氯化锌，氯化钴，氯化镍，氯化铜，碘化亚铜，三氟乙酸，优选氯化铝。
6.进一步的，步骤s1中邻苯二甲醚、氨基乙腈盐酸盐和路易斯酸的摩尔比为1:2~10: 2~10。
7.进一步的，所述步骤s2中所述路易斯酸为氯化铝，氯化铁，氯化锌，氯化钴，氯化镍，氯化铜，碘化亚铜，三氟乙酸，优选氯化铝。
8.进一步的，所述步骤s2中所述溶剂为乙二醇二甲醚，四氢呋喃，甲醇，乙醇，异丙醇，优选四氢呋喃。
9.进一步的，所述步骤s2中所述还原剂为硼氢化锂，硼氢化钠，硼氢化钾，优选硼氢化钠。
10.进一步的，所述步骤s2中所述2-氨基-3',4'-二甲氧基苯乙酮盐酸盐、路易斯酸与硼氢化钠的摩尔比为1.0：0.1~1.0：0.5~2.0。
11.采用本发明中的技术方案的有益效果：本发明的技术效果和优点：本发明以起始物料更为便宜易得的邻苯二甲醚出发，经houben-hoesch反应，还原得到2-(3,4-二甲氧基苯基)乙胺。制备方法操作简便，反应条件温和，工艺过程避免了剧毒品以及贵金属催化剂的使用，总收率比现有技术提高，工业化成本降低。
附图说明
12.附图1为本发明制得的2-氨基-3',4'-二甲氧基苯乙酮盐酸盐质谱图；附图2为本发明制得的2-(3,4-二甲氧基苯基)乙胺质谱图；附图3为本发明制得的2-(3,4-二甲氧基苯基)乙胺核磁氢谱图(cdcl3)；附图4为本发明制得的2-(3,4-二甲氧基苯基)乙胺液相谱图。
具体实施方式
13.下面将结合本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
14.实施例1：将20 g (145 mmol)邻苯二甲醚(厂家：麦克林，批号：c11947853)、19 g (145 mmol)无水氯化铝和7 g (73 mmol)氨基乙腈盐酸盐(厂家：麦克林，批号：c10099915)三口瓶中混合搅拌，30-40℃搅拌条件下通入氯化氢气体，并搅拌反应4 h，tlc监测反应完全后，加入100 ml水淬灭反应，50ml*2二氯甲烷萃取，浓缩至干，加入50 ml正庚烷20-30℃搅拌打浆30min，过滤，滤饼45℃真空干燥得到15.56 g淡黄色固体收率：92%，为2-氨基-3',4'-二甲氧基苯乙酮盐酸盐。
15.实施例2：将20 g (145 mmol)邻苯二甲醚(厂家：麦克林，批号：c11947853)、24 g (145 mmol)无水氯化铁和7 g (73 mmol)氨基乙腈盐酸盐(厂家：麦克林，批号：c10099915)三口瓶中混合搅拌，30-40℃搅拌条件下通入氯化氢气体，并搅拌反应4 h，tlc监测反应完全后，加入100 ml水淬灭反应，50ml*2二氯甲烷萃取，浓缩至干，加入50 ml正庚烷20-30℃搅拌打浆30min，过滤，滤饼45℃真空干燥得到12.4 g淡黄色固体收率：74%，为2-氨基-3',4'-二甲氧基苯乙酮盐酸盐。
16.实施例3：将40 g (290 mmol)邻苯二甲醚(厂家：麦克林，批号：c11947853)、19 g (145 mmol)无水氯化铝和7 g (73 mmol)氨基乙腈盐酸盐(厂家：麦克林，批号：c10099915)三口瓶中混合搅拌，30-40℃搅拌条件下通入氯化氢气体，并搅拌反应4 h，tlc监测反应完全后，加入100 ml水淬灭反应，50ml*2二氯甲烷萃取，浓缩至干，加入50 ml正庚烷20-30℃搅拌打浆30min，过滤，滤饼45℃真空干燥得到16.0 g淡黄色固体收率：95%，为2-氨基-3',4'-二甲
氧基苯乙酮盐酸盐。
17.实施例4：将101 g (730 mmol)邻苯二甲醚(厂家：麦克林，批号：c11947853)、94 g (730 mmol)无水氯化铝和7 g (73 mmol)氨基乙腈盐酸盐(厂家：麦克林，批号：c10099915)三口瓶中混合搅拌，30-40℃搅拌条件下通入氯化氢气体，并搅拌反应4 h，tlc监测反应完全后，加入100 ml水淬灭反应，50ml*2二氯甲烷萃取，浓缩至干，加入50 ml正庚烷20-30℃搅拌打浆30min，过滤，滤饼45℃真空干燥得到13.5 g淡黄色固体收率：80%，为2-氨基-3',4'-二甲氧基苯乙酮盐酸盐。
18.实施例5：将15 g(65 mmol)2-氨基-3',4'-二甲氧基苯乙酮盐酸盐、1.8 g (13 mmol)无水氯化铝和150ml thf混合，60~70℃搅拌，再分批加入2.5g(65 mmol)硼氢化钠，60~70℃搅拌反应4~5h，加稀盐酸淬灭调反应ph至2~3，50ml*2乙酸乙酯萃杂，分液，水相加氢氧化钠水溶液调碱ph至8~9，50ml*3二氯甲烷萃取，分液，浓缩，得11.2 g淡黄色油状物，收率：95%，为2-(3,4-二甲氧基苯基)乙胺。
19.实施例6：将15 g(65 mmol)2-氨基-3',4'-二甲氧基苯乙酮盐酸盐、1.8 g (13 mmol)无水氯化铝和150ml dme混合，60~70℃搅拌，再分批加入2.5g(65 mmol)硼氢化钠，60~70℃搅拌反应4~5h，加稀盐酸淬灭调反应ph至2~3，50ml*2乙酸乙酯萃杂，分液，水相加氢氧化钠水溶液调碱ph至8~9，50ml*3二氯甲烷萃取，分液，浓缩，得10.2 g淡黄色油状物，收率：86%，为2-(3,4-二甲氧基苯基)乙胺。
20.实施例7：将15 g(65 mmol)2-氨基-3',4'-二甲氧基苯乙酮盐酸盐、1.8 g (13 mmol)无水氯化铝和150ml dme混合，60~70℃搅拌，再分批加入3.5g(65 mmol)硼氢化钾，60~70℃搅拌反应4~5h，加稀盐酸淬灭调反应ph至2~3，50ml*2乙酸乙酯萃杂，分液，水相加氢氧化钠水溶液调碱ph至8~9，50ml*3二氯甲烷萃取，分液，浓缩，得10.5 g淡黄色油状物，收率：89%，为2-(3,4-二甲氧基苯基)乙胺。
21.实施例8：将15 g(65 mmol)2-氨基-3',4'-二甲氧基苯乙酮盐酸盐、8.7 g (65 mmol)无水氯化铝和150ml thf混合，60~70℃搅拌，再分批加入5.0g(130 mmol)硼氢化钠，60~70℃搅拌反应4~5h，加稀盐酸淬灭调反应ph至2~3，50ml*2乙酸乙酯萃杂，分液，水相加氢氧化钠水溶液调碱ph至8~9，50ml*3二氯甲烷萃取，分液，浓缩，得10.7 g淡黄色油状物，收率：89%，为2-(3,4-二甲氧基苯基)乙胺。
22.以上所述，仅是本发明的较佳实施例而已，并非对本发明作任何形式上的限制，虽然本发明已以较佳实施例揭露如上，然而并非用以限定本发明,任何熟悉本专业的技术人员，在不脱离本发明技术方案范围内，当可利用上述揭示的方法及技术内容作出些许的更动或修饰为等同变化的等效实施例，但凡是未脱离本发明技术方案的内容，依据本发明的技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、等同变化与修饰，均仍属于本发明技术方案的范围内。