本发明涉及医药领域，具体涉及一种sj系列芳基苯胺类化合物及其制备方法与医药用途。
背景技术：
1、阿尔茨海默病(alzheimer’s disease，ad)是一种由多因素引起的神经退行性疾病，其病理特征包括由β-淀粉样蛋白(amyloidβ-protein，aβ)聚集形成的老年斑沉积和过度磷酸化的tau(phosphorylated tau，p-tau)蛋白形成的神经纤维缠结(neuroinflammation tangles，nft)，临床表现为认知功能障碍、精神行为异常和日常生活能力受损。我国己经进入人口老龄化快速发展阶段，老年人口数量持续攀升。截至2018年底，我国60岁及以上老年人口达2.49亿，占总人口的17.9％。据统计，我国65岁及以上人群阿尔兹海默病患病率为5.56％。中国目前约有1000万阿尔茨海默病患者，预计到2050年，中国的阿尔茨海默病患者将超过4000万人。中国是世界上ad患病人口最多、增长速度最快的地区，给患者、家庭、社会和医疗带来沉重负担。
2、目前，治疗ad的常见药物为对症治疗药物，有多奈哌齐、卡巴拉汀、加兰他敏、美金刚四种，是用于改善轻中度阿尔茨海默病患者认知功能。主要通过抑制乙酰胆碱酯酶(acetylcholinesterase，ache)或拮抗谷氨酸受体(glutamate receptor，nmdar)改善症状。然而，世界各国科学家们多年的研究仅产生了在某些情况下改善症状的药物，通过联合治疗在一定程度上可以缓解症状，但都无法延迟病程且出现多重用药的不良反应。近年获批上市的糖类多靶点药gv-971以及靶向aβ的抗体类生物药“阿杜卡”皆因其临床疗效存在巨大争议。由于ad病情的复杂性，其发病机制尚不明确。因此，研发有效防治ad的药物仍然是当前亟待解决的难题。
技术实现思路
1、本发明的目的是提供具有药物价值的sj系列化合物或其药学上可接受的盐及其制备方法。
2、本发明还提供一种药物组合物，以本发明所述化合物或其药学上可接受的盐为活性成分或主要活性成分，辅以药学上可接受的载体组成。
3、本发明的进一步目的是公开该化合物和药物组合物的用途，在制备治疗和/或预防阿尔茨海默病药物中的应用。
4、本发明的目的可以通过以下技术方案实现：
5、具有式ⅰ结构的化合物，其立体异构体、互变异构体，其溶剂化物或其药学上可接受的盐:
6、
7、其中：
8、r1-r5独立选自未取代的c1-4的烷基、羟烷基、卤素、c1-3的卤代烷基；
9、r6-r7独立地选自取代或未取代的烷基、羟烷基、卤素，其中取代基为卤素；
10、r8选自c1-6的烷基、c1-6的环烷基、c1-6的杂环基、芳基。
11、作为本发明的一种优选，所述化合物，其立体异构体、互变异构体，其溶剂化物或其药学上可接受的盐：
12、r1-r5独立选自甲基、卤素、c1-3的卤代烷基；
13、r6-r7独立地选自甲基、乙基、卤素取代的甲基；
14、r8选自c3-6的环烷基、苯基、c1-6的烷基、四氢呋喃基。
15、作为本发明的进一步优选，所述化合物，其立体异构体、互变异构体，其溶剂化物或其药学上可接受的盐，其特征在于:
16、r1-r5独立选自甲基、f、cl、-ch2f、cf3；
17、r6-r7独立地选自甲基、乙基、-ch2f、cf3；
18、r8选自c3-6的环烷基、苯基、c1-6的烷基、四氢呋喃基。
19、作为本发明的更进一步优选，所述化合物，其立体异构体、互变异构体，其溶剂化物或其药学上可接受的盐，其特征在于选自:
20、
21、在本发明的一些实施方式中，具有式ⅰ结构的化合物选自以下任意一种：
22、
23、本发明所述的化合物sj-301，其立体异构体、互变异构体，其溶剂化物或其药学上可接受的盐的制备方法，包括以下步骤：
24、
25、
26、一种药物组合物，以本发明所述化合物，其立体异构体、互变异构体，其溶剂化物或其药学上可接受的盐为活性成分或主要活性成分，辅以药学上可接受的载体组成。
27、作为本发明的一种优选，所述的组合物被制备成药学上允许的任何剂型；所述的剂型包括但不限于口服、肠胃外、腹膜内、静脉内、动脉内、皮肤外用、透皮、舌下、肌内、直肠、透颊、鼻内、吸入、阴道、眼内、局部、皮下、脂肪内、关节内、腹膜内或鞘内任意给药方式的制剂；所述的剂型优选膏剂、搽剂、洗剂、喷雾剂、片剂、冲剂、口服液剂、胶囊剂、滴丸剂、灌肠剂、膜剂或注射剂。
28、本发明所述的化合物，其立体异构体、互变异构体，其溶剂化物或其药学上可接受的盐或本发明所述的药物组合物在制备治疗或/和预防至少部分以β-淀粉样蛋白沉积为特征的神经疾病的药物中的应用。
29、作为本发明的一种优选，所述的至少部分以β-淀粉样蛋白沉积为特征的神经疾病为患有或怀疑患有至少部分以β-淀粉样蛋白在大脑中堆积为特征的神经疾病。
30、作为本发明的进一步优选，所述的至少部分以β-淀粉样蛋白沉积为特征的神经疾病选自阿尔茨海默病、唐氏综合症、创伤性脑损伤、脑血管病或其组合；优选阿尔茨海默病。
31、在一些实施例中，给予受试者有效量的化合物包括给予受试者药物组合物，该药物组合物包括对受试者的化合物的有效量和至少一个药学上可接受的载体。在某些实施例中，受试者患有或被怀疑患有至少部分以β-淀粉样蛋白在大脑中积聚为特征的神经疾病。这些神经疾病可以是阿尔茨海默病、唐氏综合症、创伤性脑损伤、脑血管病或它们的组合。在任何实施例中，给受试者施用有效量的化合物可以降低受试者大脑中β-淀粉样蛋白的浓度。
32、除非上下文另有明确指示，否则术语“或”指的是所述可选元素的单个元素或两个或两个以上元素的组合。
33、除非另有解释，否则这里使用的所有技术和科学术语与本发明所属领域的普通技术人员通常理解的含义相同。尽管可以在本发明的实践或测试中使用与在此描述的方法和材料相似或等效的方法和材料，但是下面描述了合适的方法和材料。这些材料、方法和例子只是说明性的，并不打算加以限制。
34、除非另有说明，本发明的数值范围应理解为指范围内的每个离散点，包括端点。除非另有说明，否则说明书或声明中使用的表示组分量、分子量、百分比、温度、时间等的所有数字应理解为由术语“约”修饰。因此，除非另外暗示或明确指出，或者除非本领域普通技术人员正确理解上下文具有更明确的结构，否则所给出的数值参数是可以依赖于本领域普通技术人员已知的标准测试条件/方法下所寻求的期望特性和/或检测极限的近似值。当直接和明确地将实施例与所讨论的现有技术区分开来时，实施例的数字不是近似值，除非提到“约”。
35、虽然这里列出了各种部件、参数、操作条件等的替代方案，但这并不意味着这些替代方案一定是等价的和/或同样良好的性能。除非另有说明，这也不意味着备选方案以优选顺序列出。
36、化学中常用术语的定义见richard j.lewis，sr.(ed.)，hawley’s condensedchemical dictionary，由约翰·威利父子公司于2016年出版(isbn 978-1-118-13515-0)。
37、为了便于审查本发明的各种实施例，提供了对具体术语的以下解释：
38、激活剂：一种药物、药剂、治疗剂、营养品或其他化合物，用于治疗、改善或预防疾病或紊乱或至少一种与之相关的症状。术语激活剂还包括生物活性剂，如蛋白质、抗体、抗体片段、肽、寡核苷酸、疫苗和这些材料的各种衍生物。
39、芳基：除非另有说明都是一价芳族碳环基团，由6-15个碳原子组成，有一个环(如苯基)或者其中至少一个环是芳族的多个稠环(如喹啉、吲哚、苯二氮卓等)，只要连接点是通过芳基的芳香族部分的原子，并且连接点处的芳香族部分仅包含芳香环中的碳。如果任何芳环部分包含杂原子，则该基团是杂芳基而不是芳基。芳基可以是单环、双环、三环或四环。
40、联合用药：联合用药是指在相同的一般时间段内，与至少一种其他活性物质一起给本发明的化合物，并且不需要在同一时刻同时给药(尽管联合用药包括在同一时间点给药)。因此，联合用药可以在同一天或不同天，或在同一周或不同周。
41、有效剂量或治疗有效剂量：足以对某一受试者或某一特定百分比的受试者产生有益或治疗效果的量。
42、赋形剂：一种生理惰性物质，用作药物组合物中的添加剂。如本文所用，赋形剂可以掺入药物组合物的颗粒中，或者可以与药物组合物的颗粒物理混合。赋形剂可用于例如稀释活性剂和/或改变药物组合物的性质。赋形剂可以包括但不限于抗粘附剂、粘合剂、包衣、肠溶衣、崩解剂、调味剂、甜味剂、着色剂、润滑剂、助流剂、吸附剂、防腐剂、佐剂、载体或运载体。赋形剂可以是淀粉和改性淀粉、纤维素和纤维素衍生物、糖类及其衍生物如二糖、多糖和糖醇、蛋白质、合成聚合物、交联聚合物、抗氧化剂、氨基酸或防腐剂。示例性赋形剂包括但不限于硬脂酸镁、硬脂酸、植物硬脂素、蔗糖、乳糖、淀粉、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、木糖醇、山梨醇、麦芽糖醇、明胶、聚乙烯吡咯烷酮(pvp)、聚乙二醇(peg)、生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯(也称为维生素etpgs或tpgs)，羧甲基纤维素、二棕榈酰磷脂酰胆碱(dppc)、维生素a、维生素e、维生素c、棕榈酸视黄酯、硒、半胱氨酸、蛋氨酸、柠檬酸、柠檬酸钠、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、糖、二氧化硅、滑石、碳酸镁、淀粉乙醇酸钠、柠檬黄、阿斯巴甜、苯扎氯铵、芝麻油、没食子酸丙酯、偏亚硫酸氢钠或羊毛脂。
43、卤代烷基：被一个或多个相同或不同的卤原子取代的烷基，如-ch2cl、-cf3、-ch2cf3、-cf2cf3、-ch2ccl3等。
44、杂环：指一种闭环化合物，或其作为取代基与另一基团，特别是其他有机基团相连的基团，其环结构中至少有一个原子不是碳，通常是氧、硫和/或氮。
45、药学上可以接受的：一种可以带入受试者体内而不会对受试者产生明显不良毒理影响的物质。“药学上可接受的形式”是指任何药学上可接受的衍生物或变体，例如立体异构体、立体异构体混合物、对映异构体、溶剂、水合物、类质同构、晶型、假态、中性形态、盐形态和前药制剂。
46、药学上可接受的载体：在本发明中使用的药学上可接受的载体(载体)是常规的。remington：the science and practice of pharmacy，the university of the sciencesin philadelphia，editor，lippincott，williams，&wilkins，philadelphia，pa，21stedition(2005)，描述了适用于本文公开的化学式i的一种或多种化合物的药物递送的组合物和制剂。
47、一般来说，载体的性质将取决于所采用的特定给药方式。例如，肠胃外制剂通常包含可注射的流体，该流体包含药学上和生理学上可接受的流体，例如水、生理盐水、平衡盐溶液、葡萄糖水溶液、甘油等作为载体。在一些实施例中，药学上可接受的载体可以是无菌的，以适于对受试者给药(例如，通过肠胃外、肌内或皮下注射)。除了生物中性载体之外，要给药的药物组合物可以包含少量无毒的辅助物质，例如润湿剂或乳化剂、防腐剂和ph缓冲剂等，例如乙酸钠或脱水山梨醇单月桂酸酯。
48、药学可接受的盐：一种公开化合物的生物相容性盐，该盐来源于本领域已知的各种有机和无机反离子，包括(仅举例而言)钠、钾、钙、镁、铵、四烷基铵等；以及当分子包含基本官能团时的有机或无机酸的盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、醋酸盐、马来酸盐、草酸盐等。药学上可接受的酸加成盐是指那些在保持游离碱的生物有效性的同时由酸伴随形成的盐，这些酸对在生物上或其他方面是不可取代的，如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等无机酸，以及乙酸、三氟乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、杏仁酸、甲烷磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等有机酸。药学上可接受的碱加成盐包括从钠、钾、锂、铵、钙、镁、铁、锌、铜、锰、铝盐等无机碱中衍生的加成盐。典型的盐是铵盐、钾盐、钠盐、钙盐和镁盐。从药学上可接受的有机无毒碱衍生的盐包括但不限于伯胺、仲胺和叔胺的盐、包括天然取代胺的取代胺、环胺和碱性离子交换树脂，例如异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、2-二甲氨基乙醇、2-二乙氨基乙醇、二环己胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡因、普鲁卡因、肼、胆碱、甜菜碱、乙二胺、葡萄糖胺、甲基葡萄糖胺、可可碱、嘌呤、哌嗪、哌啶、n-乙基哌啶、多胺树脂等。典型的有机碱有异丙胺、二乙胺、乙醇胺、三甲胺、二环己胺、胆碱和咖啡因(例如，参见s.m.berge等人的“pharmaceutical salts，”j.pharm.sci.，1977；66：1-19，在此作为参考纳入)。
49、受试者：接受治疗、观察或实验的动物(人或非人)。
50、上述定义和下列通式不包括不允许的取代模式(例如，被5个氟基团取代的甲基)。本领域普通技术人员很容易认识到这种不允许的取代模式。
51、这里提到的任何基团都可以被至少一种、可能是两种或更多的，此处定义的取代基选择性取代。也就是说，除非上下文另有说明或特定结构式排除了取代，否则取代基具有至少一个、可能两个或更多个被这里定义的一个或多个取代基取代的可取代氢。本领域普通技术人员将会理解，化合物可能表现出互变异构、构象异构、几何异构和/或光学异构现象。例如，某些公开的化合物可以包括一个或多个手性中心和/或双键，因此可以作为立体异构体存在，例如双键异构体(即几何异构体)、对映异构体、非对映异构体及其混合物，例如外消旋混合物。作为另一个例子，某些公开的化合物可以以几种互变异构形式存在，包括烯醇形式、酮形式及其混合物。由于说明书和权利要求书中的各种化合物名称、化学式和化合物附图只能代表可能的互变异构、构象异构、光学异构或几何异构形式中的一种，本领域普通技术人员将会理解，所公开的化合物包括本文所述化合物的任何互变异构、构象异构、光学异构和/或几何异构形式，以及这些不同异构形式的混合物。在有限旋转的情况下，例如围绕酰胺键或在两个直接连接的环如吡唑基和吡啶基环之间，阻转异构体也是可能的，并且也特别包括在本发明的化合物中。
52、在任何实施例中，化合物中或化合物中特定基团或部分中存在的任何或所有氢可以被氘或氚取代。因此，烷基的叙述包括氘烷基，其中从一个到最大数目的氢可以被氘取代。例如，乙基可以是c2h5或其中1-5个氢被氘取代的c2h5，例如c2dxh5-x。
53、在一些实施例中，给受试者施用有效量的化合物包括给受试者施用包含有效量的化合物和至少一种药学上可接受的载体的药物组合物。给药方式可以是任何合适的途径，包括但不限于静脉、口服、腹腔、皮下、直肠或口腔给药。
54、在一些实施例中，受试者患有或被怀疑患有至少部分以脑中淀粉样β蛋白积聚为特征的神经疾病。至少部分以β-淀粉样蛋白在大脑中积聚为特征的神经疾病包括但不限于阿尔茨海默病、唐氏综合症、创伤性脑损伤、脑血管病及其组合。在某些实施例中，受试者患有或被怀疑患有阿尔茨海默病。
55、化合物的实际剂量将根据诸如受试者的神经疾病和特定状态(例如，受试者的年龄、大小、症状程度、易感因素等)、给药时间和途径、同时给药的其他药物或治疗以及用于在受试者中引起所需活性或生物反应的化合物的特定药理而变化。剂量方案可以调整，以提供最佳的预防或治疗反应。有效量也是指该化合物的任何毒性或有害副作用在临床方面被治疗上的有益作用所抵消。
56、或者，可以使用体外模型来确定有效剂量。使用这样的模型，仅需要普通的计算和调整来确定施用治疗有效量的化合物的适当浓度和剂量(例如，有效降低脑中β-淀粉样蛋白浓度或降低β-淀粉样蛋白积聚率的量)。
57、在本发明的方法和配方中，根据式i的化合物的有效量的非限制范围是成年人的0.0001克到100克，例如0.001克到50克，0.01克到25克，或0.1克到10克。在一些实施例中，有效量在0.001毫克/千克体重至100毫克/千克体重的范围内，例如0.01毫克/千克体重至20毫克/千克体重、0.01毫克/千克体重至10毫克/千克体重、0.05毫克/千克体重至5毫克/千克体重或0.1毫克/千克体重至2毫克/千克体重。有效量可以单剂量给药，也可以分两次或多次给药。在一些实施例中，以每天一次的剂量方案向受试者给予有效量的化合物或包括该化合物的药物组合物。
58、主治医生可以改变剂量，以在目标部位保持所需的浓度(例如，体循环)。可以根据给药方式选择更高或更低的浓度，例如，口服给药与静脉或皮下给药相比。剂量也可以根据给药制剂的释放速率进行调整，例如，口服缓释剂与注射颗粒剂或直肠栓等。
59、在一些实施例中，第二活性剂可以与该化合物共同给药。该化合物和第二活性剂可以单独给药或在单个组合物中一起给药。第二活性剂可以通过相同的途径或不同的途径给药。化合物和第二药剂可以同时或在不同的时间给药。单独给药可以以任何顺序进行。如果同时给药，化合物和第二种活性剂可以在单一药物组合物中组合，或者可以作为两种药物组合物同时给药。第二活性物质可以是例如胆固醇酶抑制剂、抗高血压药物、抗β-淀粉样抗体、利尿剂、抗惊厥剂、抗抑郁剂、抗精神病药物、止痛剂、运动系统药物、记忆或认知药物及其组合。
60、本发明有益效果：本发明的化合物或其药学上可接受的盐可应用于制药领域，动物模型实验表明，该化合物可以显著改善受试者的认知障碍，减轻阿尔茨海默病的病理指标，具有治疗和/或预防阿尔茨海默病的作用。