1.本发明涉及一种阿莫西林生产中间体的合成方法，特别是一种左旋对羟基苯甘氨酸甲酯的合成方法，属于医药化工新材料领域。
背景技术：
2.阿莫西林( amoxicillin) 的化学名为羟氨苄青霉素，是第二代青霉素的主要品种，是一种广谱半合成抗生素。它具有高效广谱抗菌作用而且毒副作用很小，世界卫生组织 ( who) 推荐其作为首选的 β－内酰胺类口服抗生素。阿莫西林的合成方法主要有化学合成法和酶法合成法。酶法合成法采用左旋对羟基苯甘氨酸甲酯（d-p-hydroxyphenylglycine methyl ester）与6-氨基青霉素酸在酶的催化下直接合成阿莫西林，具有工艺条件温和，绿色环保，产品质量好的优点，已成为阿莫西林工业生产的主要方法，从而带动了生产原料或中间体左旋对羟基苯甘氨酸甲酯(d-对羟基苯甘氨酸甲酯)的市场快速发展。
3.d-对羟基苯甘氨酸甲酯通常以 d-对羟基苯甘氨酸为起始原料，在合适催化剂的存在下与甲醇发生酯化反应制得。早期技术中采用浓硫酸或氯化亚砜作为脱水催化剂，存在原料消耗大，设备腐蚀严重和环保治理困难的缺陷，后期进行了很多技术改进。
4.中国专利cn103641729b(2015-04-08)公开d-对羟基苯甘氨酸甲酯及其盐酸盐的制备方法，以d-对羟基苯甘氨酸为起始原料，在三甲基氯硅烷存在下与甲醇或氯化氢的甲醇溶液反应，经后处理得到 d-对羟基苯甘氨酸甲酯或其盐酸盐。中国专利cn102718672b(2016-05-11)中公开一种对羟基苯甘氨酸甲酯的合成方法，首先将对羟基苯甘氨酸制成对羟基苯甘氨酸盐，再在固体杂多酸的催化下与甲醇反应制得对羟基苯甘氨酸甲酯盐，最后用碱中和制得对羟基苯甘氨酸甲酯。中国专利cn104892444b (2016-05-11)中公开一种合成d-对羟基苯甘氨酸甲酯的方法，在氯化亚砜的存在下，将d-对羟基苯甘氨酸拆分剂盐与甲醇进行酯化反应，得到d-对羟基苯甘氨酸甲酯拆分剂盐，用氢氧化物中和得到d-对羟基苯甘氨酸甲酯晶体。中国专利cn111153821a (2020-05-15)中公开d-对羟基苯甘氨酸甲酯的制备方法，d-对羟基苯甘氨酸与甲醇进行酯化反应，得到d-对羟基苯甘氨酸甲酯硫酸盐，避免了氯化氢气体或氯化亚砜带来的安全问题。中国专利cn112830882a (2021-05-25)中公开一种对羟基苯甘氨酸甲酯合成方法，d-对羟基苯甘氨酸加入到甲醇中，滴加氯化亚砜，得到d-对羟基苯甘氨酸甲酯的甲醇溶液，减压蒸出甲醇，加水搅拌，酸性条件下活性炭脱色，氨水中和得到d-对羟基苯甘氨酸甲酯结晶。
5.现有技术是以d-对羟基苯甘氨酸为原料酯化制备d-对羟基苯甘氨酸甲酯的，虽然工艺比较简单，但原料价格昂贵，催化剂分离困难，技术经济性欠佳。
6.固体磷酸是质子酸催化剂，其酸中心主要是源自吸附于载体上的磷酸。以不同形态存在于载体上的磷酸有正磷酸、焦磷酸、三聚磷酸和多聚磷酸等，不同形态的磷酸具有不同的给出质子的能力。固体磷酸催化剂的性能在很大程度上取决于载体和制备方法。其载体一般包括天然硅铝酸盐和人工合成无机氧化物两大类。天然硅铝酸盐主要是硅藻土、澎
润土、蒙脱土、高岭土和活性白土。人工合成无机氧化物主要有sio2、al2o3、wo3和zro2及其组合物。工业上常用硅藻土或硅胶作为固体磷酸催化剂的载体。固体磷酸的载体本身就是固体酸，不仅提高了固体磷酸的强度，而且缓解了液体强酸的腐蚀性，同时作为助催化剂。
7.固体磷酸催化剂的制备方法主要有浸渍法和共混法。浸渍法通常以硅藻土为载体，正磷酸为浸渍溶液，将形成的固体分离后烘干，焙烧，得到固体磷酸催化剂。共混法是将载体和多聚磷酸为原料，添加其它助剂，混合均匀后干燥、焙烧和活化得到的固体磷酸催化剂。研究发现，在300-350℃形成的固体磷酸具有疏松的多孔结构，有水解性，酸含量高和活性好；400-700℃形成的固体磷酸具有化学稳定性和耐水解。
8.固体磷酸催化剂已在乙烯水合生产乙醇，苯和丙烯烷基化生产异丙苯等工业生产过程中得到应用，在酯化过程中的应用研究也比较多。水具有双重作用，既影响催化活性和选择性，又能引起主要组分磷酸硅的水解，破坏固体磷酸催化剂。启发专业人员用固体磷酸代替液体强酸高效合成d-对羟基苯甘氨酸甲酯。
技术实现要素：
9.本发明的目的是提供一种阿莫西林生产中间体的合成方法，以dl-对羟基苯甘氨酸和甲醇为原料，以固体磷酸为催化剂合成d-对羟基苯甘氨酸甲酯，包括固体磷酸催化剂制备、dl-对羟基苯甘氨酸甲酯制备、固体磷酸催化剂水解、d-对羟基苯甘氨酸甲酯结晶和母液中l-对羟基苯甘氨酸甲酯消旋化5部分，具体步骤为：（1）将磷酸与无机氧化物粉体混合均匀，控制磷酸中所含p2o5与无机氧化物粉体的质量比为0.1-0.3：1；在110-160℃下加热，使磷酸吸附负载在无机氧化物粉体上，然后在300-350℃下焙烧2-6h，在空气中冷却后粉碎到20-100目，得到固体磷酸催化剂；所述磷酸是正磷酸、焦磷酸、多聚磷酸或其混合物之一，磷酸中所含p2o5的质量分数为40%-80%；所述无机氧化物粉体是sio2、al2o3、zro2或其组合物之一；（2）向甲醇溶剂中加入dl-对羟基苯甘氨酸混合物和固体磷酸催化剂，控制dl-对羟基苯甘氨酸混合物中的未酯化酸、甲醇和固体磷酸催化剂中p2o5的投料摩尔比为1：5-30：0.5-3；在60-80℃下加热回流0.5-2 h，使悬浮的dl-对羟基苯甘氨酸混合物全部转化为dl-对羟基苯甘氨酸甲酯及其磷酸复盐，蒸馏回收反应物中的过量甲醇，用hplc方法测得酯化反应的摩尔产率为95%-100%；所述dl-对羟基苯甘氨酸混合物是试剂dl-对羟基苯甘氨酸、回收的dl-对羟基苯甘氨酸甲酯磷酸复盐或其混合物之一；（3）酯化反应完成后向反应物中加入去离子水补充溶剂，加热到60-80℃，使固体磷酸催化剂水解为磷酸和无机氧化物，磷酸与dl-对羟基苯甘氨酸甲酯反应，使其完全转化为在甲醇水溶液中可溶的dl-对羟基苯甘氨酸甲酯磷酸复盐；趁热过滤分离不溶性的无机氧化物，得到澄清的dl-对羟基苯甘氨酸甲酯磷酸复盐甲醇水溶液；（4）将dl-对羟基苯甘氨酸甲酯磷酸复盐甲醇水溶液逐步冷却到10-20℃，加入甲醇水溶液中dl-对羟基苯甘氨酸甲酯磷酸复盐质量分数为1%-5%的d-对羟基苯甘氨酸甲酯磷酸复盐晶种，使甲醇水溶液中的d-对羟基苯甘氨酸甲酯磷酸复盐优先结晶出来，过滤分离结晶，用甲醇水溶液洗涤夹带的l-对羟基苯甘氨酸甲酯磷酸复盐，得到d-对羟基苯甘氨酸甲酯磷酸复盐；然后将所述d-对羟基苯甘氨酸甲酯磷酸复盐分散在去离子水中，用4mol/l的氨水中和至ph=6-8，在40-60℃下加热保温1-4h，使磷酸复盐完全解离为d-对羟基苯甘
氨酸甲酯和磷酸二氢铵，冷却到10-20℃，过滤分离溶液中析出的结晶，在60-80℃下真空干燥后得到d-对羟基苯甘氨酸甲酯产品，产品质量纯度为99.1%-99.8%，比旋光度为-151
°
~
ꢀ‑
154
°
；（5）向d-对羟基苯甘氨酸甲酯磷酸复盐结晶后的母液中加入dl-对羟基苯甘氨酸或氨水调节母液的酸度，使母液的ph=4-6，再加入消旋剂，控制消旋剂和母液中l-对羟基苯甘氨酸甲酯磷酸复盐的投料摩尔比为0.02-0.1：1，在60-80℃下加热回流8-12h，使l-对羟基苯甘氨酸甲酯磷酸复盐消旋化为dl-对羟基苯甘氨酸甲酯磷酸复盐；共沸蒸馏分离消旋剂和水，将浓缩的消旋化母液冷却，结晶分离，干燥，得到dl-对羟基苯甘氨酸甲酯磷酸复盐和dl-对羟基苯甘氨酸磷酸复盐的混合物，作为回收的dl-对羟基苯甘氨酸原料循环使用；所述消旋剂是水杨醛或苯甲醛之一。
10.本发明从固体磷酸催化剂应用中的失活原因分析中受到启发，创造性地设计选择在焙烧温度为300-350℃下制备无机氧化物粉体负载的固体磷酸。因为在相对比较低的温度下形成的固体磷酸具有疏松的多孔结构、酸含量高和活性好，特别适合作为本发明的酯化催化剂。固体磷酸催化剂作为dl-对羟基苯甘氨酸的酯化催化剂，失活后不需要再生和循环使用，进一步水解后形成的磷酸可作为d-对羟基苯甘氨酸甲酯的拆分剂使用，使磷酸在本发明中能够一剂二用减少化学原料的消耗。
11.dl-对羟基苯甘氨酸在甲醇溶剂中进行酯化反应形成dl-对羟基苯甘氨酸甲酯的过程中，由于水的形成使酯化反应不能进行完全，固体磷酸不仅能够催化酯化反应进行，而且能够通过多聚磷酸化学结合形成的水和通过高比表面积物理吸附形成的水，使酯化反应进行完全，将甲醇溶剂中不溶的dl-对羟基苯甘氨酸转化为可溶的dl-对羟基苯甘氨酸甲酯，酯化反应的摩尔产率可达95%-100%。
12.本发明创造性地设计选择磷酸-甲醇水溶液体系作为dl-对羟基苯甘氨酸甲酯的拆分剂体系，利用l-对羟基苯甘氨酸甲酯磷酸复盐在甲醇水溶液中的溶解度大，而d-对羟基苯甘氨酸甲酯磷酸复盐在甲醇水溶液中溶解度小，二者在室温下的溶解度相差20-40倍的性质，创造性地通过改变磷酸、甲醇和水的比例，实现了dl-对羟基苯甘氨酸甲酯磷酸复盐的高效拆分。进一步研究发现dl-对羟基苯甘氨酸甲酯的拆分剂体系与dl-对羟基苯甘氨酸的拆分剂体系本质不同。因为酯类物质在强酸性和较高温度下溶液发生水解，拆分过程在中强酸和比较低的温度下的拆分效率更高。
13.d-对羟基苯甘氨酸甲酯磷酸复盐结晶析出需要满足d-对羟基苯甘氨酸甲酯磷酸复盐在甲醇水溶液中过饱和及存在大量晶种二个条件。可以外购d-对羟基苯甘氨酸甲酯磷酸复盐晶种，也可以用d-对羟基苯甘氨酸甲酯溶解在60-80℃的含有磷酸的甲醇水溶液中，结晶自制d-对羟基苯甘氨酸甲酯磷酸复盐晶种。
14.d-对羟基苯甘氨酸甲酯磷酸复盐在水溶液中，用氨水中和至ph=7-8，就能得到d-对羟基苯甘氨酸甲酯。由于低浓度的氨水碱性小，不容易使d-对羟基苯甘氨酸甲酯磷酸复盐中的磷酸转化为磷酸二氢铵，需要适当提高反应温度和延长反应时间。不推荐使用高浓度氨水和强碱水溶液中和，以免d-对羟基苯甘氨酸甲酯水解。
15.d-对羟基苯甘氨酸甲酯磷酸复盐结晶后的母液中主要含有l-对羟基苯甘氨酸甲酯磷酸复盐，需要将其消旋转化为dl-对羟基苯甘氨酸甲酯磷酸复盐。研究发现l-对羟基苯甘氨酸甲酯磷酸复盐的消旋化与l-对羟基苯甘氨酸磷酸复盐消旋化完全不同，为防止加热
回流消旋化过程中l-对羟基苯甘氨酸甲酯磷酸复盐的大量水解，需要调整溶液ph=4-6处于弱酸性条件下，否则，将有10%-40%的酯类物质水解。在弱酸性条件下l-对羟基苯甘氨酸甲酯磷酸复盐的消旋化速度比较快，在强酸性条件下消旋化速度减慢。因为母液的酸性是游离磷酸产生的，可以采用加入dl-对羟基苯甘氨酸或氨水结合游离磷酸的方式降低母液的酸性。
16.本发明中固体磷酸的载体设计选择了sio2、al2o3、zro2或其组合物之一，它们本身都是具有化学惰性的固体酸，市售的人工合成的无机氧化物载体材料的质量稳定和指标统一。
17.正磷酸室温下是质量浓度为85%的液体，所含p2o5的质量分数为61.5%，实验室中为了将其与无机氧化物载体搅拌混合均匀，可将正磷酸加水稀释到所含p2o5的质量分数为40%，然后将正磷酸与无机氧化物载体混合物在110-160℃下加热，使正磷酸溶液与无机氧化物载体反应转化为固体混合物，然后在300-350℃下焙烧2-6h，得到可溶性的固体磷酸催化剂。
18.焦磷酸室温下是固体，熔点为54℃，所含p2o5的质量分数为79.8%。采用加水溶解后浸渍无机氧化物载体的方式不经济，可将其与无机氧化物载体在搅拌机中以固体粉末的形式混合均匀，然后在110-160℃下加热，使其与无机氧化物载体反应转化为固体混合物，然后在300-350℃下焙烧2-6h，得到可溶性的固体磷酸催化剂。
19.正磷酸、焦磷酸和多聚磷酸的浓度，行业中习惯用所含p2o5的质量分数表示，也可以采用所含磷酸的质量分数表示。例如，质量分数为80%的正磷酸，所含p2o5的质量分数为57.9%；质量分数为100%的焦磷酸，所含p2o5的质量分数为79.8%。
20.本发明中d-对羟基苯甘氨酸甲酯和d-对羟基苯甘氨酸及其衍生物的测定采用hplc方法，色谱柱为c18（5μm，250mm
×
4.6 mm）；流动相为 ch3cn∶h2o∶h3po4＝10∶90∶0.01（体积比）；流速为1ml/min；检测波长为210nm。
21.本发明中d-对羟基苯甘氨酸甲酯的比旋光度测定是精确称取样品1.0g溶于1m的盐酸溶液100ml中，用旋光仪在室温下进行。
22.本发明中主要原料dl-对羟基苯甘氨酸、dl-对羟基苯甘氨酸甲酯、d-对羟基苯甘氨酸、d-对羟基苯甘氨酸甲酯、甲醇、磷酸、焦磷酸、二氧化硅、三氧化二铝、苯甲醛、水杨醛和氨水均为市售化学试剂。d-对羟基苯甘氨酸甲酯磷酸复盐晶种是将d-对羟基苯甘氨酸甲酯与过量磷酸水溶液反应，冷却到10-15℃，分离析出的结晶，在70℃下真空干燥制得。
23.本发明的优点和有益效果体现在：（1）本发明中以固体磷酸作催化剂代替浓硫酸或氯化亚砜催化合成dl-对羟基苯甘氨酸甲酯，不仅具有收率高和成本低的优点，而且克服了设备腐蚀和尾气污染严重的缺陷；（2）本发明中固体磷酸催化剂酯化完成后能够水解为磷酸，与dl-对羟基苯甘氨酸甲酯形成磷酸复盐；磷酸既作为dl-对羟基苯甘氨酸甲酯合成的酯化催化剂，又作为dl-对羟基苯甘氨酸甲酯的拆分剂，一剂二用减少了化学原料消耗；（3）本发明中dl-对羟基苯甘氨酸甲酯的合成和拆分在甲醇水溶液中进行，母液循环使用，减少了废液产生，是一条清洁生产工艺。
具体实施方式
24.实施例1将p2o5质量分数为57.9%的正磷酸20g与sio2试剂60g搅拌混合均匀，在150℃下加热干燥，然后放入高温炉中，在350℃下焙烧2 h，冷却后粉碎到20-100目，得到sio2负载的固体磷酸催化剂72g。
25.将dl-对羟基苯甘氨酸16.7g(0.1mol)分散在甲醇溶剂64g(2mol)中，加入固体磷酸催化剂14.2g(含有p2o
5 0.1mol)，在60-80℃下加热回流1h，使悬浮的dl-对羟基苯甘氨酸粉末全部酯化后溶解，蒸馏回收甲醇溶剂40g。
26.向反应物中加入去离子水40g，加热到60-80℃，使固体磷酸催化剂水解，趁热过滤分离不溶性的无机氧化物，得到澄清的dl-对羟基苯甘氨酸甲酯磷酸复盐甲醇水溶液。将dl-对羟基苯甘氨酸甲酯磷酸复盐甲醇水溶液逐步冷却到10-20℃，加入dl-对羟基苯甘氨酸甲酯磷酸复盐晶种1.4g，过滤分离结晶，用甲醇水溶液洗涤，得到d-对羟基苯甘氨酸甲酯磷酸复盐。
27.将d-对羟基苯甘氨酸甲酯磷酸复盐结晶分散在15g去离子水中，用4mol/l的氨水约12ml中和至ph=6-8，在40-60℃加热保温1h，冷却到10-20℃，过滤分离溶液中析出的结晶，在60-80℃下真空干燥后得到d-对羟基苯甘氨酸甲酯结晶8.8g，产品质量纯度为99.6%，比旋光度为-153.8
°
。
28.用hplc法测得d-对羟基苯甘氨酸甲酯磷酸复盐结晶后的母液中剩余l-对羟基苯甘氨酸甲酯磷酸复盐约0.05 mol，向母液中加入dl-对羟基苯甘氨酸16.7g(0.1mol)，调节母液酸度至ph=4-6；然后加入水杨醛0.5g(0.004mol)，在60-80℃下加热回流8h，使其中的l-对羟基苯甘氨酸甲酯磷酸复盐消旋化；共沸蒸馏分离出水杨醛和水；母液冷却、结晶分离，干燥，得到dl-对羟基苯甘氨酸甲酯磷酸复盐和dl-对羟基苯甘氨酸磷酸复盐混合物40.6 g，可作为回收的原料循环使用。