吲哚噻唑酮类化合物及其应用的制作方法

本发明属于抗肿瘤化合物，具体涉及一类具有芳香烃受体(ahr)激动活性的吲哚噻唑酮类化合物及其应用。

背景技术：

1、芳香烃受体(ahr，aryl hydrocarbon receptor)是碱性螺旋-环-螺旋(basichelix-loop-helix)超家族的亚家族bhlh-pas(bhlh-per-arnt-sim)成员之一，是bhlh-pas家族中唯一已知可以被配体激活的受体(参见nat.rev.cancer,2014,14(12),801；nat.rev.cancer,2013,13(12),827)。ahr是能够感受外界环境中的异质物刺激，并介导毒性反应的胞内转录调控因子。激活后的ahr能够调控许多染色体上基因的表达，并促进对异质物的代谢。之前的研究发现该信号还参与一些重要的生物学过程，如信号转导、细胞分化、细胞凋亡等。

2、ahr的生物学作用是通过该受体与配体结合后进入细胞核内进行的。最近研究表明，ahr配体具有多种生物学用途，如化合物dim及其衍生物具有抑制肿瘤活性(参见breastcancer res.treat.2001,66,147)，dim目前处于ii期临床研究，用于治疗前列腺癌和子宫颈癌。ahr激动剂phortress处于i期临床，用于实体瘤的治疗(参见br.j.cancer,2003,88,599；mol.cancer ther.2004,3,1565)。novartis的ahr拮抗剂sr-1(stemregenin-1)正在进行i/ii期临床，用于清髓后脐带血细胞移植。北京盛诺基医药科技有限公司对icaritin开展了肝癌和乳腺癌的临床研究，已经获批上市用于改善身体状况差的乙肝病毒相关晚期肝细胞患者的治疗。

3、

4、2-(1'-h-吲哚-3'-羰基)噻唑-4-羧酸甲酯(ite)是近年来发现的一种由猪肺中提取出来的ahr内源性配体，多个文献报道了ite的合成(参见cn1915991b、cn102775399a、us20040204588)及制备(参见us20020183524、wo2018121434)，ite的结构如下：

5、

6、ite与二噁英都是ahr激动剂，但是ite无细胞毒性(参见proc.natl.acad.sci.2002,99,14694-9)。最新研究证实ite可抑制卵巢癌细胞的增殖与迁移(参见cancer lett,2013,340(1),63-71)，还可以抑制前列腺癌、胃癌、直肠癌、皮肤癌等，具体参见文献us20130338201、wo2011/053466、us9238645b2、cn102573470和wo2016040553等。从ite的结构可以看出，ite是一个生物学不稳定的化合物，在体内很快会被代谢成有机酸。所以设计新型无细胞毒性、生物学稳定的ahr激动剂非常重要。

技术实现思路

1、本发明的目的在于提供一类具有新的结构的抗肿瘤化合物及其在制备治疗肿瘤的药物中的应用。

2、本发明第一方面涉及一种式(i)所示的吲哚噻唑酮类化合物，及其药学上可接受的盐或溶剂合物或同位素变体或异构体，

3、

4、其中：

5、y和z各自独立地选自o或s；

6、r1、r2、r3、r4、r5、r6和r7各自独立地选自氢、卤素、氨基、羟基、氰基、甲酰基、硝基、烷基、卤代烷基、烯基、卤代烯基、炔基、卤代炔基、烷氧基、卤代烷氧基、硫代烷氧基、卤代硫代烷氧基、烷酰基、卤代烷酰基、硫代烷酰基、卤代硫代烷酰基、羰氧基、卤代羰氧基、羰基硫基、卤代羰基硫基、硫代羰氧基、卤代硫代羰氧基、硫代羰基硫基、卤代硫代羰基硫基、羰基烷基氨基和-s(o)nr11(n＝0至2，r11直接与s连接)，其中r11选自氢、卤素、氨基、羟基、巯基、氰基、甲酰基、烷基、卤代烷基、烯基、卤代烯基、炔基、卤代炔基、烷氧基、卤代烷氧基、硫代烷氧基、卤代硫代烷氧基、烷酰基、卤代烷酰基、硫代烷酰基、卤代硫代烷酰基、羰氧基、卤代羰氧基、羰基硫基、卤代羰基硫基、硫代羰氧基、卤代硫代羰氧基、硫代羰基硫基和卤代硫代羰基硫基，其中r2可进一步选自氨基保护基；

7、r8、r9和r10各自独立地选自氢、卤素、氨基、羟基、氰基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、硫代烷氧基、卤代硫代烷氧基、烷基羟基、烷基氨基、羰基烷氧基、羰基烷基、氧基羰基烷基和-s(o)nr11(n＝0至2，r11直接与s连接)；或者r8、r9和r10中的任意两个或三个一起形成含有0～2个选自o、n和s的杂原子的3～15元、优选3-12元、优选3-8元、更优选3-6元单环或双环，所述单环或双环未被取代或被1～3个选自以下的基团单取代或多取代：卤素、氨基、羟基、氰基、甲酰基、硝基、烷基、卤代烷基、烯基、卤代烯基、炔基、卤代炔基、烷氧基、卤代烷氧基、硫代烷氧基、卤代硫代烷氧基、烷酰基、卤代烷酰基、硫代烷酰基、卤代硫代烷酰基、羰氧基、卤代羰氧基、羰基硫基、卤代羰基硫基、硫代羰氧基、卤代硫代羰氧基、硫代羰基硫基、卤代硫代羰基硫基、羰基烷基氨基、羰基烷基、羰基烷氧基和-s(o)nr11(n＝0至2，r11直接与s连接)。

8、本发明化合物的药学上可接受的盐为碱式盐或酸式盐。所述盐可以为碱式盐，包括所述化合物与无机碱(例如碱金属氢氧化物、碱土金属氢氧化物等)或与有机碱(例如单乙醇胺、二乙醇胺或三乙醇胺等)形成的盐。或者，所述盐可以为酸式盐，包括所述化合物与无机酸(例如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、高氯酸、硫酸或磷酸等)或与有机酸(例如甲磺酸、三氟甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、富马酸、草酸、马来酸或柠檬酸等)形成的盐。

9、在优选的实施方案中，本发明化合物的溶剂合物为水合物或醇合物，其中所述醇合物包括乙醇合物。

10、本发明化合物的同位素变体典型的取代方式为氢原子(h)被重氢原子氘(d)取代。

11、本发明的化合物中还可包括其镜像异构物、非镜像异构物及除非镜像异构物以外的几何异构物，以及镜像异构物、非镜像异构物及除非镜像异构物以外的几何异构物的混合物。

12、选择和制备化合物的药学上可接受盐或溶剂合物或同位素变体或异构体的方法是本领域公知技术。

13、在优选的实施方案中，r1、r2、r3、r4、r5、r6和r7各自独立地选自氢、烷基、卤素和羰基烷基氨基。

14、在优选的实施方案中，r8、r9和r10各自独立地选自氢、羟基、氨基、烷基、烷基羟基、烷氧基、烷基氨基、羰基烷氧基、羰基烷基和氧基羰基烷基，或者r8、r9和r10中的任意两个或三个一起形成含有0～2个选自o、n和s的杂原子的3～15元单环或双环，所述单环或双环未被取代或被1～3个选自烷基、羰基烷基、砜基烷基、砜基氨基、氨基、羟基、羰基烷氧基的基团单取代或多取代。

15、在优选的实施方案中，r8、r9和r10中的任意两个或三个一起形成含有0～2个选自o、n和s的杂原子的3～15元单环，所述单环未被取代或被1～3个选自烷基、羰基烷基、砜基烷基、砜基氨基、氨基、羟基、羰基烷氧基的基团单取代或双取代。

16、在优选的实施方案中，为下列基团之一：

17、

18、在优选的实施方案中，为下列基团之一：

19、

20、本发明第二方面涉及一种制备如本发明第一方面所述的吲哚噻唑酮类化合物的方法，其包括将化合物m与化合物s反应的步骤，其中：

21、化合物m为：

22、

23、化合物s为：

24、

25、x为离去基团，其可以选自例如氯、溴、碘、-os(o)2ch3和-os(o)2c6h4ch3。

26、在优选的实施方案中，所述离去基团为氯或溴。

27、本发明第三方面涉及一种药物组合物，其包含如本发明第一方面所述的吲哚噻唑酮类化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物或同位素变体或异构体，以及药学上可接受的辅料。

28、本发明第四方面涉及如本发明第一方面所述的吲哚噻唑酮类化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物或同位素变体或异构体，或如本发明第三方面所述的药物组合物在制备治疗肿瘤的药物中的用途。

29、所述药物可以为临床施用的任何剂型，例如片剂、栓剂、分散片、肠溶片、咀嚼片、口崩片、胶囊、糖衣剂、颗粒剂、干粉剂、口服溶液剂、注射用小针、注射用冻干粉针或大输液。根据具体剂型和施用方式，所述药物中的药学上可接受的载体或赋形剂可以包含下述的一种或多种：稀释剂、增溶剂、崩解剂、悬浮剂、润滑剂、粘合剂、填充剂、矫味剂、甜味剂、抗氧化剂、表面活性剂、防腐剂、包裹剂和色素等。

30、在优选的实施方案中，所述肿瘤包括：肺癌、非小细胞肺癌、肝癌、胰腺癌、胃癌、骨癌、食道癌、乳腺癌、前列腺癌、睾丸癌、脑癌、结肠癌、卵巢癌、膀胧癌、子宫颈癌、黑色素瘤、鳞状细胞癌、基底细胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳头状癌、乳头状腺癌、囊性腺癌、囊性癌、髓状癌、支气管癌、骨细胞癌、上皮癌、胆管癌、绒毛膜癌、胚癌、精原细胞癌、维尔姆斯癌、胶质细胞癌、星形细胞瘤、成神经管细胞瘤、颅咽管瘤、室管膜瘤、松果体瘤、成血细胞瘤、声带神经瘤、脑膜瘤、成神经细胞瘤、成视神经细胞瘤、成视网膜细胞瘤、神经纤维瘤、纤维肉瘤、成纤维细胞瘤、纤维瘤、纤维腺瘤、纤维软骨瘤、纤维囊瘤、纤维粘液瘤、纤维骨瘤、纤维粘液肉瘤、纤维乳头状瘤、粘液肉瘤、粘液囊瘤、粘液软骨瘤、粘液软骨肉瘤、粘液软骨纤维肉瘤、粘液腺瘤、成粘液细胞瘤、脂肉瘤、脂肪瘤、脂肪腺瘤、成脂细胞瘤、脂肪软骨瘤、脂肪纤维瘤、脂肪血管瘤、粘液脂瘤、软骨肉瘤、软骨瘤、软骨肌瘤、脊索瘤、绒毛膜腺瘤、绒毛上皮瘤、成绒毛膜细胞瘤、骨肉瘤、成骨细胞瘤、骨软骨纤维瘤、骨软骨肉瘤、骨软骨瘤、骨囊瘤、骨牙质瘤、骨纤维瘤、骨纤维肉瘤、血管肉瘤、血管瘤、血管脂肪瘤、血管软骨瘤、成血管细胞瘤、血管角质瘤、血管神经胶质瘤、血管内皮瘤、血管纤维瘤、血管肌瘤、血管脂肪瘤、血管淋巴管瘤、血管脂肪平滑肌瘤、血管肌脂瘤、血管肌神经瘤、血管粘液瘤、血管网状内皮瘤、淋巴管肉瘤、淋巴肉芽瘤、淋巴管瘤、淋巴瘤、淋巴粘液瘤、淋巴肉瘤、淋巴管纤维瘤、淋巴细胞瘤、淋巴上皮瘤、成淋巴细胞瘤、内皮瘤、成内皮细胞瘤、滑膜瘤、滑膜肉瘤、间皮瘤、结缔组织瘤、尤因瘤、平滑肌瘤、平滑肌肉瘤、成平滑肌瘤、平滑肌纤维瘤、横纹肌瘤、横纹肌肉瘤、横纹肌粘液瘤、急性淋巴白血病、急性骨髓性白血病、慢性病细胞、红细胞增多症、淋巴瘤、子宫内膜癌、胶质瘤、结直肠癌、甲状腺癌、尿路上皮癌或多发性骨髓瘤等。