一类联芳环类BET抑制剂及合成方法与用途

本发明属于药物化学领域，具体涉及一类联芳环类bet抑制剂及合成方法与用途。

背景技术：

1、表观遗传靶点溴结构域和超末端结构域(bet)蛋白家族在肿瘤及炎症治疗中是一个极其重要的靶点。bet蛋白家族包含4种亚型，分别是brd2、brd3、brd4和brdt。bet家族蛋白都包含了两个高度保守的n端串联溴构域bd1和bd2，以brd4为例，brd4 n末端第一个溴结构域以brd4(1)表示，brd4 n末端第二个溴结构域以brd4(2)表示。bet蛋白通过溴结构域识别组蛋白和其它蛋白的乙酰化赖氨酸残基，在调控基因表达和控制细胞生长方面起着重要作用。人类许多疾病都与bet蛋白过表达有密切的联系，如肿瘤、炎症性疾病、自身免疫性疾病及病毒感染等。开发bet蛋白抑制剂在抗肿瘤和抗炎等领域有着极大的价值因而被各大制药公司和研究机构广泛研究。

2、为了提供更优前景的bet抑制剂，特提出本发明创造。

技术实现思路

1、本发明第一目的在于提供一类联芳环结构的化合物，第二目的在于提供该类联芳环结构化合物的制备方法，第三目的在于在于提供该类联芳环结构化合物的用途。

2、本发明上述目的通过如下技术方案实现：

3、一类联芳环结构的化合物，为式ⅰ所示化合物或其药学上可接受的盐：

4、

5、其中：

6、a环选自苯基、5-10元芳杂基；ra独立选自氢、卤素、c1-5烷基、c3-7环烷基、c1-3烷氧基；n＝1-5；b环选自5-10元芳杂基，rb独立选自氢、卤素、c1-5烷基、c3-7环烷基、c1-3烷氧基；m＝1-5；

7、r1、r2、r3、r4独立选自氢、卤素、c1-5烷基、c1-3烷氧基、-s(o)pr*、-nrr*s(o)pr*、-nrr*s(o)pnrr*、-c(o)or*、-c(o)r*、-oc(o)r*、-oc(o)nrr*、-nrc(o)r*、-nrc(o)nrr*、-c(o)nrr*、-nrr*、-or*、-sr*；r和r*独立选自氢、c1-5烷基、c2-6烯基、c2-6烯基、c2-6炔基，或者r和r*与它们连接的氮原子形成4-7元杂环烷基；p＝1或2。

8、优选地，所述药学上可接受的盐为式ⅰ化合物的酸加成盐，其中用于成盐的酸包括氯化氢、硫酸、溴化氢、草酸、柠檬酸、琥珀酸、酒石酸、磷酸、马来酸、甲磺酸、苯磺酸和对甲苯磺酸。

9、一种上述化合物的合成方法，化合物结构如目标1～目标14所示，合成路线如下：

10、

11、一种上述化合物的合成方法，化合物结构如目标15～目标20所示，合成路线如下：

12、

13、一种上述化合物的合成方法，化合物结构如目标21～目标24所示，合成路线如下：

14、

15、一种上述化合物的合成方法，化合物结构如目标25～目标30所示，合成路线如下：

16、

17、上述化合物用于制备bet抑制剂药物的用途。

18、上述化合物用于制备抗肿瘤药物或抗炎症药物的用途。

19、优选地，所述抗肿瘤药物中还含有其它抗肿瘤成分，所述其它抗肿瘤成分为parp抑制剂、cdk4/6抑制剂、atr抑制剂、pd-1抗体或小分子抑制剂、pd-l1抗体或小分子抑制剂、ezh2抑制剂或ar抑制剂。

20、有益效果：

21、本发明提供的联芳环结构的化合物结构新颖，对bet蛋白具有优异的抑制作用。本领域技术人员知道，bet蛋白为肿瘤或炎症治疗的靶点，因此，本发明提供的联芳环结构的化合物可以单独用于制备抗肿瘤药物或抗炎症药物，也可以与其他抗肿瘤成分联合用于制备抗肿瘤药物，如parp抑制剂、cdk4/6抑制剂、atr抑制剂、pd-1抗体或小分子抑制剂、pd-l1抗体或小分子抑制剂、ezh2抑制剂或ar抑制剂。

技术特征：

1.一类联芳环结构的化合物，其特征在于，为式ⅰ所示化合物或其药学上可接受的盐：

2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于：所述药学上可接受的盐为式ⅰ化合物的酸加成盐，其中用于成盐的酸包括氯化氢、硫酸、溴化氢、草酸、柠檬酸、琥珀酸、酒石酸、磷酸、马来酸、甲磺酸、苯磺酸和对甲苯磺酸。

3.一种权利要求1所述化合物的合成方法，其特征在于，化合物结构如目标1～目标14所示，合成路线如下：

4.一种权利要求1所述化合物的合成方法，其特征在于，化合物结构如目标15～目标20所示，合成路线如下：

5.一种权利要求1所述化合物的合成方法，其特征在于，化合物结构如目标21～目标24所示，合成路线如下：

6.一种权利要求1所述化合物的合成方法，其特征在于，化合物结构如目标25～目标30所示，合成路线如下：

7.权利要求1所述的化合物用于制备bet抑制剂药物的用途。

8.权利要求1所述的化合物用于制备抗肿瘤药物或抗炎症药物的用途。

9.根据权利要求8所述的用途，所述抗肿瘤药物中还含有其它抗肿瘤成分，所述其它抗肿瘤成分为parp抑制剂、cdk4/6抑制剂、atr抑制剂、pd-1抗体或小分子抑制剂、pd-l1抗体或小分子抑制剂、ezh2抑制剂或ar抑制剂。

技术总结
本发明公开了一类联芳环类BET抑制剂及合成方法与用途。本发明提供的联芳环结构的化合物结构新颖，对BET蛋白具有优异的抑制作用。本领域技术人员知道，BET蛋白为肿瘤或炎症治疗的靶点，因此，本发明提供的联芳环结构的化合物可以单独用于制备抗肿瘤药物或抗炎症药物，也可以与其他抗肿瘤成分联合用于制备抗肿瘤药物，如PARP抑制剂、CDK4/6抑制剂、ATR抑制剂、PD‑1抗体或小分子抑制剂、PD‑L1抗体或小分子抑制剂、EZH2抑制剂或AR抑制剂。

技术研发人员：尤启冬,姜正羽,陈学涛,孟凡莹,郭小可,徐晓莉,王磊,金雨辉
受保护的技术使用者：中国药科大学
技术研发日：
技术公布日：2024/1/16