一种CSF-1R抑制剂或其酸式盐的制备方法与流程

一种csf-1r抑制剂或其酸式盐的制备方法
技术领域
1.本发明属于药物合成领域，具体涉及一种csf-1r抑制剂或其酸式盐的制备方法。


背景技术：

2.csf-1r(cfms)全称是细胞集落刺激因子-1受体，该受体为膜蛋白，表达于巨噬细胞和单核细胞的表面，其胞外段能够与巨噬细胞集落刺激因子结合，胞内段酪氨酸激酶可激活巨噬细胞及单核细胞下游细胞生长繁殖信号通路。因此，csf-1r信号通路对巨噬、单核细胞发育和分化，以及肿瘤相关巨噬细胞(tumor-associated macrophage,tam)的生理功能有重要影响。随着近年来肿瘤免疫治疗的进展，肿瘤相关巨噬细胞(tam)和骨髓源性抑制细胞(mdsc)被认为与肿瘤内部免疫抑制微环境的形成和支持肿瘤生长的血管生成有直接关系。同时，临床研究表明，tam的含量与肿瘤病人预后呈负相关。而在小鼠体内的药效实验证明，抑制csf-1r信号通路，能够显著降低肿瘤内部对免疫系统有抑制性的巨噬细胞数量，并提高cd8阳性的t细胞含量。这些实验结果表明，csf-1r小分子抑制剂可能会逆转肿瘤内部的免疫抑制环境，促进免疫系统的活化，并延长肿瘤患者的生命。
3.2018年，上海和誉生物医药有限公司在wo2018214867a1中公开了一系列具有选择性csf-1r抑制作用化合物，其结构通式如下：
[0004][0005]
该系列化合物以3,3-二取代吡咯烷-2-酮-甲酰氯原料，经缩合反应得到式(a)化合物，合成路线如下：
[0006][0007]
该步反应以昂贵的吡啶作为缚酸剂，产率低下，仅有30.4％，且需要用到柱层析，不利于工业化生产。因此，迫切需要研发出一种式(a)化合物的制备方法来进行工业化生产，以及制备出合格的api来满足临床研究以及上市药物制剂的生产需要。


技术实现要素：

[0008]
本发明的目的在于提供一种csf-1r抑制剂或其酸式盐的制备方法，所述csf-1r抑制剂为3,3-二取代-n-(6-取代-5-((2-(1-取代-1h-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)-2-氧代吡咯烷-1-甲酰胺，从而满足临床研究以及上市药物制剂的生产需要。
[0009]
本发明第一方面提供一种式(a)化合物或其酸式盐的制备方法，所述制备方法包括如下步骤：式(1)化合物或其酸式盐与式(2)化合物或其衍生物缩合生成式(a)化合物或
其酸式盐，其中，所述缩合反应在胺类试剂、吗啉或哌嗪存在条件下进行，
[0010][0011]
其中，
[0012]
r1、r2各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、羟基、c
1-4
烷基、c
1-4
烷氧基、c
3-6
环烷基、3-6元杂环基、c
5-8
芳基和5-8元杂芳基，或者，r1、r2和其直接相连的碳原子一起形成c
3-6
环烷基或3-6元杂环基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、羟基、c
1-4
烷基、c
1-4
烷氧基、卤取代c
1-4
烷基、氘取代c
1-4
烷基、c
3-6
环烷基、3-6元杂环基、c
5-8
芳基和5-8元杂芳基的取代基所取代；
[0013]
r3选自氢、氘、c
1-4
烷基、c
3-6
环烷基和3-6元杂环基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、羟基、卤素、氰基、c
1-4
烷基、c
3-6
环烷基、3-6元杂环基、c
1-4
烷氧基、羧基和氨基的取代基所取代；
[0014]
r4选自氢、氘、c
1-4
烷基和c
3-6
环烷基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、羟基、卤素、氰基、c
1-4
烷基、c
3-6
环烷基、3-6元杂环基、c
1-4
烷氧基、羧基和氨基的取代基所取代；
[0015]
所述“杂环基”包含1-2个杂原子，选自氮原子或氧原子。
[0016]
作为优选的方案，所述r1、r2各自独立地选自氢、氘、羟基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、环丙基、环丁基、环戊基和苯基，或者，r1、r2和其直接相连的碳原子一起形成环丙基、环丁基、环戊基、吗啉基、吡咯基、哌嗪基、氧杂环丁基或四氢呋喃基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、羟基、甲基、三氟甲基、三氘甲基、乙基、正丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、环丙基、环丁基、环戊基和苯基的取代基所取代；
[0017]
r3选自氢、氘、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、环丙基、环丁基、吗啉基、吡咯基、哌嗪基、氧杂环丁基和四氢呋喃基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、羟基、卤素、氰基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、环丁基、吗啉基、吡咯基、氧杂环丁基、四氢呋喃基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、羧基和氨基的取代基所取代；
[0018]
r4选自氢、氘、甲基、三氟甲基、三氘甲基、乙基、异丙基、环丙基和环丁基。
[0019]
作为优选的方案，所述r1、r2各自独立地选自氢、氘、羟基、甲基、乙基、甲氧乙基、正丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、苄氧基、环丙基、环丁基、环戊基和苯基，或者，r1、r2和其直接相连的碳原子一起形成环丙基、环丁基、环戊基、氧杂环丁基、四氢呋喃基或吡咯基；
[0020]
r3选自氢、氘、甲基、三氟甲基、三氘甲基、甲氧甲基、羟甲基、乙基、甲氧乙基、羟乙基、正丙基、异丙基、正丁基、羟基取代异丁基、叔丁基、仲丁基、环丙基、环丁基、吗啉基、吡咯基、吗啉基乙基、甲基取代吡咯基、哌嗪基、氧杂环丁基和四氢呋喃基；
[0021]
r4选自氢、氘、甲基、乙基、三氟甲基和三氘甲基。
[0022]
作为优选的方案，所述式(2)化合物的衍生物选自如下化合物：
[0023][0024]
其中，r1、r2各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、羟基、c
1-4
烷基、c
1-4
烷氧基、c
3-6
环烷基、3-6元杂环基、c
5-8
芳基和5-8元杂芳基，或者，r1、r2和其直接相连的碳原子一起形成c
3-6
环烷基或3-6元杂环基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、羟基、c
1-4
烷基、c
1-4
烷氧基、卤取代c
1-4
烷基、氘取代c
1-4
烷基、c
3-6
环烷基、3-6元杂环基、c
5-8
芳基和5-8元杂芳基的取代基所取代。
[0025]
作为优选的方案，r1、r2各自独立地选自氢、氘、羟基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、环丙基、环丁基、环戊基和苯基，或者，r1、r2和其直接相连的碳原子一起形成环丙基、环丁基、环戊基、吗啉基、吡咯基、哌嗪基、氧杂环丁基或四氢呋喃基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、羟基、甲基、三氟甲基、三氘甲基、乙基、正丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、环丙基、环丁基、环戊基和苯基的取代基所取代。
[0026]
作为优选的方案，r1、r2各自独立地选自氢、氘、羟基、甲基、乙基、甲氧乙基、正丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、苄氧基、环丙基、环丁基、环戊基和苯基，或者，r1、r2和其直接相连的碳原子一起形成环丙基、环丁基、环戊基、氧杂环丁基、四氢呋喃基或吡咯基。
[0027]
作为优选的方案，所述式(1)化合物或其酸式盐与式(2)化合物或其衍生物的投料比为1：(0.1～10)；优选的所述投料比为1：(0.2～5)，更优选的所述投料比为1：(0.5～3)。
[0028]
作为优选的方案，所述胺类试剂选自甲胺、二甲胺、乙胺、二乙胺、丙胺、二丙胺、三丙胺、1,2-二甲基丙胺、环丙基胺、二异丙胺、二异丙基乙胺、三乙胺、正丁胺、异丁胺、叔丁胺、仲丁胺、二异丁胺、己胺、二环己基胺、癸胺、十二胺、三乙醇胺、2-丙烯胺、乙醇胺、3-丙醇胺、异丙醇胺、二异丙醇胺、三异丙醇胺、二甲基乙醇胺、二乙基乙醇胺、乙二胺、1,3-丙二胺、1,4-丁二胺、1,5-戊二胺或1,6-己二胺。
[0029]
作为优选的方案，所述的制备方法中所述酸式盐包括无机酸盐或有机酸盐。
[0030]
作为进一步优选的方案，所述无机酸盐选自盐酸盐、硫酸盐、氢溴酸盐、氢氟酸盐、氢碘酸盐或磷酸盐。
[0031]
作为进一步优选的方案，所述有机酸盐选自醋酸盐、二氯醋酸盐、三氯醋酸盐、三氟乙酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、4-氯苯磺酸盐、1,5-萘二磺酸盐、萘-2-磺酸盐、乙烷-1,2-二磺酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯甲酸盐、癸酸盐、己酸盐、辛酸盐、肉桂酸盐、柠檬酸盐、环己烷氨基磺酸盐、樟脑磺酸盐、天门冬氨酸盐、樟脑酸盐、葡萄糖酸盐、葡糖醛酸盐、谷氨酸盐、异抗坏血酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、扁桃酸盐、焦谷氨酸盐、酒石酸盐、十二烷基硫酸盐、二苯甲酰酒石酸盐、蚁酸盐、富马酸盐、半乳糖酸盐、龙胆酸盐、乙酰氧肟酸盐、丙二酸盐、丁二酸盐、戊二酸盐、己二酸盐、癸二酸盐、2-酮戊二酸盐、乙醇酸盐、马尿酸盐、羟乙基磺酸盐、乳糖酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、月桂酸盐、马来酸盐、烟酸盐、油酸盐、乳清酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、丙酸盐、4-乙酰氨基苯甲酸盐、4-氨基苯甲酸盐、水杨酸盐、4-氨基水杨酸盐、2,5-二羟基苯甲酸盐、1-羟基-2-萘甲酸盐、硬脂酸盐、硫氰酸盐、十一碳烯酸盐或琥珀酸盐。
[0032]
作为优选的方案，所述式(2)化合物通过如下步骤制备得到：以式(3)化合物为原料反应生成式(2)化合物，
[0033]
其中，r1、r2如式(a)化合物所述。
[0034]
作为优选的方案，所述式(2)化合物在酸性体系下制备，所述酸性体系为有机酸体系，优选的，所述有机酸体系为三甲基氯硅烷溶液或氯化铵溶液。
[0035]
作为优选的方案，所述式(2)化合物的制备过程中加入三光气和反应，投料比为1：(1～10)，优选的，投料比为1：(1～6)，更优选的，投料比为1：(2～5)，其中，r1、r2如式(a)化合物所述。
[0036]
本发明第二方面提供式(a’)化合物，
[0037][0038]
其中，r1、r2如式(a)化合物所述。
[0039]
优选的，式(a”)化合物结构如下：
[0040][0041]
与现有技术相比，本发明具有一下几个方面的技术优势：
[0042]
1、在操作层面，本发明采用原料或试剂简单易得，反应条件温和，可操作性强，整个制备过程中没有用到柱层析技术，减少了试剂的用量，环保压力小，适合工业化生产。
[0043]
2、在技术层面，本发明采用常见的胺类试剂、吗啉或哌嗪，意外的发现所述缚酸剂可以很好的控制反应过程中杂质的产生，获得了较高的收率。在具体的实施例中，发明人在第一步和第二步反应中分别选择了三乙胺和二异丙基乙胺做缚酸剂，很好的控制了杂质的产生，获得了近90％的收率，且纯度很高，相对于现有技术仅有30％的收率而言，本发明收率提高了近3倍，适合工业化生产。
附图说明
[0044]
图1为实施例制备反应两小时得到的式(a)化合物hplc图谱。
[0045]
图2为实施例制备得到的式(a)化合物最终产物hplc图谱。
具体实施方式
[0046]
本技术的发明人经过广泛而深入地研究，开发出一种3,3-二取代-n-(6-取代-5-((2-(1-取代-1h-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)-2-氧代吡咯烷-1-甲酰胺的制
备方法。该制备方法以3,3-二甲基吡咯烷-2-酮-甲酰氯或其衍生物原料，在胺类试剂、吗啉或哌嗪存在条件下缩合反应制备得到。本发明制备方法操作简单，各步收率很高，且工艺稳定，可适应工业化生产需求，解决药物可及性问题，有利于加速csf-1r抑制剂的临床开发和药物上市。在此基础上，完成了本发明。
[0047]
下面结合实施例对本发明做进一步详细、完整地说明，但决非限制本发明，本发明也并非仅局限于实施例的内容。
[0048]
本发明薄层层析硅胶板使用烟台黄海hsgf254或青岛gf254硅胶板，tlc采用的规格是0.15mm～0.20mm。
[0049]
本发明实施例中的起始原料是已知的并且可以在市场上买到，或者可以采用或按照本领域已知的方法来合成。
[0050]
本发明的化合物纯度是通过安捷伦高效液相色谱(hplc)来检测的。色谱柱：watersc18。流动相a：0.05％三氟乙酸水溶液，流动相b：0.05％三氟乙酸乙腈溶液。流速：1.0ml/min。检测波长：245nm。
[0051]
在无特殊说明的情况下，溶剂为干燥溶剂，反应温度单位为摄氏度(℃)。
[0052]
具体实施例
[0053]
第一步：3,3-二甲基-2-羰基吡咯烷-1-羰基氯化的合成
[0054][0055]
氮气保护下加入二氯甲烷(9.0l)，3,3-二甲基吡咯烷-2-酮(900.7g，7.97mol)，三乙胺(971g，9.6mol)，冷却至-15℃，向上述混合液中滴加三甲基氯硅烷(1730g，15.9mol)。氮气保护下将三光气(778g，2.6mol)溶于二氯甲烷(4.5l)中，冷却至-15℃，向三光气溶液中缓慢加入3,3-二甲基吡咯烷-2-酮混合液，加完控温-15～-25℃搅拌反应半小时，再升温至20～30℃维持1h，减压浓缩至干，在残余物中加入甲基叔丁基醚，过滤、浓缩得3,3-二甲基-2-氧代吡咯烷-1-羰基氯化1.35kg(纯度：74.3％)。
[0056]
第二步：3,3-二甲基-n-(6-甲基-5-((2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)-2-氧代吡咯烷-1-甲酰胺的合成
[0057][0058]
氮气保护下加入2-甲基四氢呋喃(115ml)，6-甲基-5-((2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-胺(10.0g，0.035mol)，n,n-二异丙基乙胺(10.56g，0.08mol)，冷却至0℃，向上述混合液中滴加3,3-二甲基-2-氧代吡咯烷-1-羰基氯化的2-甲基四氢呋喃溶液(10.20g，0.058mol)。升温至至20～30℃，搅拌反应2小时(反应两小时的hplc图谱见附图1)，用5.0％碳酸氢钠溶液洗涤三次，饱和食盐水溶液洗涤两次，浓缩有机相，加入乙酸乙酯12ml，再次浓缩至干，在残余物中加入乙酸乙酯，过滤，滤饼干燥得3,3-二甲基-n-(6-甲基-5-((2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)-2-氧代吡咯烷-1-甲酰胺13.3g，(收率：89.26％，纯度：99.95％，hplc图谱见附图2)。ms m/z(esi):421[m+h]
+
。
[0059]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.02(s,1h),8.37(d,j＝5.6hz,1h),8.27(s,1h),7.98(s,1h),7.93(d,j＝8.8hz,1h),7.67(d,j＝8.8hz,1h),7.19(d,j＝2.5hz,1h),6.62(dd,j＝5.7,2.5hz,1h),3.86(s,3h),3.78(t,j＝7.0hz,2h),2.28(s,3h),1.91(t,j＝7.0hz,2h),1.20(s,6h).
[0060]
从附图2可知，目标产物3,3-二甲基-n-(6-甲基-5-((2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)-2-氧代吡咯烷-1-甲酰胺液相纯度高达99.95％，该反应仅存极少量副产物，经图谱解析，主要杂质化合物结构如下：
[0061][0062]
在本发明提及的所有文献都在本技术中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本发明所限涉及的范围。