一种钯催化不对称氢化合成手性4-取代3-烷氧羰基丁内酯类衍生物的方法

本发明属于不对称催化合成领域，涉及一种通过酸促进的钯催化4-取代-3-烷氧羰基丁烯内酯类化合物的不对称氢化反应，提供了一种高对映选择性合成手性4-取代-3-烷氧羰基丁内酯类衍生物的方法。

背景技术：

0、技术背景

1、3,4-二取代丁内酯衍生物是一类具有重要生物活性的有机杂环化合物，广泛存在于天然产物、药物和材料分子中，(参考文献一：shiuey,s.j.；partridge,j.j.；uskokovic,m.r.j.org.chem.1988,53,1040.)。目前已经发现具有这种丁内酯骨架的衍生物被证明具有驱虫和抗肿瘤等活性。因此构建手性的3,4-二取代丁内酯类衍生物具有十分重要的意义。

2、目前，手性3,4-二取代丁内酯的合成主要有：1)底物诱导；2)还原酶催化不对称诱导等。2002年，deslongchamps等茨醇衍生的手性氨基醇为手性助剂，利用底物诱导策略在3-烷氧羰基丁烯内酯的4-位引入呋喃基团。从而实现了手性3,4-二取代丁内酯的合成(参考文献二：chapdelaine,d.；belzile,j.；deslongchamps,p.j.org.chem.2002,67,5669-5672.)。2017年，nishii课题组利用钯催化氢解环丙烷骨架，制备手性的3烷氧羰基-4-取代丁内酯(参考文献三：sone,y.；kimura,y.；ota,r.；mochizuki,t.；junki ito,j.；nishii,y.eur.j.org.chem.2017,2842-2847.)。随后，课题组继续将该策略应用于四个木脂素类化合物dimethylmatairesinol,matairesinol,(-)-niranthin和(+)-niranthin的合成中(参考文献四：ota,r.；karasawa,d.；oshima,m.；watashi,k.；shimasaki,n.；nishii,y.rscadv.,2022,12,4635-4639)。酶催化不对称诱导也有报道，hamada在2007年与他的同事首次报道了利用两种由glycine max培养的植物细胞中提取的还原酶立体选择性的还原3,4-二甲基丁烯内酯，并获得手性3,4-二甲基丁内酯的反应。(参考文献五：shimoda,k.；kubota,n.；hirata,t.；kondo,y.；hamada,h.tetrahedron lett.2007,48,1345.)。

3、鉴于直接不对称氢化合成4-取代-3-烷氧羰基丁内酯类衍生物的例子还未有报道

4、因此，发展一种直接不对称氢化4-取代-3-烷氧羰基丁烯内酯高对映选择性合成4-取代-3-烷氧羰基丁内酯类化合物的方法是非常有意义的。基于此，本发明提供一种酸促进4-取代-3-烷氧羰基丁烯内酯的不对称氢化反应的方法，可以高对映选择性合成4-取代-3-烷氧羰基丁内酯类衍生物。

技术实现思路

1、本发明的目的是提供一种钯催化不对称氢化4-取代-3-烷氧羰基丁烯内酯类化合物合成手性4-取代-3-烷氧羰基丁内酯类衍生物的方法，本发明操作简便实用，原料易得，对映选择性好，产率高，且反应具有高原子经济性，环境友好等优点。

2、本发明的技术方案如下：

3、本发明提供了一种钯催化不对称氢化4-取代-3-烷氧羰基丁烯内酯类化合物合成4-取代-3-烷氧羰基丁内酯类衍生物的方法，所述方法以钯的手性双膦配合物为催化剂，以4-取代-3-烷氧羰基丁烯内酯类化合物为底物，酸为促进剂，通过酸促进的不对称氢化合成了具有高光学纯度的4-取代-3-烷氧羰基丁内酯类衍生物。所述方法的反应式如下：

4、

5、式中：

6、r为苯基、2-萘基、2-苯并呋喃基、1,4-苯并二氧烷基、甲基、叔丁基、环丙基和含取代基的苯基中的一种，苯基的苯环上取代基为甲基、甲氧基、氟原子、氯原子、溴原子中的一种；

7、r’为甲基、乙基、异丙基、苄基中的一种；

8、所述酸为有机酸；

9、所述催化剂为金属钯前体和手性双膦配体的配合物。

10、基于以上技术方案，优选的，不对称氢化反应中溶剂为有机溶剂，所述有机溶剂为三氟乙醇(tfe)、六氟异丙醇(hfip)、四氢呋喃(thf)、1,4-二氧六环、甲苯的一种或两种以上，优选为三氟乙醇与四氢呋喃的混合溶剂、或三氟乙醇与甲苯的混合溶剂，更优选为三氟乙醇与四氢呋喃的混合溶剂；三氟乙醇与四氢呋喃的混合溶剂中三氟乙醇与四氢呋喃的体积比为1-10:1，优选为1-5:1:1，如1:1、2:1、5:1，更优选为2:1；三氟乙醇与甲苯的混合溶剂中三氟乙醇与甲苯的体积比为1:2-10:1，优选为1：1.5。

11、基于以上技术方案，优选的，不对称氢化反应中的反应温度40-80℃，优选为40℃；反应时间：12-36小时，优选为22小时；氢气压力：300-700psi，优选为600psi。

12、基于以上技术方案，优选的，不对称氢化反应中4-取代-3-烷氧羰基丁烯内酯类化合物和酸的摩尔比为1:0-1:0.2，优选为1:0.2。

13、基于以上技术方案，优选的，不对称氢化反应中4-取代-3-烷氧羰基丁烯内酯类化合物、金属钯前体与手性双膦配体的摩尔比为1:0.001:0.0012-1:0.05:0.06，优选为1:0.02:0.024。

14、基于以上技术方案，优选的，所述金属钯前体为三氟乙酸钯、醋酸钯中的一种，优选为三氟醋酸钯。

15、基于以上技术方案，优选的，所述手性双膦配体为(s,s)-ph-bpe、(r)-binap、(r,r,s,s)-duanphos、(r)-quinoxp、(s,s)-bdpp、(+)-1,2-双((2s,5s)-2,5-二苯基膦)乙烷、二叔丁基四氢联二萘磷、:[(2r,2'r,3r,3'r)-4,4'-双(2,6-二甲氧基苯基)-3,3'-二叔丁基-2,2',3,3'-四氢-2,2'-双-1,3-苯并氧磷杂环戊二烯]、[(2s,3r)-2-[二叔丁基膦]-3-叔丁基-2,3-二氢-4-甲氧基-1,3-苯并氧磷杂环戊二烯]或(2r,2r’,3r,3r’)-wingphos中的一种，优选为(s,s)-ph-bpe。

16、基于以上技术方案，优选的，不对称氢化反应所用的酸为苯甲酸(phco2h)、五氟苯甲酸、l-酒石酸、d-酒石酸、一水合对甲苯磺酸(tsoh·h2o)、对硝基苯甲酸中的一种，优选为苯甲酸。

17、基于以上技术方案，优选的，所述催化剂的制备方法为：氮气保护下，将金属钯前体和手性双膦配体在丙酮中室温搅拌30-60分钟，然后真空浓缩除去丙酮。

18、基于以上技术方案，优选的，不对称氢化反应的具体反应步骤为：

19、将促进剂酸、4-取代-3-烷氧羰基丁烯内酯类化合物、催化剂和溶剂加入到反应瓶中，将反应瓶放入高压反应釜中，通入h2至所需压力，然后在所需温度下反应得到氢化的产物。

20、基于以上技术方案，优选的，所述方法还包括如下步骤：以碳酸钾为碱，上述手性4-取代-3-烷氧羰基丁内酯类化合物为原料，与烯丙基化合物发生烯丙基化反应，得到烯丙基保护的4-取代-3-烷氧羰基丁内酯类衍生物；

21、反应式如下：

22、

23、式中：

24、r”为氢原子、苯基中的一种；

25、x为溴原子、碘原子中的一种。

26、基于以上技术方案，优选的，烯丙基化合物为烯丙基溴、烯丙基碘、肉桂基溴中的一种。

27、基于以上技术方案，优选的，烯丙基化反应中溶剂为有机溶剂，所述有机溶剂为丙酮。

28、基于以上技术方案，优选的，烯丙基化反应中的反应温度：20-30℃；反应时间：8-24小时。

29、基于以上技术方案，优选的，烯丙基化反应中4-取代-3-烷氧羰基丁内酯类化合物、碳酸钾与烯丙基化合物的摩尔比为1:1:1-1:4:4，优选为1:2:2。

30、基于以上技术方案，优选的，烯丙基化反应的具体反应步骤为：

31、不对称氢化反应结束后，除去反应体系中溶剂，然后加入烯丙基化合物，在所需下反应，得到烯丙基保护的产物。

32、基于以上技术方案，优选的，所述方法的具体反应步骤为：

33、将促进剂酸、4-取代-3-烷氧羰基丁烯内酯类化合物、催化剂和溶剂加入到反应瓶中，将反应瓶装入高压釜中，通入h2反应得到氢化的产物，释放氢气后除去溶剂，将碳酸钾、烯丙基化合物和丙酮加入到反应体系中，反应得到烯丙基化的氢化产物，纯化后得到纯的产物。

34、基于以上技术方案，优选的，所述纯化的步骤为：将hcl水溶液加入到反应液中，用二氯甲烷萃取并用na2so4干燥，过滤，旋干溶剂，柱层析分离得到纯的产物。

35、基于以上技术方案，优选的，所述4-取代-3-烷氧羰基丁烯内酯类化合物与溶剂的比例可以为0.4mmol:4ml。

36、基于以上技术方案，优选的，在手套箱中，将促进剂酸、反应底物和三氟乙醇与四氢呋喃的混合溶剂(三氟乙醇与四氢呋喃的体积比为2:1)加入到反应瓶中，室温搅拌5min-10min；随后，将上述催化剂与三氟乙醇与四氢呋喃的混合溶剂(三氟乙醇与四氢呋喃的体积比为2:1)加入到反应混合物中；将反应瓶装入高压釜中，通入h2，反应得到氢化产物；释放氢气后，除去反应体系溶剂，将碳酸钾、烯丙基化合物和丙酮加入到反应体系中，室温下反应得到烯丙基化的氢化产物。将hcl水溶液加入到反应液中，搅拌5min-10min，用二氯甲烷(dcm)萃取并用na2so4干燥，过滤，旋干溶剂，柱层析分离得到纯的产物，产物的对映体过量通过手性柱hplc测定。

37、通过本发明方法可以实现4-取代-3-烷氧羰基丁烯内酯类化合物的不对称氢化反应，以高收率得到具有中等到高光学纯度的4-取代-3-烷氧羰基丁内酯类衍生物(对映体过量可达95％，非对映体比例可达>20:1)。本发明具有中等到高的对映选择性和高的非对映选择性，操作简便实用，原料易得，催化剂商业可得，反应条件温和，能耗低，环境友好且产率高，最优条件下可以实现克级规模实验，而不会损失活性和对映选择性。

38、有益效果

39、1.原料简单易得，催化剂制备方便，反应操作简便实用。

40、2.反应活性高，原料转化完全，分离方便，能获得高纯度的产物。

41、3.立体选择性好，能高对映选择性和高非对映选择性地得到对映异构体。

42、4.反应条件温和，环境友好绿色。