一种表没食子儿茶素没食子酸酯衍生物及制备方法及用途

本发明涉及一种表没食子儿茶素没食子酸酯衍生物及制备方法及用途，属于药物化学和药物制剂。

背景技术：

1、茶多酚主要存在于茶叶中，根据发酵程度，茶叶可分为六大类，如绿茶(不发酵)、白茶、黄茶、乌龙茶(半发酵)、黑茶和红茶(全发酵)等。绿茶是世界上消费最多的饮料之一，它主要从常绿灌木山茶的叶子中提取，由于绿茶没有被发酵，其中的儿茶素保存最为完整含量也最为丰富。儿茶素是类黄酮的一个亚类，它主要包含如表儿茶素(ec)、没食子儿茶素(gc)、表没食子儿茶素(egc)、表儿茶素-3-没食子酸酯(ecg)和表没食子儿茶素-3-没食子酸酯(egcg)等。其中 egcg含量最为丰富，约占茶多酚总含量的50-80％，因此绿茶的很多健康益处都与egcg有关，egcg也是目前医学研究中研究最为广泛的茶多酚。egcg由于其特殊的多酚结构，具有独特的抗氧化及自由基淬灭特性，egcg通过减少或者清除病灶部位的氧自由基，从而可以减轻疾病部位的氧化应激反应，避免疾病的进一步发生与发展。egcg对一系列与氧自由基相关疾病的治疗和预防作用已被广泛研究，如癌症、心血管疾病、抗病毒、糖尿病、缺血性疾病、代谢综合征、炎症、抗衰老、肾脏疾病和神经退行性疾病等。

2、egcg具有多种有益的药理活性，其在疾病的治疗等方面有着巨大的应用潜力。然而，egcg具体应用中存在一些缺点，如脂溶性差、分解速度快、生物利用度低、半衰期短等。egcg的结构特性使其易被氧化，从而降低了其稳定性。此外，由于其生理ph值下的物理和化学特性，其在临床应用中的吸收和生物利用度可能受到限制。有关egcg药代动力学的研究表明，egcg在啮齿动物体内的口服生物利用度较低，大约在2％～13％之间。分析其原因，可能与胃肠液中的egcg 降解、egcg通过被动扩散和主动外排造成的肠道转运不良、以及肝脏的首过效应等有关。

3、通过增加水溶性egcg的脂溶性，可以提高其穿透细胞的能力，从而有效提高其在临床应用中的生物利用度。因此，很多研究者都在致力于egcg等茶多酚的改性研究，如他们通过物理方法、化学修饰方法、酶催化等方法改善egcg等茶多酚在脂质介质中的溶解度和稳定性，从而增加其在体内的生物利用度。化学修饰法是将一些亲脂性取代基修饰到egcg等茶多酚的分子结构上，从而改善茶多酚的物理化学性质，增加其脂溶性、提高稳定性，而茶多酚的抗氧化等药理活性可以得到保留甚至增强。例如，据文献报道(lambert jd,sangs,hong j,et al. drug metabdispos.2006；34(12):2111-2116)过乙酸化修饰的egcg衍生物对人食道癌细胞和人结肠癌细胞的生长抑制活性要高于egcg，其可被hct116细胞迅速转化为egcg，在hct116细胞内egcg浓度是egcg处理组的2.8～30倍。此外，乙酰化保护的egcg在人乳腺癌细胞和肿瘤中的生物利用度、稳定性和蛋白酶抑制和抗癌活性更高(landis-piwowar kr,huo c,chen d,et al.cancer res. 2007；67(9):4303-4310)。并且，茶多酚棕榈酸酯作为一种新型的油脂抗氧化剂，于 2014年6月被国家卫计委收录进gb2760-2014《食品安全国家标准食品添加剂使用标准》。

4、本发明将脂溶性9-芴基甲氧基羰基(fmoc)修饰在水溶性egcg上，得到一种脂溶性表没食子儿茶素没食子酸酯9-芴基甲氧基羰基衍生物(egcg-fmoc)，该衍生物可以有效提高egcg的脂溶性、稳定性及药理活性。并且，该衍生物可以在水中自组装形成一种粒径在100nm左右的类胶束纳米粒子，该性质可以提高 egcg在体内的细胞摄取效率，增加其在体内靶向肿瘤病灶部位的能力。该发明首次提供了一种新型的脂溶性egcg衍生物及其制备方法，该发明可以解决egcg 的临床应用难题，在促进egcg在临床应用转化方面具有较好的应用潜能。并且，该衍生物制备方法简单，利于工业生产与放大，在快速转化及临床应用方面前景广阔。

技术实现思路

1、本发明的目的是解决水溶性表没食子儿茶素没食子酸酯临床应用过程中稳定性低、脂溶性差、递送困难的技术难点，提供了一种可以自组装的脂溶性表没食子儿茶素没食子酸酯衍生物egcg-fmoc。

2、本发明的第二个目的是提供了一种可以自组装的表没食子儿茶素没食子酸酯衍生物egcg-fmoc的制备方法。

3、本发明的第三个目的是提供了一种可以自组装的表没食子儿茶素没食子酸酯衍生物egcg-fmoc在靶向递送egcg方面的用途。

4、为解决本发明的技术问题，本发明提供如下技术方案：

5、第一方面，本发明提供了一种表没食子儿茶素没食子酸酯衍生物egcg-fmoc 或其药学上可接受的盐，其特征在于，其结构式为(ι)所示：

6、

7、其中，a和b独立地选自0、1、2或3的整数，c选自0、1或2的整数。圆弧虚线表示表没食子儿茶素没食子酸酯化学结构中任一个苯酚基都有可能通过酯键的形式被修饰。

8、进一步的，所述的一种表没食子儿茶素没食子酸酯衍生物egcg-fmoc或其药学上可接受的盐，其特征在于，包括通式(ⅱ)所示的结构：

9、

10、其中，a和b独立地选自0、1、2或3的整数，c选自0或1的整数。

11、进一步的，所述一种表没食子儿茶素没食子酸酯衍生物egcg-fmoc或其药学上可接受的盐，其特征在于，包括通式(ⅲ)所示的结构：

12、

13、其中，a和c独立地选自0、1或2的整数，b选自0、1、2或3的整数。

14、进一步的，所述的一种表没食子儿茶素没食子酸酯衍生物egcg-fmoc或其药学上可接受的盐，其特征在于，包括通式(ⅳ)所示的结构：

15、

16、其中，b和c独立地选自0、1、或2的整数，a选自0、1、2或3的整数。

17、进一步的，所述的一种表没食子儿茶素没食子酸酯衍生物egcg-fmoc或其药学上可接受的盐，其特征在于，包括下式ⅴ所示结构：

18、

19、第二方面，本发明提供了一种表没食子儿茶素没食子酸酯衍生物egcg-fmoc 的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

20、egcg与fmoc-cl在缚酸剂的存在下通过酯化反应，得到所述可以自组装的脂溶性表没食子儿茶素没食子酸酯衍生物egcg-fmoc。

21、其中，所述的缚酸剂为乙酸钠、碳酸钠、碳酸氢钠、三乙胺、n,n-二异丙基乙胺的一种或者几种；所述酯化反应温度在0-50℃，反应时间为1-12h，反应溶剂为丙酮、乙酸乙酯、四氢呋喃的一种或者几种。

22、第三方面，本发明提供的表没食子儿茶素没食子酸酯衍生物egcg-fmoc或其药学上可接受的盐具有自组装的性能，可提高egcg的稳定性及药理活性，提供了一种在靶向递送egcg的用途。

23、有益技术效果：

24、1、本发明提供的表没食子儿茶素没食子酸酯衍生物egcg-fmoc可以提高 egcg的稳定性、脂溶性和药理活性，可以提高egcg在体内应用的生物利用度。

25、2、本发明提供的表没食子儿茶素没食子酸酯衍生物egcg-fmoc可以在水中自组装成为粒径在100nm左右的纳米粒子，可以增加egcg的细胞摄取效率，增加其在体内应用时的疾病靶向性。

26、3、本发明提供的表没食子儿茶素没食子酸酯衍生物egcg-fmoc制备工艺简单，有利于工艺放大生产，有利于促进其临床转化。