一种((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲醇的制备方法与流程

本发明属于药物化学领域，涉及抑制kras g12d或kras g12c的化合物的关键中间体的制备，具体涉及一种((2r,7as)-2-氟六氢-1h-吡咯嗪-7a-基)甲醇的制备方法。

背景技术：

1、kras基因突变是人类癌症中最常见的一种激活突变，90％的胰腺癌，40％的结肠癌，20％的肺癌中都存在这种基因突变。由于kars蛋白球形平滑的空间结构和gtp皮摩尔级的极强亲和力，使其成为极难成药的靶点。kars g12d突变为12位密码子的甘氨酸(g)被末端为羧酸的天冬氨酸(d)取代，目前还没有针对该靶点的药物上市，但是wo2022105859a1、wo2022098625a1、wo2022015375a1/wo2021041671a1、wo2021139748a1、wo2022002102a1和wo2022031678a1专利公开该靶点新化合物，均含有有下式i片段。

2、

3、kras g12c突变为12位的甘氨酸被半胱氨酸替换的突变，其中wo2020146613 a1、wo2022081655a1、wo2021180181a1和wo2021259331a1公开的该靶点抑制剂也均含有式i片段。wo2021139748螺环四氢喹唑啉kras抑制剂也含有该片段、cn114031562a/cn114057776a公开了选择性抑制kras突变的抑制剂化合物，也含有式i片段，保护两条不同制备工艺。

4、cn114615981a(wo2022015375a1/wo2021041671a1)公开合成路线如下所示：

5、

6、该路线总体收率较低，只有3.5％，且涉及臭氧化和手性色谱拆分等难以在放大生产中实施的步骤，因此难以工业化。

7、wo2022002102a1公开合成路线如下所示：

8、

9、该专利从手性氟代原料出发经过九步得到目标产物，涉及不同还原剂进行多次还原和dess-martin过碘酸酯氧化，生产成本高，同时该反应路线未提及收率和选择性。

10、综上所述，现有技术报道的方法存在步骤繁琐、反应条件苛刻、成本高、收率低等诸多问题；因此，仍需开发操作简便、安全性高、成本低、选择性好、收率高、适合工业化放大量生产的((2r,7as)-2-氟六氢-1h-吡咯嗪-7a-基)甲醇高效生产方法。

技术实现思路

1、本发明要解决的技术问题是提供一种与现有技术完全不相同的制备式i所示化合物的方法，所涉及的反应条件温和、环保，路线新颖、后处理和纯化简单，制备得到的式i所示化合物纯度好、制备方法收率高、成本低、反应选择性好、利于工业扩大生产；式i所示化合物可用于在制备抑制kras基因突变药物的应用，特别是用于制备抑制kras g12d或krasg12c的化合物药物的应用。

2、为了解决上述问题，本发明还提供一种关键中间体化合物c(2s,4r)-1-(3-卤代丙基)-4-氟吡咯烷-2-羧酸酯及其制备方法，以及将其进一步应用制备式i所示化合物((2r,7as)-2-氟六氢-1h-吡咯嗪-7a-基)甲醇。

3、本发明的技术方案如下：

4、本发明提供一种制备化合物i的关键中间体。在某些实施方案中，关键中间体由化合物c表示：

5、

6、其中：x为cl，br，i，ots，otf或oms；r为烯丙基，1-6碳原子烷基或芳基取代烷基；优选r为烯丙基，甲基，乙基，异丙基，叔丁基，苄基，对甲基苄基、对硝基苄基或对甲氧基苄基。

7、作为本发明的进一步改进，所述x优选为cl，br或i，更优选为cl或br；所述r优选为甲基，乙基，异丙基，苄基或叔丁基，更优选为甲基，乙基或苄基，最优选为甲基。

8、作为本发明的进一步改进，所述x为cl，所述r为甲基。

9、作为本发明的进一步改进，化合物c非限制性选自由以下化合物或任意组成的组：

10、

11、在本发明的一个优选实施例方案中，本发明提供一种制备化合物c的方法，所述方法还包括由化合物b制备化合物c。

12、在本发明的另一方面，提供了化合物c的制备方法，反应式如下所示：

13、

14、其中：r为烯丙基，1-6碳原子烷基或芳基取代烷基；优选r为烯丙基，甲基，乙基，异丙基，叔丁基，苄基，对甲基苄基、对硝基苄基或对甲氧基苄基；x和y可分别独立地选自cl，br，i，ots，otf或oms；

15、包含如下步骤：

16、将化合物b在缚酸剂和催化剂作用下，与二取代丙烷进行氮烷基化反应，得到化合物c。

17、作为本发明的进一步改进，所述化合物b与缚酸剂的摩尔比为1:1～10，优选为1:1～5；

18、作为本发明的进一步改进，所述缚酸剂为有机碱或无机碱，所述无机碱为碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸锂、氧化钙或碳酸钙，所述有机碱为三乙胺、吡啶、二异丙基乙基胺或n，n-二甲基苯胺；优选为碳酸铯，碳酸钠，碳酸氢钾，碳酸氢钠，更优选为碳酸钠或碳酸钾；

19、作为本发明的进一步改进，所述催化剂为碘化钾、碘化钠、溴化钾或溴化钠，催化剂摩尔用量为化合物b摩尔用量的0.05％～3％，优选0.08～1％，更优选0.2～0.5％；

20、作为本发明的进一步改进，氮烷基化反应在有机溶剂中进行，所述有机溶剂为二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、乙腈、dmso、dmf、四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙醚、丙酮、甲苯、二甲苯、氯苯或乙酸乙酯，优选为1,2-二氯乙烷、甲苯、四氢呋喃或丙酮，最优选为丙酮；有机溶剂使用量ml为化合物b重量g的1～30倍，优选2～10倍；

21、作为本发明的进一步改进，氮烷基化反应，所述的化合物b与二取代丙烷的摩尔比为1：(1～10)，优选为1：(2～5)；

22、作为本发明的进一步改进，氮烷基化反应为室温至回流温度，优选室温反应；反应时间为2～24小时，优选为2～10小时。

23、在本发明的一个优选实施例方案中，本发明还提供一种制备化合物b的方法，所述方法还包括由化合物a脱保护基反应制备化合物b，反应式如下所示：

24、

25、其中：r为烯丙基，1-6碳原子烷基或芳基取代烷基；优选r为烯丙基，甲基，乙基，异丙基，叔丁基，苄基，对甲基苄基、对硝基苄基或对甲氧基苄基；

26、本发明所述pg为氨基保护基，“氨基保护基”为有机合成中常规的氨基保护基。氨基保护基包括但不限于叔丁氧基羰基(boc)、苄基、乙酰基、对甲苯磺酰基(ts)、三苯基甲基、苄基氧基羰基(cbz)、9-芴基甲氧基羰基(fmoc)、对甲氧基苄基(pmb)、对硝基苄基(pnb)、甲氧基羰基、乙氧基羰基、2-(三甲基硅烷基)乙氧基羰基(teoc)、2,2,2-三氯乙氧基羰基(troc)、烯丙氧羰基(alloc)。

27、作为本发明的进一步改进，脱保护基反应在合适溶剂中进行，合适溶剂为二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、乙腈、水、dmso、dmf、四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙醚、丙酮、吡啶、甲苯或乙酸乙酯一种或其任意组合，优选为二氯甲烷、1,2-二氯乙烷或甲苯。

28、作为本发明的进一步优选，将化合物a中r为甲基，pg为boc时，将化合物a中溶于合适溶剂中，冰浴条件下，加入脱保护剂(例如cf3cooh或盐酸)，脱保护反应得到相应化合物b。

29、脱除氨基保护基pg的条件为有机合成中常规的氨基保护基脱除条件。

30、本发明所有涉及脱除保护基的步骤，采用的脱保护条件为有机合成中常规的氨基保护基脱除条件，为了允许合成根据本发明的化合物，合适的保护基团在脱保护剂酸条件下可裂解，例如boc或ts，进一步优选脱保护剂hcl、cf3cooh、ccl3cooh、高氯酸等；在脱保护剂碱条件下可裂解，例如fmoc或乙酰基；在还原条件下可裂解，例如ts；可在氢解裂解，例如脱保护剂为钯碳氢气，氢氧化钯碳氢气，锌盐酸，镁甲醇等下脱除，例如bn或cbz；可使用金属催化剂可裂解，例如alloc或troc。

31、本发明所述的氨基保护基及氨基保护基脱除条件，包括“《有机合成中的保护基(原著第五版)-氨基、炔氢、磷酸酯的保护》，许胜，译，华东理工大学出版社，第1版，2016年1月”一书中记载的所有氨基保护基及氨基保护基脱除条件。

32、在本发明的又一方面，提供了一种制备化合物i方法，反应式如下所示：

33、

34、其中：r为烯丙基，1-6碳原子烷基或芳基取代烷基；优选r为烯丙基，甲基，乙基，异丙基，叔丁基，苄基，对甲基苄基、对硝基苄基或对甲氧基苄基；x选自cl，br，i，ots，otf或oms；

35、包含如下步骤：

36、在适合溶剂中，将化合物c，在碱条件下，进行关环反应，得到化合物d；

37、将化合物d于有机溶剂中，在还原剂作用下进行还原反应，得到化合物i。

38、作为本发明的进一步改进，关环反应中，所述适合溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、甲苯、二甲苯、三甲苯、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、1，1，2，2-四氯乙烷、氯仿、dmso、dmf、四氢呋喃、甲基四氢呋喃，1,4-二氧六环、乙醚、丙酮或苯中的一种或几种，优选为dmf、甲基四氢呋喃或四氢呋喃。

39、作为本发明的进一步改进，关环反应中，所述碱为氢化钠，叔丁醇钾，甲醇钠，乙醇钠，叔丁醇锂，六甲基二硅基胺基锂，六甲基二硅基胺基钠，六甲基二硅基胺基钾或异丙基胺基锂，优选为六甲基二硅基胺基钾。

40、作为本发明的进一步改进，关环反应中，所述化合物c与碱的摩尔比为1:1～5，优选为1:1～3，更优选为1:1～1.5。

41、作为本发明的进一步改进，关环反应中，在温度-80～0℃下进行，优选为-70～-20℃，最优选为-50～-30℃。

42、作为本发明的进一步优选，所述化合物d可选择性地分离纯化；化合物d分离纯化为本领域常规操作，例如包括重结晶、淬灭、溶剂萃取、洗涤、干燥或柱层析等。

43、作为本发明的进一步改进，还原反应中，所述有机溶剂选自甲苯、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环，乙醚，叔丁基甲基醚或异丙醚一种或其任意组合，优选为四氢呋喃。

44、作为本发明的进一步改进，还原反应中，所述还原剂选自氢化铝锂，硼氢化钠，硼烷，二异丁基氢化铝dibal-h或硼氢化锂，优选为氢化铝锂。

45、作为本发明的进一步优选，还原反应中，所述化合物d与还原剂的摩尔比1:1～5，优选为1:1.5～3.5。

46、作为本发明的进一步优选，还原反应中，所述还原反应为-10～70℃温度下进行，优选为-10～30℃，最优选为-5～20℃。

47、在本发明的又一方面，提供了使用上述新化合物c或所述化合物c制备化合物i的方法用于在制备抑制kras基因突变药物的应用，特别是用于制备抑制kras g12d或krasg12c的化合物药物的应用。

48、与现有技术相比，本发明提供还提供了一种新的关键中间体化合物c及其制备方法，以及经过该关键中间体化合物c进一步制备化合物i((2r,7as)-2-氟六氢-1h-吡咯嗪-7a-基)甲醇的方法，化合物i可用于在制备抑制kras基因突变药物的应用，特别是用于制备抑制krasg12d或kras g12c的化合物药物的应用；制备化合物i方法的优点在于：

49、1)本发明涉及的化合物ⅰ的制备方法，包括以下步骤：从化合物a出发，脱掉氮原子上的保护基得到化合物b，然后裸露的氨基与发生氮烷基化反应得到化合物c。接下来发生手性记忆(memory of chirality)的关环反应，立体选择性的得到化合物d，最后将酯基还原得到期望的产物化合物i。

50、2)本发明对起始物料进行筛选，控制脱保护与烷基化反应顺序，构建关键中间体化合物c，化合物c为新颖的中间体化合物，本发明巧妙地先进行脱保护反应再进行氮烷基化反应，并控制脱保护基反应化合物a与脱保护剂的摩尔比在较小范围，操作简单，有机溶剂使用量少，反应条件温和，时间短，收率高，两步收率约为70％。

51、3)本发明通过控制关环和还原反应条件，使得反应简单，选用试剂常规，安全性高，成本低，选择性好，未进行异构化反应，适合规模化生产，且反应收率高。

52、4)本发明涉及两个环系，一个氟的手性中心和一个氮杂季碳手性中心，合成难度较高，但本发明突破难点，且获得较高的收率，产品质量高，手性纯度为99.0％以上。