非离子型造影剂中间体的合成的制作方法

本发明涉及化学合成领域，涉及非离子型造影剂中间体的制备。

背景技术：

1、造影剂(又称对比剂，contrast media)是为增强影像观察效果而注入(或服用)到人体组织或器官的化学制品，这些制品的密度高于或低于周围组织，形成的对比用某些器械显示图像。近年造影剂发展势头和潜力非常大，应用领域已经从x光摄影/ct扫描成像逐步扩展到超声、磁共振血管造影等的诊断和检测中。随着医疗检查的精准性要求不断提升以及造影诊断的普及度不断上升，国内外造影剂制剂市场不断扩大，造影剂原料药的需求也不断提升。

2、目前使用比较普遍的造影剂为非离子型造影剂，具体为碘海醇、碘克沙醇、碘佛醇、碘普罗胺、碘帕醇，这些非离子型造影剂结构都为含有均三碘取代的苯类多羟基化合物。其中，碘海醇最早由nycomed amersham pic公司开发，属于第二代非离子型单体造影剂，于1982年首次在挪威和瑞典上市，商品名为(欧乃派克)。碘克沙醇(iodixanol)属于第三代x射线造影剂，最早由挪威nycomed amersham开发，商品名(威视派克)，该药品最早于1994年在瑞典、英国、瑞士等欧洲国家上市，2001年于国内上市。碘佛醇(ioversol)由美国万灵科医药有限公司(后并入tyco healthcare)研制成功，其制剂碘佛醇注射液1988年获fda批准于美国上市，商品名(安射力)，是美国市场主要造影剂之一；碘佛醇于1995年经卫生部批准进人我国临床应用，该产品1999年进入国内市场，并于2000年进入医保乙类，2009年进入医保甲类。碘普罗胺(iopromide)，商品名为优维显(ultravist)，是由德国先灵(schering)公司开发，于1985年首次在德国上市；德国先灵最早于2003年获得批准向我国出口碘普罗胺，至今仍然没有一家国内制药企业获得该仿制药的生产批件，临床用碘普罗胺全部依赖进口。碘帕醇是意大利bracco公司开发的造影剂，1981年首次在意大利获批，之后相继在美国、日本等多个国家上市；2002年，该药在国内批准进口。这些非离子型造影剂结构如下：

3、

4、碘海醇、碘克沙醇、碘佛醇、碘普罗胺这些非离子型造影剂都含有均三碘取代苯环结构，通过查询这些化合物的合成路线，发现前面步骤的合成都是类似的。具体为：5-硝基间苯二甲酸酯和3-氨基-1,2-丙二醇发生氨解反应，得到n1,n3-双(2,3-二羟基丙基)-5-硝基间苯二甲酰胺，对n1,n3-双(2,3-二羟基丙基)-5-硝基间苯二甲酰胺的硝基进行还原制备得到5-氨基-n1,n3-双(2,3-二羟基丙基)间苯二甲酰胺，然后从5-氨基-n1,n3-双(2,3-二羟基丙基)间苯二甲酰胺出发可以实现碘海醇、碘佛醇以及碘克沙醇的制备。相关反应式如下：

5、

6、对于中间体n1,n3-双(2,3-二羟基丙基)-5-硝基间苯二甲酰胺的硝基还原有众多专利文献资料报道。专利cn109912445、cn113831256、cn113968826以及ep1186305都报道了在醇类溶剂条件下使用pd/c作为催化剂催化氢化硝基实现5-氨基-n1,n3-双(2,3-二羟基丙基)间苯二甲酰胺的制备，有的催化氢化过程还涉及到加入浓hcl(cn1078201c),这对氢化反应釜的材质提出了高的要求(加入浓hcl的氢化反应不能使用常规的不锈钢反应釜)。由于pd/c作为贵金属催化剂价格昂贵，且使用pd/c作为催化剂后续步骤都会涉及到去除pd残留的工序，导致最后原料药成本上升。专利wo2013/063737使用raney ni催化氢化，但是由于raney ni催化活性非常高，在转移、称取、加料、后处理过程中非常容易遇到空气着火，且由于含金属镍的残渣属于危险废固体，因而反应受到很大的局限性。由于碘海醇、碘克沙醇和碘佛醇这些非离子型造影剂都为注射剂，对于pd之类的元素杂质的限度要求非常严格，这无疑对于开发新的替代pd/c作为贵金属催化剂还原硝基的方法提出了急迫的需求。因此，开发新的n1,n3-双(2,3-二羟基丙基)-5-硝基间苯二甲酰胺的硝基还原的方法对于降低原料药的成本和提高产品质量具有非常重要的意义。

技术实现思路

1、本发明所要解决的技术问题在于提供一条制备5-氨基-n1,n3-双(2,3-二羟基丙基)间苯二甲酰胺的合成方法，该方法可以规避pd/c贵金属催化剂和危险试剂raney ni的使用。

2、研究发现，n1,n3-双(2,3-二羟基丙基)-5-硝基间苯二甲酰胺在连二亚硫酸钠、水、碱、添加物作用下通过机械球磨的方式进行反应，高收率实现5-氨基-n1,n3-双(2,3-二羟基丙基)间苯二甲酰胺的制备，反应式如下：

3、

4、反应所使用的连二亚硫酸钠当量为底物n1,n3-双(2,3-二羟基丙基)-5-硝基间苯二甲酰胺的2.0-5.0当量。

5、反应所使用的碱为naoh,koh。

6、反应所使用的添加物为nacl,kcl。

7、反应所使用的碱的当量为底物n1,n3-双(2,3-二羟基丙基)-5-硝基间苯二甲酰胺的2.0-4.0当量。

8、反应所使用的添加物的当量为底物n1,n3-双(2,3-二羟基丙基)-5-硝基间苯二甲酰胺的1.0-4.0当量。

9、反应使用的h2o的当量为底物n1,n3-双(2,3-二羟基丙基)-5-硝基间苯二甲酰胺的3.0-6.0当量。

10、机械球磨仪的振荡频率为20-50hz。

11、反应温度为20-50℃。

12、本发明的优点在于规避了价格昂贵的pd/c的使用，从而后续的步骤中不需要单独的去除钯残和检测钯残的工序。

13、本发明使用的反应操作简单，对于最终产品的成本降低、质量提高具有重要意义。

技术特征：

1.一条制备5-氨基-n1,n3-双(2,3-二羟基丙基)间苯二甲酰胺的方法，具体为n1,n3-双(2,3-二羟基丙基)-5-硝基间苯二甲酰胺在连二亚硫酸钠、水、碱、添加物作用下通过机械球磨的方式进行反应，高收率实现5-氨基-n1,n3-双(2,3-二羟基丙基)间苯二甲酰胺的制备。具体反应式如下：

2.如权利要求1所述的制备方法，反应所使用的连二亚硫酸钠当量为底物n1,n3-双(2,3-二羟基丙基)-5-硝基间苯二甲酰胺的2.0-5.0当量。

3.如权利要求1所述的制备方法，反应所使用的碱为naoh，koh；碱的当量为底物n1,n3-双(2,3-二羟基丙基)-5-硝基间苯二甲酰胺的2.0-4.0当量。

4.如权利要求1所述的制备方法，反应所使用的添加物为nacl，kcl；添加物的当量为底物n1,n3-双(2,3-二羟基丙基)-5-硝基间苯二甲酰胺的1.0-4.0当量。

5.如权利要求1所述的制备方法，反应使用的h2o的当量为底物n1,n3-双(2,3-二羟基丙基)-5-硝基间苯二甲酰胺的3.0-6.0当量。

6.如权利要求1所述的制备方法，机械球磨仪的振荡频率为20-50hz。

7.如权利要求1所述的制备方法，反应温度为20-50℃。

技术总结
本发明涉及非离子型造影剂中间体5‑氨基‑N1,N3‑双(2,3‑二羟基丙基)间苯二甲酰胺的制备。具体为N1,N3‑双(2,3‑二羟基丙基)‑5‑硝基间苯二甲酰胺在连二亚硫酸钠、水、碱、添加物作用下通过机械球磨的方式进行反应，高收率实现5‑氨基‑N1,N3‑双(2,3‑二羟基丙基)间苯二甲酰胺的制备。

技术研发人员：邹平,王青松
受保护的技术使用者：上海慧聚药业有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/3/4