一种多取代芳基环丙胺脲化合物、其制备方法和应用与流程

本发明为药物化学领域，具体涉及抗肿瘤药物的新中间体、合成方法和工艺路线，具体的本发明涉及一种多取代芳基环丙胺脲化合物、其制备方法和应用。

背景技术：

1、蛋白酪氨酸激酶(protein tyrosine kinases,ptks)是已知的最大的蛋白质超家族，蛋白酪氨酸激酶是胞外信号传递到细胞内的重要枢纽。酪氨酸激酶在调控细胞的增殖、分化方面起着重要作用，ptk异常表达会激活一系列下游信号途径，引起级联反应，致使细胞增殖调节紊乱，最终导致肿瘤的形成。

2、迄今为止，超过80％的激酶已被作为治疗性药物开发的靶标，有关报道指出血管内皮形成的病理性增加与各种疾病的发病或发展过程有关，实体瘤的增殖依赖于血管形成，因此有效抑制上述的一些酪氨酸激酶vegfr1-3、fgfr1-4、egfr、c-met、ret、pdgfrα等酪氨酸激酶(rtk)靶点的药物己成为针对难治性实体瘤的主要靶向治疗方法。

3、目前，国内外已上市的大部分分子靶向抗肿瘤药物均为以ptk为靶标的蛋白酪氨酸激酶抑制剂(tki)，例如对酪氨酸激酶vegfr1-3具有较好抑制作用的、临床用于治疗肝癌的小分子脲类化合物抗癌药有索拉非尼(sorafenib)、瑞戈非尼(regorafenib)，以及对酪氨酸激酶vegfr1-3和fgfr1-4均具有较好抑制作用的仑伐替尼(lenvatinib，乐伐替尼)，临床治疗中具有较好的抗肿瘤效果。

4、cn113480479a公开了一种多靶点酪氨酸激酶抑制剂(tki)，不仅能高效抑制血管内皮生长因子受体(vegfr1、vegfr2、vegfr3)和成纤维细胞生长因子受体(fgfr1-4)，也能高效抑制其它可能导致血管生成和肿瘤生长致病的多个重要受体酪氨酸激酶(rtk)活性化合物或药用盐。其中，iii-01分子的效果尤为有益。采用cn113480479a记载的制备方法，采用的sm2-01：3-氯-4-硝基-2,6-二氟苯酚直接在高温的反应条件下容易生成深色色素，经过多种方法，多步操作也难于彻底去除，制备得到的iii-01分子有明显的有色杂质，需经历复杂的后处理才能得到合格的化合物，上述问题阻碍了iii-01分子制作为药剂的应用。因此，探索新的制备化合物iii-01的方法和路线极为重要。

5、

技术实现思路

1、本发明为了克服现有技术中制备iii-01分子存在具有有色杂质的问题，本发明提供一种多取代芳基环丙胺脲化合物、其制备方法和应用。本发明中采用多取代芳基环丙胺脲化合物及其盐制备得到的式iii-01化合物外观色泽均一，颜色为单一类白色的，不含色素，适合制剂的使用。本发明中由化合物sm2-01及其盐化合物制备式iii-01化合物的方法步骤少，操作简便，得到中间体和目标化合物纯度高。

2、为了解决技术中制备iii-01分子存在具有有色杂质的问题发明人对cn113480479a公开的反应条件进行筛选，发现不能通过改变反应条件制备得到类白色的iii-01分子，始终存在少量的有色杂质，初期尝试以sm2-01：3-氯-4-硝基-2,6-二氟苯酚，在较低的温度反应条件下，容易生成类白色的，以rm1b-01作为原料反应，化合物在cn113480479a反应条件不稳定，产生的副产物和杂质更多。经多方尝试，发明人发现在本技术的反应条件下，以rm1b-01为原料制备化合物iii-01化合物能够惊喜得到色泽均一的类白色的高纯度iii-01化合物。

3、本发明提供一种如式rm1b-01化合物、其同位素物、盐或水合物：

4、

5、本发明中，所述的盐为有机铵盐或无机金属盐。

6、本发明中，所述的有机铵盐中有机胺选自环丙胺、二异丙基乙胺、三乙胺，优选为环丙胺。

7、本发明中，所述无机金属盐为碱金属或碱土金属；优选选自钠盐、钾盐、锂盐、镁盐和钙盐中的一种或多种，更优选为钠盐。

8、本发明中，所述的rm1b-01化合物的盐为rm1b-01化合物存放时不稳定容易被氧化产生有色杂质，生成环丙铵盐后在保持反应活性的情况下还可稳定存放。

9、本发明提供一种如前所述的rm1b-01化合物或其盐在制备抗肿瘤药物式iii-01中的应用，rm1b-01化合物或其盐与sm1在base-1存在下，在sol-1中进行醚化反应，即可制得抗肿瘤药物iii-01，反应方程式示意如下：

10、

11、x为卤素。

12、本发明中，所述的base-1选自叔丁醇钾、叔丁醇钠、磷酸钾、碳酸铯、碳酸钾和氢氧化钾一种或多种，优选叔丁醇钾。

13、本发明中，x为氯或溴，例如氯。

14、本发明中，sol-1选自dmso、dmf和thf一种或多种，优选dmso。

15、本发明中，所述rm1b-01化合物或其盐和所述sm1摩尔比例为1～3:1，优选1～2:1，例如1.2:1或1.3:1。

16、本发明中，所述sm1与base-1摩尔比例为1～3:1，例如1:1.3。

17、本发明中，醚化反应的反应温度为30～100℃，优选50-80℃，例如65℃。

18、本发明中，所述应用还包括如下步骤：式sm2-01化合物经rm1化合物反应制备得到rm1b-01化合物，反应方程式示意如下：

19、

20、其中，r5为咪唑基、cl或br。

21、本发明中，式sm2-01在sol-2中，base-2作用下与羰基活化试剂进行反应，得到活化中间体rm1化合物；再在sol-3和base-3作用下与环丙胺进行成脲反应，得到rm1b-01化合物。

22、本发明中，base-2选自吡啶、二异丙基乙胺和三乙胺中的一种或多种，优选吡啶。

23、本发明中，sol-2为极性溶剂，优选选自dmso、dmf和thf中的一种或多种，例如dmf。

24、本发明中，base-3选自环丙胺、吡啶、二异丙基乙胺和三乙胺中的一种或多种，优选环丙胺。

25、本发明中，sol-3为极性溶剂，优选选自dmso、dmf和mecn中的一种或多种，例如mecn。

26、本发明中，所述羰基活化试剂为r4和r5为咪唑基或卤甲酸r4酯(r5＝cl或br)，其中卤甲酸r4酯，r4基可以为c1～3的烷氧基、苯氧基、苄氧基、甲基苯氧基、硝基苯氧基或者卤代苯氧基，卤甲酸r4酯优选氯甲酸酯。

27、本发明中，所述sm2-01化合物与羰基活化试剂进行反应后不分离活化中间体，直接与环丙胺进行成脲反应制备rm1b-01化合物；更佳地，所述sm2-01化合物与羰基活化试剂进行反应后不分离活化中间体，直接与环丙胺进行成脲反应制备rm1b-01化合物时，所述反应溶剂可选自dmso、dmf和mecn中的一种或多种，优选dmf。

28、本发明中，rm1b-01可以由sm2-01及其盐制备得到，所述盐是指酸性盐和碱性盐；酸性盐优选为盐酸盐、溴酸盐、碘酸盐、磷酸盐、硫酸盐、碳酸氢盐、硫酸氢盐、硼酸盐、硝酸盐、自乙酸盐、三氟乙酸盐、苯甲酸盐、苯基乙酸盐、酒石酸氢盐、丁酸盐、依地酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、克拉维酸盐、乙二磺酸盐、丙酸酯月桂硫酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、乙醇酸基阿散酸盐、六氟磷酸盐、己基间苯二酚盐、氢溴酸盐、羟基萘甲酸盐、异硫代硫酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、月桂酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲基溴化物、甲基硝酸盐、甲磺酸盐、三氟甲磺酸、乙磺酸盐、2-羟基乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、萘磺酸盐、氨茋磺酸盐(4,4-二氨基茋-2,2-二磺酸盐)、粘液酸盐、n-甲基葡糖胺铵盐、3-羟基-2-萘甲酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐(1，1-亚甲基-双-2-羟基-3-萘甲酸盐，双羟萘酸盐、泛酸盐、磷酸盐/二磷酸盐、苦味酸盐、聚半乳糖醛酸盐、丙酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、碱式乙酸盐、琥珀酸盐、磺基水杨酸盐、苏拉酸盐、鞣酸盐、酒石酸盐、8-氯茶碱盐、甲苯磺酸盐、三乙碘化物或戊酸盐，更优选为强酸盐，例如硝酸盐、盐酸盐或硫酸盐；碱性盐优选为碱金属盐、碱土金属盐或铵盐。

29、本发明中，所述sm2-01化合物通过下列二种制备方法中任一种制备得到：

30、制备方法一：

31、

32、3-氯-2,6-二氟苯酚在硝酸条件下硝化得到3-氯-4-硝基-2,6-二氟苯酚，然后将硝基还原为氨基得到式sm2-01化合物；

33、制备方法二：

34、

35、3-氯-2,6-二氟苯酚与对氨基苯磺酸的重氮盐偶联得到二氮化合物，二氮化合物还原得到sm2-01化合物。

36、本发明中，所述制备方法一中，所述硝化的溶剂为卤代烷烃，优选为氯代烷烃，例如二氯甲烷。

37、本发明中，所述制备方法一中，所述硝化的温度为小于20℃，优选小于10℃，更优选冰水浴，例如0℃；

38、本发明中，所述制备方法一中，所述还原的溶剂为水。

39、本发明中，所述反应制备方法一中，所述还原的温度为50-100℃，优选60-90℃，例如85-95℃。

40、本发明中，所述制备方法一中，所述还原的还原剂为铁粉。

41、本发明中，所述制备方法一中，所述还原过程在浓盐酸存在下进行；所述盐酸优选为30-40％的浓盐酸，例如36％的浓盐酸。

42、本发明中，所述制备方法二中，所述偶联的溶剂为水。

43、本发明中，所述制备方法二中，所述偶联在碱存在下进行；所述碱优选为碱式碳酸盐，例如na2co3。

44、本发明中，所述制备方法二中，所述偶联的温度为小于10℃，例如小于5℃。

45、本发明中，所述制备方法二中，所述还原的还原剂为锌粉。

46、本发明中，所述制备方法二中，所述还原的温度为室温。

47、本发明还提供一种iii-01化合物的制备方法，反应方程式示意如下：

48、

49、由sm2制备得到sm2-01sm2-01与羰基活化试剂反应，然后再与环丙胺反应，即制备得到rm1b-01化合物，并与sm1化合物进行醚化反应，得到iii-01抗肿瘤药物；

50、较佳地，base-1和sol-1如前所述；

51、和/或，r5如权利要求如前所述；

52、和/或，base-2、sol-2、base-3和sol-3如前所述。

53、本发明还提供一种rm1b-01化合物的制备方法，所述制备方法包括如下步骤：式sm2-01在sol-2中，base-2作用下与羰基活化试剂进行反应，再在sol-3和base-3作用下与环丙胺进行成脲反应，得到rm1b-01化合物；

54、

55、较佳地，羰基活化试剂、base-2、sol-2、base-3和sol-3如前所述。

56、本发明还提供一种sm2-01化合物的制备方法，所述sm2-01化合物通过下列二种制备方法中任一种制备得到：

57、制备方法一：

58、

59、3-氯-2,6-二氟苯酚在硝酸条件下硝化得到3-氯-4-硝基-2,6-二氟苯酚，然后将硝基还原为氨基得到式sm2-01化合物；

60、制备方法二：

61、

62、3-氯-2,6-二氟苯酚与对氨基苯磺酸的重氮盐偶联得到二氮化合物，二氮化合物还原得到sm2-01化合物；

63、所述制备方法一和所述制备方法二的反应条件和步骤如前所述。

64、本发明还提供一种如式rm2b-01化合物、其同位素物、盐或水合物：

65、

66、较佳地，所述盐的定义如rm1b-01中所述。

67、在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。

68、本发明所用试剂和原料均市售可得。

69、本发明的积极进步效果在于：本发明中采用多取代芳基环丙胺脲化合物rm1b-01及其盐制备得到的式iii-01化合物外观色泽均一，颜色为单一类白色的，不含色素，适合制剂的使用。本发明中可由化合物sm2-01及其盐化合物通过较少的步骤制备式iii-01化合物的，操作简便，得到中间体和目标化合物纯度高。