一种3-溴哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备方法与流程

本发明涉及有机化学合成，具体涉及一种3-溴哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备方法。

背景技术：

1、3-溴哌啶-1-甲酸叔丁酯作为重要的生物医药中间体被广泛应用于化学药品生产、新药筛选化合物的开发等方面，同时该化合物属于六元饱和杂环化合物，是偶联反应、取代反应和wittigreaction等重要的片段化合物。

2、目前合成该化合物的常规方法为：以3-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯为原料通过一步溴化反应制备目标化合物3-溴哌啶-1-甲酸叔丁酯，该方法的反应方程如下所示：

3、

4、但上述制备方法制备目标产物的产率极低，产物中包含上述两种副产物，主要是由3-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯发生消除反应得到。上述方法的原料价高且目标产物产率极低，不适用于工业化批量制备3-溴哌啶-1-甲酸叔丁酯，因此亟需一种低成本同时可提高3-溴哌啶-1-甲酸叔丁酯产率的合成方法。

技术实现思路

1、本发明要解决的技术问题是提供一种3-溴哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备方法，以3-羟基哌啶为原料通过取代反应、溴化反应以及氢化还原反应制备得到产物3-溴哌啶-1-甲酸叔丁酯，该方法使用的原料易得且价廉，制备方法操作简单且目标产物的产率高，适用于大规模制备3-溴哌啶-1-甲酸叔丁酯。

2、为解决上述技术问题，本发明提供以下技术方案：

3、本发明第一方面提供了一种3-溴哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备方法，包括以下步骤：

4、(1)将3-羟基哌啶与氯化苄在碱及有机溶剂的存在下进行取代反应，得到中间体1；所述中间体1为3-羟基哌啶-1-苯甲基；

5、(2)将步骤(1)制备得到的中间体1与溴化试剂在三苯膦及有机溶剂的存在下进行溴化反应，得到中间体2；所述中间体2为3-溴哌啶-1-苯甲基；

6、(3)将步骤(2)制备得到的中间体2与二碳酸二叔丁酯在钯催化剂及有机溶剂存在下进行氢化还原反应，得到所述3-溴哌啶-1-甲酸叔丁酯。

7、进一步地，步骤(1)中，所述碱为碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺或n,n-二异丙基乙胺，优选碳酸钾。

8、进一步地，步骤(1)中，所述有机溶剂为n,n-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二氯甲烷、乙腈中的一种或多种，优选n,n-二甲基甲酰胺。

9、进一步地，步骤(1)中，所述取代反应的反应温度为-5～15℃，例如0℃。

10、进一步地，步骤(1)中，所述取代反应的反应时间为18h～24h，例如20h。

11、进一步地，步骤(1)中，向取代反应的产物中加水至固体完全溶解，采用有机溶剂萃取得到有机相，将得到有机相经卤水洗涤后干燥得到所述中间体1。

12、进一步地，萃取溶剂优选为丙烯酸乙酯，萃取3～5次。

13、进一步地，采用无水硫酸钠进行干燥处理，抽滤去除无水硫酸钠，将得到的滤液浓缩得到中间体1。

14、进一步地，步骤(2)中，所述溴化试剂为n-溴代琥珀酰亚胺或四溴化碳，优选n-溴代琥珀酰亚胺。

15、进一步地，步骤(2)中，所述有机溶剂为二氯甲烷和/或四氢呋喃，优选二氯甲烷。

16、进一步地，步骤(2)中，所述溴化反应的反应温度为-10～5℃，例如0℃。

17、进一步地，步骤(2)中，所述溴化反应的反应时间为18h～24h，例如20h。

18、进一步地，步骤(2)中，对溴化反应结束后得到的反应液进行浓缩处理，将得到浓缩液与硅胶混合均匀后过硅胶柱，洗脱、干燥后得到所述中间体2。

19、进一步地，步骤(3)中，所述钯催化剂为钯碳和/或氢氧化钯，例如5％钯碳、10％氢氧化钯。

20、进一步地，步骤(3)中，所述溶剂为甲醇、乙醇、乙酸乙酯中的一种或多种，优选甲醇。

21、进一步地，步骤(3)中，所述氢化还原反应在氢气氛围下进行，所述氢化还原反应的反应温度为20～30℃。采用氢气置换反应容器中的空气，提高氢化还原反应的效率以及降低副产物的生成。

22、进一步地，步骤(3)中，所述氢化还原反应的反应时间为8～16h，例如12h。

23、进一步地，步骤(3)中，对氢化还原反应结束后的反应液进行抽滤、浓缩处理，将得到浓缩液与硅胶混合均匀后过硅胶柱，洗脱、干燥后得到所述3-溴哌啶-1-甲酸叔丁酯。

24、与现有技术相比，本发明的有益效果在于：

25、本发明以3-羟基哌啶为原料通过取代反应、溴化反应制备得到价格昂贵的3-溴哌啶-1-苯甲基，再将3-溴哌啶-1-苯甲基通过氢化还原反应制备得到产物3-溴哌啶-1-甲酸叔丁酯，较之现有的制备方法，本发明所述方法采用的原料价廉且易得，制备方法操作简单、反应条件温和且目标产物的产率高，这种低成本、高收率的合成方法适用于大规模制备3-溴哌啶-1-甲酸叔丁酯。

技术特征：

1.一种3-溴哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述碱为碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺或n,n-二异丙基乙胺；所述有机溶剂为n,n-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二氯甲烷、乙腈中的一种或多种。

3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述取代反应的反应温度为-5～15℃，反应时间为18h～24h。

4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，向取代反应的产物中加水至固体完全溶解，采用有机溶剂萃取得到有机相，将得到有机相经卤水洗涤后干燥得到所述中间体1。

5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述溴化试剂为n-溴代琥珀酰亚胺或四溴化碳；所述有机溶剂为二氯甲烷和/或四氢呋喃。

6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述溴化反应的反应温度为-10～5℃，反应时间为18h～24h。

7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，对溴化反应结束后得到的反应液进行浓缩处理，将得到浓缩液与硅胶混合均匀后过硅胶柱，洗脱、干燥后得到所述中间体2。

8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，所述钯催化剂为钯碳和/或氢氧化钯；所述溶剂为甲醇、乙醇、乙酸乙酯中的一种或多种。

9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，所述氢化还原反应在氢气氛围下进行；所述氢化还原反应的反应温度为20～30℃，反应时间为8～16h。

10.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，对氢化还原反应结束后的反应液进行抽滤、浓缩处理，将得到浓缩液与硅胶混合均匀后过硅胶柱，洗脱、干燥后得到所述3-溴哌啶-1-甲酸叔丁酯。

技术总结
本发明公开了一种3‑溴哌啶‑1‑甲酸叔丁酯的制备方法，以3‑羟基哌啶为原料通过取代反应、溴化反应以及氢化还原反应制备得到产物3‑溴哌啶‑1‑甲酸叔丁酯，具体包括以下步骤：(1)将3‑羟基哌啶与氯化苄在碱及有机溶剂的存在下进行取代反应，得到中间体1；(2)将步骤(1)制备得到的中间体1与溴化试剂在三苯膦及有机溶剂的存在下进行溴化反应，得到中间体2；(3)将步骤(2)制备得到的中间体2与二碳酸二叔丁酯在钯催化剂及有机溶剂存在下进行氢化还原反应，得到所述3‑溴哌啶‑1‑甲酸叔丁酯。上述制备方法原料易得且价廉，制备方法简单、易操作且目标产率高，适用于规模化生产3‑溴哌啶‑1‑甲酸叔丁酯。

技术研发人员：李文明,李小宁
受保护的技术使用者：江阴勒森生物科技有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/1/15