一种咪唑并[1,2-b]哒嗪衍生物及其制备方法和用途与流程

本技术属于医药领域，具体地，涉及用于一种咪唑并[1,2-b]哒嗪衍生物及其药学上可接受的盐及其制备方法和用作trk激酶抑制剂用途，以及包含该衍生物的药物组合物。

背景技术：

1、1982年，两名结肠癌患者的高分子量dna在转染nih-3t3细胞时显示出转化能力。随后，1986年对相同dna样本进行克隆和测序，确定非肌肉原肌球蛋白与当时未知的蛋白激酶融合，后来确定为trka。这是首次发表的鉴定原肌球蛋白受体激酶(trk)家族成员的报告，该家族包括分别由ntrk1、ntrk2和ntrk3基因编码的trka、trkb和trkc蛋白。结构上，trk蛋白包含由单个跨膜结构域分隔的细胞外和细胞内区域。所有三种trk蛋白具有高度的结构同源性，包括三个富含亮氨酸的基序(lrm)，其两侧有两个半胱氨酸簇和两个位于蛋白质细胞外区域内的免疫球蛋白样c2型结构域。

2、虽然最初在癌症中发现，但在正常生理条件下，trk蛋白作为神经生长因子(ngf)的高亲和力受体，神经生长因子是一种神经营养素。在器官发生过程中，trk蛋白在神经元组织中表达，在中枢和外周神经系统的发育中发挥关键作用。神经营养素[(脑源性神经营养因子(bdnf)、神经营养素-3(nt-3)和神经营养素-4(nt-4)]与其同源受体的结合引起trk同源二聚体的形成及其酪氨酸残基的磷酸化。反过来，这会触发trk激酶激活，从而诱导细胞增殖、分化、凋亡和神经元和其他类型细胞的存活，其中该信号可能通过下游pi3k激活，ras/mapk/erk和磷脂酶c-γ(plc-g)信号转导途径，trk通路参与了多种癌症的发病机制。染色体重排导致致癌基因融合、蛋白质过度表达和单核苷酸变异是与ntrk家族相关的最常见的改变。

3、恩曲替尼和loxo-101(拉罗替尼)是口服生物利用度高的酪氨酸激酶抑制剂，两者都具有低纳摩尔电位的抑制酪氨酸激酶催化活性。loxo-101优先锁定trka、trkb和trkc蛋白质的atp结合位置。在用表达ntrk家族重排的细胞进行的分析中，loxo-101的特征是ic50值在低纳摩尔范围内。类似地，恩曲替尼也抑制trka、trkb和trkc，ic50值在0.1到1.7nm之间。此外，它还潜在地抑制ros1和alk的激酶活性。恩曲替尼和loxo-101在具有ntrk基因融合的转移性或不可切除实体瘤患者中均表现出强大的临床活性。与其他针对实体瘤致癌基因融合的酪氨酸激酶抑制剂一样，trk抑制剂可能无法治愈。事实上，获得性耐药已经出现，这可能为未来进一步的trk导向疗法的发展带来挑战和机遇。例如在中国专利申请cn102264736a、cn104520300a等文件中都已公开了部分新开发的trk小分子抑制剂，所以开发trk小分子抑制剂是非常有意义的。

技术实现思路

1、根据本发明的一个方面，本发明的一个目的在于提供一种式ⅰ所示的咪唑并[1,2-b]哒嗪衍生物，或其同位素标记化合物、或其光学异构体、几何异构体、互变异构体或异构体混合物、或其药学上可接受的盐、或其前体药、或其代谢物，

2、

3、其中：

4、w1、w2、w3、w4、w5各自独立地选自碳或氮；

5、r1、r2、r3各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、羟基、氨基、取代或未取代的饱和或不饱和的c1～c6烷基、取代或未取代的饱和或不饱和的c3～c6环烷基、取代或未取代的饱和或不饱和的含有1至3个选自n、o和s的杂原子的4至14元杂环烷基、或取代或未取代的含有1至3个选自n、o和s的杂原子的5至14元杂芳基，或者r1和r2与连接它们的n原子和c原子一起形成取代或未取代的含有1至3个选自n、o和s的杂原子的4至14元杂环烷基，取代或未取代的含有1至3个选自n、o和s的杂原子的5至14元杂芳基，或者r2和r3与连接它们的c原子一起形成取代或未取代的饱和或不饱和的c3～c6环烷基、取代或未取代的含有1至3个选自n、o和s的杂原子的5至10元杂环烷基；其中所述“取代”是指选择性地含有1至4个选自氘，羟基，卤素，氰基，氨基，c1～c4烷基，c3～c6环烷基，c1～c4烷氧基，c3～c6环烷氧基的取代基；

6、r4选自氢、氘、卤素、氰基、羟基、氨基、饱和或不饱和的c1～c6烷基、饱和或不饱和的c3～c6环烷基；

7、r5选自、氢、氘、卤素、氰基、羟基、氨基、饱和或不饱和的c1～c6烷基、饱和或不饱和的c3～c6环烷基，或者r5不存在；

8、x1选自氢、氘、卤素、氰基、羟基、羰基、氨基、取代或未取代的饱和或不饱和的c1～c6烷基、取代或未取代的饱和或不饱和的c3～c6环烷基、取代或未取代的饱和或不饱和的c1～c6烷氧基、取代或未取代的饱和或不饱和的c3～c6环烷氧基，其中所述“取代”是指选择性地含有1至4个选自氢、氘、卤素、氰基、羟基、羰基、磺酰基、氨基的取代基；

9、l1选自氢、氘、卤素、羟基、氨基、酰胺基、-nrarb、取代或未取代的c1～c6烷基、取代或未取代的c2～c8烯基、取代或未取代的c2～c8炔基、取代或未取代的饱和或不饱和的c3～c6环烷基、取代或未取代的饱和或不饱和的c1～c6烷氧基、取代或未取代的c6-c14芳基、取代或未取代的饱和或不饱和的含有1至3个选自n、o和s的杂原子的4至14元杂环烷基、或取代或未取代的含有1至3个选自n、o和s的杂原子的5至14元杂芳基，其中所述“取代”是指选择性地含有1至4个选自氘、卤素、氰基、羟基、羧基、羰基、亚磺酰基、磺酰基、氨基、酰胺基、c1～c4烷基，c3～c6环烷基，c1～c4烷氧基，c3～c6环烷氧基取代基，其中ra和rb各自独立地选自氢，氘，卤素，氰基，羟基，羰基，氨基，c1～c4烷基，c3～c6环烷基，c1～c4烷氧基，c3～c6环烷氧基，含有1至4个选自氘、卤素、氰基、羟基、氨基的取代基的c1～c4烷基，含有1至4个选自氘、卤素、氰基、羟基、氨基的取代基的c3～c6环烷基。

10、优选地，r1、r2、r3各自独立地选自氢、氘、取代或未取代的饱和或不饱和的c1～c4烷基、取代或未取代的饱和或不饱和的c4～c6环烷基，或者r1和r2与连接它们的n原子和c原子一起形成取代或未取代的含有1至3个选自n、o和s的杂原子的5至10元杂环烷基，取代或未取代的含有1至3个选自n、o和s的杂原子的5至10元杂芳基，或者r2和r3与连接它们的c原子一起形成取代或未取代的饱和或不饱和的c3～c6环烷基；其中所述“取代”是指选择性地含有1至3个选自氘，羟基，卤素，c1～c3烷基，c5～c6环烷基的取代基。

11、更优选地，r1、r2、r3各自独立地选自氢、氘、取代或未取代的饱和或不饱和的c1～c3烷基，或者r1和r2与连接它们的n原子和c原子一起形成取代或未取代的含有1至3个选自n、o和s的杂原子的5至8元杂环烷基，或者r2和r3与连接它们的c原子一起形成取代或未取代的饱和或不饱和的c3～c6环烷基；其中所述“取代”是指选择性地含有1至3个选自氘，羟基，卤素的取代基。

12、优选地，r4选自氢、氘、卤素、氰基、羟基、氨基、饱和或不饱和的c1～c4烷基、饱和或不饱和的c5～c6环烷基。

13、更优选地，r4选自氢、氘、卤素、氰基、羟基、氨基、饱和或不饱和的c1～c3烷基。

14、更优选地，r4选自氢、氘或卤素。

15、优选地，r5选自氢、氘、卤素、氰基、羟基、氨基、饱和或不饱和的c1～c4烷基、饱和或不饱和的c3～c6环烷基，或者r5不存在。

16、更优选地，r5选自氢、氘、卤素、氰基、羟基、氨基、饱和或不饱和的c1～c3烷基，或者r5不存在。

17、更优选地，当w5为c时，r5选自氢、氘、卤素；当w5为n时，r5不存在。

18、优选地，x1选自氢、氘、卤素、氰基、羟基、羰基、氨基、取代或未取代的饱和或不饱和的c1～c4烷基、取代或未取代的饱和或不饱和的c1～c4烷氧基、取代或未取代的饱和或不饱和的c3～c6环烷氧基，其中所述“取代”是指选择性地含有1至4个选自氢、氘、卤素、氰基、羟基、羰基的取代基。

19、更优选地，x1选自氢、氘、卤素、氰基、羟基、羰基、氨基、取代或未取代的饱和或不饱和的c1～c4烷基、取代或未取代的饱和或不饱和的c1～c4烷氧基，其中所述“取代”是指选择性地含有1至3个选自氢、氘、卤素、氰基、羟基的取代基。

20、优选地，l1选自氢、氘、卤素、羟基、氨基、酰胺基、-nrarb、取代或未取代的c1～c4烷基、取代或未取代的c2～c6烯基、取代或未取代的c2～c6炔基、取代或未取代的饱和或不饱和的c3～c6环烷基、取代或未取代的饱和或不饱和的c1～c4烷氧基、取代或未取代的c6-c10的芳基、取代或未取代的饱和或不饱和的含有1至3个选自n、o和s的杂原子的4至10元杂环烷基、或取代或未取代的含有1至3个选自n、o和s的杂原子的5至10元杂芳基，其中所述“取代”是指选择性地含有1至4个选自氘、卤素、氰基、羟基、羧基、羰基、亚磺酰基、磺酰基、氨基、酰胺基、c1～c4烷基，c3～c6环烷基，c1～c4烷氧基，c3～c6环烷氧基取代基，其中ra和rb各自独立地选自氢，氘，卤素，氰基，羟基，羰基，氨基，c1～c4烷基，c3～c6环烷基，含有1至2个选自氘、卤素、氰基、羟基、氨基的取代基的c1～c4烷基、c3～c6环烷基。

21、更优选地，l1选自氢、氘、卤素、羟基、氨基、酰胺基、-nrarb、取代或未取代的c1～c3烷基、取代或未取代的c2～c4烯基、取代或未取代的c2～c4炔基、取代或未取代的饱和或不饱和的c3～c6环烷基、取代或未取代的饱和或不饱和的c1～c3烷氧基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的饱和或不饱和的含有1至3个选自n、o和s的杂原子的4至6元杂环烷基、或取代或未取代的含有1至3个选自n、o和s的杂原子的5至6元杂芳基，其中所述“取代”是指选择性地含有1至3个选自氘、卤素、氰基、羟基、羧基、羰基、亚磺酰基、磺酰基、氨基、酰胺基、c1～c4烷基，c3～c6环烷基，的取代基，其中ra和rb各自独立地选自氢，氘，c1～c4烷基，c3～c6环烷基，含有1至2个选自氘、卤素、氰基、羟基、氨基的取代基的c3～c6环烷基。

22、更优选地，l1选自以下基团中的一种

23、

24、更优选地，根据式ⅰ所示的咪唑并[1,2-b]哒嗪衍生物，或其同位素标记化合物、或其光学异构体、几何异构体、互变异构体或异构体混合物、或其药学上可接受的盐、或其前体药、或其代谢物其由以下式1-1、式1-2、式1-3、式1-4、式1-5和式1-6表示：

25、

26、其中取代基w5、r1、r2、r3、r4、r5、x1、l1的定义与上述式1中的相同。

27、优选地，根据式ⅰ、式1-1、式1-2、式1-3、式1-4、式1-5和式1-6所示的咪唑并[1,2-b]哒嗪衍生物，或其同位素标记化合物、或其光学异构体、几何异构体、互变异构体或异构体混合物、或其药学上可接受的盐、或其前体药、或其代谢物选自以下化合物的中：

28、

29、

30、

31、

32、

33、

34、

35、

36、根据本发明的第二个方面，本发明的另一目的在于提供一种药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效量的根据本发明的式i所示的化合物或其同位素标记化合物、或其光学异构体、几何异构体、互变异构体或异构体混合物、或其药学上可接受的盐、或其前体药、或其代谢物，以及药学上可接受的载体。

37、根据本发明的第三个方面，本发明的另一目的在于提供根据本发明的式i所示的化合物或其同位素标记化合物、或其光学异构体、几何异构体、互变异构体或异构体混合物、或其药学上可接受的盐、或其前体药、或其代谢物在制备作为trk激酶抑制剂的药物中的用途，所述药物用于在有需要的受试者中治疗或预防由trk或trk突变介导的疾病或病症。

38、优选地，所述由trk或trk突变介导的疾病或病症选自癌症、神经退行性疾病、炎症、疼痛中的一种或多种。

39、更优选地，所述由trk或trk突变介导的疾病或病症选自手术性疼痛、炎性疼痛、神经性疼痛、阿尔兹海默症、帕金森氏症、多发性硬化症、结肠癌、甲状腺癌、肺癌、前列腺癌、卵巢癌、乳腺癌、涎腺癌、胰腺癌、黑色素瘤、唾沫状肿瘤、胆管癌、间质瘤、脑瘤和恶性血液病。

40、根据本发明的第四个方面，本发明的另一目的在于提供一种试剂盒，所述试剂盒包括根据本发明的式i所示的化合物或其同位素标记化合物、或其光学异构体、几何异构体、互变异构体或异构体混合物、或其药学上可接受的盐、或其前体药、或其代谢物或根据本发明的所述药物组合物以及容器和使用说明书。

41、根据本发明的第五个方面，本发明的另一目的在于提供一种治疗与trk或trk突变介导的疾病或病症的方法，所述方法包括向需要其的受试者施用有效量的根据本发明的式i所示的化合物或其同位素标记化合物、或其光学异构体、几何异构体、互变异构体或异构体混合物、或其药学上可接受的盐、或其前体药、或其代谢物或根据本发明的所述药物组合物。