一种甲氨蝶呤中间体的精制方法与流程

本发明属于医药，具体涉及一种甲氨蝶呤中间体的精制方法。

背景技术：

1、甲氨蝶呤(methotrexate，cas rn:59-05-2)作为一种抗叶酸类药物，在肿瘤、类风湿性关节炎等疾病的治疗中有良好的治疗效果，也是目前临床治疗治疗药物的一种。其作用机制主要是抑制二氢叶酸还原酶，进而抑制dna的合成，从而阻断细胞的有丝分裂、抑制细胞增殖。

2、甲氨蝶呤二钠盐是甲氨蝶呤制备工艺中一种关键的中间体。cn107698592a介绍了一种甲氨蝶呤二钠盐的纯化工艺，具体如下：

3、

4、其以4-甲氨基苯甲酰谷氨酸锌(1)为原料，与四氨基嘧啶硫酸盐(2)、三溴丙酮(3)在水溶液中反应得到甲氨蝶呤反应液，随后用碱液调节ph值得到甲氨蝶呤二钠盐中间体，并用有机溶剂进行结晶。通过对该专利进行跟踪，发现其纯化工艺主要目的是为了除去甲氨蝶呤同分异构体，但收率只有57％，纯度98.5％，无法满足欧洲药典(ep9.0)的质量要求。

5、

6、cn102399224a介绍了一种低铁甲氨蝶呤的制备方法，具体操作是将甲氨蝶呤二钠盐中间体与水溶解后，通过硅胶过滤柱，除去其中的铁离子，其目的是得到铁含量低于1ppm的甲氨蝶呤，不涉及有关物质的纯化。

7、国外药典收录的甲氨蝶呤原料药，杂质限度低(欧洲药典ep9.0中，杂质b、e≤0.3％，杂质c≤0.5％，杂质h、i≤0.2％，未知杂质≤0.05％)。其中，顽固杂质c用普通精制方法难以去除，发明人在研究过程中发现，通过在甲氨蝶呤二钠盐的反应液中加入氯化钠析晶，可以大幅降低顽固杂质c前体的含量，同时降低杂质峰的个数与含量、脱去甲氨蝶呤中间体中的色素，进而降低甲氨蝶呤原料药中顽固杂质c的含量，使其纯度符合欧洲药典的要求。

8、顽固杂质c及其前体结构如下：

9、

技术实现思路

1、具体的，本发明提供了一种式i所示的甲氨蝶呤中间体的精制方法，包括如下步骤：

2、

3、(1)将甲氨蝶呤中间体粗品用溶剂溶解；

4、(2)向步骤(1)溶液中加入氯化钠固体或氯化钠水溶液，搅拌析晶；

5、(3)过滤，滤饼用丙酮洗涤，减压干燥得式i所示化合物的精制品。

6、优选的，步骤(1)所述溶剂选自水或有机溶剂/水混合体系。

7、优选的，所述有机溶剂/水混合体系选自甲醇/水混合体系、乙醇/水混合体系、丙酮/水混合体系、异丙醇/水混合体系；其中，有机溶剂与水的体积比为(0.01:99.99)～(50:50)，优选为(0.01:99.99)～(40:60)。

8、更优选的，步骤(1)所述溶剂选自水、甲醇/水混合体系或乙醇/水混合体系。

9、优选的，步骤(1)所述甲氨蝶呤中间体粗品的质量与溶剂的体积比为1:2-1:8g/ml，优选为1:3-1:7g/ml，更优选为1:4-1:6g/ml，例如1:5g/ml。

10、优选的，步骤(2)所述氯化钠固体的质量与步骤(1)所述溶剂的体积比为1:1-1:10g/ml，优选为1:3-1:7g/ml，更优选为1:4-1:6g/ml，例如1:5g/ml。

11、优选的，步骤(2)所述氯化钠水溶液为氯化钠饱和水溶液，所述氯化钠饱和水溶液的质量与步骤(1)所述溶剂的体积比为1:1-10:1g/ml，优选为3:1-6:1g/ml，更优选为3:1g/ml。

12、优选的，精制时的温度为10-30℃，优选为15-25℃，更优选为20℃。

13、优选的，步骤(2)所述搅拌析晶时间为0.5-2h，优选为1-1.5h，更优选为1h。

14、优选的，步骤(3)所述减压干燥的温度为30-50℃，优选为35-45℃，更优选为45℃。

15、进一步的，上述精制方法制得的式i化合物可以水解转化为甲氨蝶呤。

16、上述制备方法制得的式i化合物中顽固杂质c前体的限度为≤0.5％，进一步水解转化为甲氨蝶呤后，顽固杂质c的限度也≤0.5％。

17、本方面的另一方面，提供了一种式i所示的化合物的晶型，所述晶型x射线粉末衍射的2θ在5.38±0.2、14.06±0.2、16.25±0.2、18.78±0.2、20.44±0.2、21.00±0.2、22.41±0.2、23.57±0.2、24.79±0.2、28.37±0.2处有衍射峰；优选的，所述晶型的x射线粉末衍射图谱如图2所示，其x-衍射数据如表1所示。

18、表1本发明式i化合物晶型x-衍射数据

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21、实验发现，通过在甲氨蝶呤二钠盐的反应液中加入氯化钠析晶，得到的式i化合物中顽固杂质c前体的含量大大降低，同时也可以降低杂质峰的个数与含量、脱去甲氨蝶呤中间体中的色素；将式i化合物水解后可以得到顽固杂质c含量较低的甲氨蝶呤原料药。本发明提供的精制方法简单、反应条件温和，所用溶剂、试剂价格低廉，适合放大。

技术特征：

1.一种式i所示的甲氨蝶呤中间体的精制方法，包括如下步骤：

2.根据权利要求1所述的精制方法，其特征在于，步骤(1)所述溶剂选自水或有机溶剂/水混合体系；所述有机溶剂/水混合体系选自甲醇/水混合体系、乙醇/水混合体系、丙酮/水混合体系、异丙醇/水混合体系；所述有机溶剂与水的体积比为(0.01:99.99)～(50:50)；优选的，步骤(1)所述溶剂选自水、甲醇/水混合体系或乙醇/水混合体系。

3.根据权利要求1所述的精制方法，其特征在于，步骤(1)所述甲氨蝶呤中间体粗品的质量与溶剂的体积比为1:2-1:10g/ml，优选为1:3-1:7g/ml，更优选为1:4-1:6g/ml。

4.根据权利要求1所述的精制方法，其特征在于，步骤(2)所述氯化钠固体的质量与步骤(1)所述溶剂的体积比为1:1-1:10g/ml，优选为1:3-1:7g/ml，更优选为1:4-1:6g/ml；步骤(2)所述氯化钠水溶液为氯化钠饱和水溶液，所述氯化钠饱和水溶液的质量与步骤(1)所述溶剂的体积比为1:1-10:1g/ml，优选为3:1-6:1g/ml。

5.根据权利要求1所述的精制方法，其特征在于，精制时的温度为10-30℃，优选为15-25℃，更优选为20℃。

6.根据权利要求1所述的精制方法，其特征在于，步骤(2)所述搅拌析晶时间为0.5-2h，优选为1-1.5h，更优选为1h。

7.根据权利要求1所述的精制方法，其特征在于，步骤(3)所述减压干燥的温度为30-50℃，优选为35-45℃，更优选为45℃。

8.根据权利要求1所述的制备方法，进一步的，式i化合物可以水解转化为甲氨蝶呤。

9.一种式i所示的化合物的晶型，所述晶型x射线粉末衍射的2θ在5.38±0.2、14.06±0.2、16.25±0.2、18.78±0.2、20.44±0.2、21.00±0.2、22.41±0.2、23.57±0.2、24.79±0.2、28.37±0.2处有衍射峰；优选的，所述晶型的x射线粉末衍射图谱如图2所示。

技术总结
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种甲氨蝶呤中间体(即甲氨蝶呤二钠盐)的精制方法。甲氨蝶呤成品中存在顽固杂质C(欧洲药典EP9.0中杂质C限度为≤0.5％)，普通精制方法难以去除。发明人在研究过程中惊喜的发现，通过在甲氨蝶呤二钠盐的反应液中加入氯化钠析晶，可以大幅降低顽固杂质C前体的含量，同时降低杂质峰的个数与含量、脱去甲氨蝶呤中间体中的色素，进而降低甲氨蝶呤原料药中顽固杂质C的含量，使其纯度符合欧洲药典的要求。

技术研发人员：陈庆财,朱海溪,刘美朝,李靖
受保护的技术使用者：南京海润医药有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/4/7