一种定向烷基化合成氮杂环化合物的方法

1.本发明属于有机合成领域。


背景技术：

2.氮杂环是药物中最重要的结构成分之一，据研究调查显示，59％的独特小分子药物含有氮杂环。尤其是饱和氮杂芳烃化合物在氮的邻位c上被取代的药物分子使用非常广泛，例如perhexiline主要用于治疗舒张血管平滑肌、明显扩张冠状动脉；ritalin为精神兴奋药，能提高精神活动，可对抗抑郁症。stachydrine hydrichloride具有提高冠状动脉、心肌营养性血流量、减少心肌细胞坏死的作用。
[0003][0004]
通过开发在氮杂环邻位亚甲基上直接完成烷基化来构建合成砌块的方式是非常理想的，特别是在合成药物分子方面。虽然人们已经为达到定向c-h键激活、使其功能化这一目标，付出了很多努力，但开发既通用又实用的方法仍然是一个重大挑战。近年来，饱和氮杂环中定向的的c-h键的活化、功能化主要采用的策略是通过亚胺离子、α-氨基碳酸离子、α-氨基自由基、卡宾插入等途径，直接完成氮杂环中定向的烷基化。
[0005]
在饱和氮环芳烃化合物上定向进行的烷基化引起了化学家们越来越多的关注。目前，虽然人们已经为定向激活惰性c-h键进而完成烷基化付出了很多努力，如发展了芳基硼酸、钛、镍等试剂的不对称催化方法，但反应需要一些保护基团、偶联试剂参与，同时需要高温反应条件，这对于底物的可适应有一定要求，因此，进而发展一种温和条件下对饱和氮杂环类底物具有高效、普适以及高选择性控制烷基化位置的方法具有重要的意义。


技术实现要素：

[0006]
本发明要解决现有饱和氮杂芳烃化合物定向进行烷基化需要一些保护基团、偶联试剂参与，同时需要高温反应条件的苛刻问题，而提供一种定向烷基化合成氮杂环化合物的方法。
[0007]
一种定向烷基化合成氮杂环化合物的方法，它是按以下步骤进行：
[0008]
在室温及搅拌条件下，将邻碘苯甲酰吡咯烷、烯烃、[ir(ppy)2dtbbpy]pf6光催化剂、四丁基溴化铵、dipea及有机溶剂混合均匀，得到混合物，在蓝色发光二极管光照功率为30w～36w的条件下，对混合物进行照射处理，经减压蒸馏除去溶剂，再经硅胶柱层析分离纯化，即得到定向烷基化氮杂环化合物；
[0009]
所述的邻碘苯甲酰吡咯烷的结构通式为其中，r1为碘基、溴基或氯基；r2为氢基；r3为氢基、甲基或甲氧基；
[0010]
所述的烯烃的结构通式为其中，r为酯基、醛基或酮基；
[0011]
所述的邻碘苯甲酰吡咯烷与烯烃的摩尔比为1:(1.5～2.0)；所述的邻碘苯甲酰吡咯烷与[ir(ppy)2dtbbpy]pf6光催化剂的摩尔比为1:(0.01～0.1)；所述的邻碘苯甲酰吡咯烷与四丁基溴化铵的摩尔比为1:(1.5～2.0)；邻碘苯甲酰吡咯烷与dipea的摩尔比为1:(3.5～4.0)。
[0012]
本发明的有益效果是：
[0013]
本发明提供了一种温和条件下定向烷基化合成氮杂环化合物的方法，该方法对于定向合成潜在生物活性和研究价值的药物分子具有应用前景；该方法解决了现有饱和氮环芳烃化合物上定向进行的烷基化需要一些保护基团、偶联试剂参与，同时需要高温反应条件的苛刻问题。寻求到了一种温和条件下对饱和氮杂环芳烃底物具有高效、普适以及高选择性控制烷基化位置的方法。产物纯度可达95％～97％，产率可达80％～85％。
[0014]
本发明用于一种定向烷基化合成氮杂环化合物的方法。
附图说明
[0015]
图1为实施例一制备的定向烷基化氮杂环化合物的1h nmr谱图；
[0016]
图2为实施例一制备的定向烷基化氮杂环化合物的
13
c nmr谱图。
具体实施方式
[0017]
具体实施方式一：本实施方式一种定向烷基化合成氮杂环化合物的方法，它是按以下步骤进行：
[0018]
在室温及搅拌条件下，将邻碘苯甲酰吡咯烷、烯烃、[ir(ppy)2dtbbpy]pf6光催化剂、四丁基溴化铵、dipea及有机溶剂混合均匀，得到混合物，在蓝色发光二极管光照功率为30w～36w的条件下，对混合物进行照射处理，经减压蒸馏除去溶剂，再经硅胶柱层析分离纯化，即得到定向烷基化氮杂环化合物；
[0019]
所述的邻碘苯甲酰吡咯烷的结构通式为其中，r1为碘基、溴基或氯基；r2为氢基；r3为氢基、甲基或甲氧基；
[0020]
所述的烯烃的结构通式为其中，r为酯基、醛基或酮基；
[0021]
所述的邻碘苯甲酰吡咯烷与烯烃的摩尔比为1:(1.5～2.0)；所述的邻碘苯甲酰吡咯烷与[ir(ppy)2dtbbpy]pf6光催化剂的摩尔比为1:(0.01～0.1)；所述的邻碘苯甲酰吡咯烷与四丁基溴化铵的摩尔比为1:(1.5～2.0)；邻碘苯甲酰吡咯烷与dipea的摩尔比为1:(3.5～4.0)。
[0022]
本具体实施方式所述的dipea为n,n-二异丙基乙胺。
[0023]
本具体实施方式所述的邻碘苯甲酰吡咯烷参考制备：yu,w.l.,ren,z.g.,ma,k.x.,yang,h.q.,yang,j.j.,zheng,h.,...&xu,p.f.(2022).cobalt-catalyzed chemoselective dehydrogenation through radical translocation under visible light.[j]chemical science,13(26),7947-7954。
[0024]
所述的邻碘苯甲酰吡咯烷制备路线为：
[0025][0026]
其中，r1为苯环上的取代基，具体为碘基、溴基或氯基；r2及r3为吡咯烷上的取代基，具体r2为氢基，r3为氢基、甲基或甲氧基。
[0027]
所述的定向烷基化合成氮杂环化合物的制备路线为：
[0028][0029]
其中，r1为苯环上的取代基，具体为碘基、溴基或氯基；r2、r3为吡咯烷上的取代基，具体为r2为氢基，r3为氢基、甲基或甲氧基；r为烯烃取代基，具体r为酯基、醛基或酮基。
[0030]
本具体实施方式的有益效果是：
[0031]
本具体实施方式提供了一种温和条件下定向烷基化合成氮杂环化合物的方法，该方法对于定向合成潜在生物活性和研究价值的药物分子具有应用前景；该方法解决了现有饱和氮环芳烃化合物上定向进行的烷基化需要一些保护基团、偶联试剂参与，同时需要高温反应条件的苛刻问题。寻求到了一种温和条件下对饱和氮杂环芳烃底物具有高效、普适以及高选择性控制烷基化位置的方法。产物纯度可达95％～97％，产率可达80％～85％。
[0032]
具体实施方式二：本实施方式与具体实施方式一不同的是：所述的定向烷基化氮杂环化合物的结构通式为其中r为酯基、醛基或酮基；r3为氢基、甲基或甲氧基。其它与具体实施方式一相同。
[0033]
具体实施方式三：本实施方式与具体实施方式一或二之一不同的是：所述的有机溶剂为乙腈、甲苯、n,n-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜。其它与具体实施方式一或二相同。
[0034]
具体实施方式四：本实施方式与具体实施方式一至三之一不同的是：所述的邻碘苯甲酰吡咯烷的物质的量与有机溶剂的体积比为1mmol:(10～20)ml。其它与具体实施方式一至三相同。
[0035]
具体实施方式五：本实施方式与具体实施方式一至四之一不同的是：所述的硅胶柱层析分离纯化所用溶剂为石油醚与乙酸乙酯的混合溶剂。其它与具体实施方式一至四相
同。
[0036]
具体实施方式六：本实施方式与具体实施方式一至五之一不同的是：所述的石油醚与乙酸乙酯的体积比(10～30):1。其它与具体实施方式一至五相同。
[0037]
具体实施方式七：本实施方式与具体实施方式一至六之一不同的是：在室温及搅拌速度为200r/min～400r/min的条件下，将邻碘苯甲酰吡咯烷、烯烃、[ir(ppy)2dtbbpy]pf6光催化剂、四丁基溴化铵、dipea及有机溶剂混合均匀，得到混合物。其它与具体实施方式一至六相同。
[0038]
具体实施方式八：本实施方式与具体实施方式一至七之一不同的是：在蓝色发光二极管光照功率为30w～36w的条件下，对混合物进行照射处理48h～72h。其它与具体实施方式一至七相同。
[0039]
具体实施方式九：本实施方式与具体实施方式一至八之一不同的是：所述的邻碘苯甲酰吡咯烷与烯烃的摩尔比为1:2.0；所述的邻碘苯甲酰吡咯烷与[ir(ppy)2dtbbpy]pf6光催化剂的摩尔比为1:0.02；所述的邻碘苯甲酰吡咯烷与四丁基溴化铵的摩尔比为1:2.0；邻碘苯甲酰吡咯烷与dipea的摩尔比为1:4.0。其它与具体实施方式一至八相同。
[0040]
具体实施方式十：本实施方式与具体实施方式一至九之一不同的是：在蓝色发光二极管光照功率为36w的条件下，对混合物进行照射处理72h。其它与具体实施方式一至九相同。
[0041]
采用以下实施例验证本发明的有益效果：
[0042]
实施例一：
[0043]
一种定向烷基化合成氮杂环化合物的方法，它是按以下步骤进行：
[0044]
在室温及搅拌速度为200r/min的条件下，将30.1mg(0.1mmol)邻碘苯甲酰吡咯烷、22.02mg(0.2mmol)烯烃、1.50mg(0.002mmol)[ir(ppy)2dtbbpy]pf6光催化剂、64.51mg(0.2mmol)四丁基溴化铵、25.85mg(0.4mmol)dipea及2ml有机溶剂混合均匀，得到混合物，在蓝色发光二极管光照功率为36w的条件下，对混合物进行照射处理72h，经减压蒸馏除去溶剂，再经硅胶柱层析分离纯化，即得到定向烷基化氮杂环化合物；
[0045]
所述的邻碘苯甲酰吡咯烷为(2-碘苯基)(吡咯烷-1-基)甲酮，结构通式为
[0046]
所述的烯烃为丙烯酸乙酯；
[0047]
所述的有机溶剂为乙腈。
[0048]
所述的硅胶柱层析分离纯化所用溶剂为石油醚与乙酸乙酯的混合溶剂；所述的石油醚与乙酸乙酯的体积比10:1。
[0049]
实施例一制备的定向烷基化氮杂环化合物为3-(1-苯甲酰吡咯烷-2-基)丙酸乙
酯，结构通式为
[0050]
本实施例定向烷基化合成氮杂环化合物的反应路线为：
[0051][0052]
实施例一所述的所述的邻碘苯甲酰吡咯烷参考制备：yu,w.l.,ren,z.g.,ma,k.x.,yang,h.q.,yang,j.j.,zheng,h.,...&xu,p.f.(2022).cobalt-catalyzed chemoselective dehydrogenation through radical translocation under visible light.[j]chemical science,13(26),7947-7954。
[0053]
经测试实施例一产物纯度为97％，产率为85％。
[0054]
图1为实施例一制备的定向烷基化氮杂环化合物的1h nmr谱图；图2为实施例一制备的定向烷基化氮杂环化合物的
13
c nmr谱图。
[0055]
定向烷基化氮杂环化合物的核磁数据分析为：1hnr(400mhz,cdcl3):δh 7.50(d,j＝5.9hz,2h),7.38(d,j＝5.8hz,3h),4.42-4.28(m,1h),4.19-4.07(m,2h),3.51-3.33(m,2h),2.49-2.34(m,2h),2.25(dd,j＝13.2,6.1hz,1h),2.11-2.04(m,1h),1.94-1.84(m,2h),1.78-1.70(m,1h),1.70-1.61(m,1h),1.24(t,j＝6.9hz,3h)。
[0056]
13c nmr(101mhz,cdcl3):δc 173.6,170.4,137.3,130.1,128.3,127.5,60.6,56.7,50.2,31.4,30.3,29.4,25.1,14.3。