包含短效苯二氮杂*类化合物的组合物的制作方法
【专利说明】包含短效苯二氮杂革类化合物的组合物
[0001] 本发明涉及包含苯二氮杂革类化合物或其药学上可接受的盐的组合物及其作为 药物的用途。
[0002] 已知苯二氮杂革类结合被称作GABAa受体的特异性受体/氯离子通道复合物上的 位点的能力。苯二氮杂革类化合物的结合增强了抑制性神经递质7-氨基丁酸（GABA)与 所述复合物的结合，由此导致抑制正常神经元功能。使用苯二氮杂革类化合物治疗的治疗 性目的特别是在哺乳动物中产生镇静或催眠、诱导抗焦虑、诱导肌肉松弛、治疗惊厥或诱导 和 / 或维持麻醉 ^ 一般地说，参见 Goodman 和 Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics,第八片反；Gilman，A. G. ；Rall, T. W. ；Nies, A. S. ；Taylor, P. , Eds. ；Pergamon Press ：New York, 1990 ；pp.303-304, 346-358〇
[0003] 可以提供更快恢复特性的短效苯二氮杂革.类化合物一直是临床研究的对象 (W.Hering 等人.，Anesthesiology 1996，189,85(Suppl.) ;J.Dingemanse 等人.，Br. J.Anaesth 1997, 79, 567-574)。所关注的其它化合物公开在 W0 96/23790、W0 96/20941 和US 5665718中。其它描述了苯二氮杂革酮类化合物的出版物包括E.Manghisi和 A. Salimbemi，Boll. Chim. Farm. 1974, 113, 642-644, W. A. Khan 和 P. Singh，Org. Prep. Proc. Int. 1978, 10, 105-111 和 J. B. Hester，Jr，等人?，J. Med. Chem. 1980, 23, 643-647。苯二氮 杂幕.类化合物例如地西泮、劳拉西泮和咪达唑仑均通过肝依赖性过程进行代谢。通常远比 母体药物代谢缓慢的活性代谢物可以通过这些肝机制生成，有效延长许多苯二氮杂革类 的作用持续时间（T. M. Bauer等人，Lancet 1995, 346, 145-7)。不经意地过度镇静与应用 苯二氮杂革类相关（A. Shafer, Crit Care Med 1998, 26, 947-956)，特别是在重症监护病房 中，其中喜欢频繁地应用苯二氮杂革类，例如咪达唑仑。
[0004] 短效苯二氮杂革类化合物进一步公开在W0 2000/69836 A1中。此处公开的苯二 氮杂革类化合物包含羧酸酯部分且被非特异性组织酯酶失活。
[0005] W0 2008/007071 A1公开了W0 2000/69836 A1中公开的具有羧酸酯部分的苯二氮 杂革类化合物的高度结晶的苯磺酸盐。W02008/007081 A1公开了苯二氮杂革类化合物的 乙磺酸盐。
[0006] 用作镇静药或麻醉药的产品通常在室温下储存。因此，需要提供在室温下表现出 足够稳定性的短效苯二氮杂革类化合物的制剂。除需要被制成无菌例如用于通过各种途径 注射的产品外，用于生产这些制剂的方法还必须能够以确保无菌性保证的方式（例如无菌 过滤）进行加工。
[0007] 本发明的目的尤其是发现如W0 2000/69836A1、W0 2008/007071A1和W0 2008/007081 A1中所公开的短效苯二氮杂革类化合物的在室温下具有足够稳定性的药学 上可接受的组合物。
[0008] 使用这些化合物进行的试验确实显示所述化合物的水溶液在室温下不具有足够 的稳定性，并且在短时间期限内表现出强降解。因此，必须找到可替代的手段。
[0009] 用于稳定遇水不稳定的化合物的已知技术是冻干的方法。然而，单独冻干W0 2008/007071 A1的苯二氮杂革类化合物无法产生令人满意的这种苯二氮杂革类化合物的 稳定性。
[0010] 本发明人现已发现，当配制苯二氮杂革类化合物与吸湿性赋形剂的混合物时和/ 或当冻干制剂至少部分是无定形时，可以得到稳定的冻干制剂。此外，已经证实可替代的干 燥方法，即喷雾干燥，可以用于得到相同的效果。
[0011] 因此，本发明的第一个方面是包含至少一种苯二氮杂革类化合物或其药学上可接 受的盐和至少一种药学上可接受的吸湿性赋形剂的混合物的组合物，其中所述苯二氮杂-f-类化合物包含至少一个羧酸酯部分。
[0012] 根据本发明，所述苯二氮杂幕类化合物优选是根据式（I)的化合物
[0013]
[0014] 其中
[0015] W是H、(^-(；支链烷基或直链烷基；
[0016] X 是 CH2、NH 或 NCH3;n 是 1 或 2 ;
[0017] Y 是 0 或 CH2;m 是 0 或 1 ;
[0018] Z是 0;p是0或 1;
[0019] #是C「C7直链烷基、C 3_C7支链烷基、C「C4卤代烷基、C 3_C7环烷基、芳基、杂芳基、 芳烷基或杂芳烷基；
[0020] R2是苯基、2-卤代苯基或2-吡啶基；
[0021] R3是 11、(：1、81'、卩、1、〇卩3或勵2;
[0022] (1) R4是H、C厂仏烷基或二烷基氨基烷基，且R 5和R 6-起表示通过双键连接至二 氮杂革环的单一氧或S原子和p是0或1 ;或（2) R4和R 5-起形成二氮杂革.环中的双键， 且R6表示基团NHR 7,其中R7是H、Ch烷基、Ch羟基烷基、苄基或独立地被卤素取代基单取 代或二取代的苄基、Q_4烷基吡啶基或Ch烷基咪唑基，且p是0 ;或（3) R 4、R5和R6形成基 团-CR8= U-V =，其中R8是氢、Ci_4烷基或Ci_3羟基烷基，U是N或CR 9,其中R9是H、Ci_4烷 基、Q_3羟基烷基或C 烷氧基-C 烷基，V是N或CH，且p是0。
[0023] 术语"芳基"单独地或以组合形式在本申请中被定义为单环或多环基团，优选单环 或双环基团，例如，苯基或萘基，其可以未被取代或被例如一个或多个且特别是1~3个取 代基取代，所述取代基选自卤素、Ch支链或直链烷基、Ch烷氧基、Ch卤代烷基、羟基、硝 基、氨基等。术语"杂芳基"在本申请中被定义为5-元或6-元杂环芳香基团，其可以任选 地携带稠合苯环，且其中所述5-元或6-元杂环芳香基团可以未被取代或被例如一个或多 个且特别是1~3个取代基取代，所述取代基选自卤素、Ci_4支链或直链烷基、Ch烷氧基、 (V4卤代烷基、羟基、硝基、氨基等。术语"烷氧基"单独地或以组合形式在本申请中被定义 为包括通过氧原子连接至母体分子亚单元的烷基。示例性烷氧基包括，但不一定限于甲氧 基、乙氧基和异丙氧基。术语"芳烷基"在本申请中被定义为烷基，其中氢原子之一被芳基 替代。术语"杂芳烷基"在本申请中被定义为烷基，其中氢原子之一被杂芳基替代。
[0024] 示例性支链或直链Ci_4烷基包括，但不一定限于甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基 和正丁基。示例性c w直链烷基包括，但不一定限于甲基、乙基、丙基、正丁基、正己基和正 庚基。示例性c3_ 7支链烷基包括，但不一定限于异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、异戊基、新 戊基、叔戊基和异己基。示例性c3_ 7环烷基包括，但不一定限于环丙基、环丁基、环戊基、环 己基和环庚基。示例性cv4卤代烷基包括，但不一定限于甲基、乙基、异丙基、异丁基和正丁 基，其独立地被一个或多个卤素例如氟、氯、溴和碘取代。
[0025] 其中基团R4和R5和R6-起形成基团-CR8=U-V=且p是0的式⑴的化合物表 示本发明的优选实施方案，且可以便利地表示为式（II)的化合物：
[0026]
[0027]其中R1、R2、R3、R8、U、V、W、X、Y、n和m具有对式⑴给出的含义。
[0028] 另外优选的是式（I)的化合物，
[0030] 其中[0031] W是 H;[0032] X是 CH2;n是 1;[0033] Y是 CH2;m是 1;[0034] Z是 0 ;p 是 0 或 1;[0035] R1是 CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2或 CH2CH(CH3) 2;[0036] R2是2-氟苯基、2-氯苯基或2-吡啶基；
[0029]
[0037] R3是Cl或 Br ;
[0038] (1) R4是H、C 基或二烷基氨基烷基，且R5和R 6-起表示通过双键连接至二氮 杂革环的单一氧或S原子，且p是0或1 ;或（2) R4和R5-起是二氮杂革环上的双键，且R6 表示基团NHR7,其中R7是H、Ch烷基、C 羟基烷基、苄基或独立地被卤素取代基单取代或 二取代的苄基、(V4烷基吡啶基或Ch烷基咪唑基，且p是0 ;或（3) R4、R5和R6形成基团-CR8 =U-V =，其中R8是氢、C 烷基或C i_3羟基烷基，U是N或CR9,其中R9是H、C 烷基、C i_3 羟基烷基或Q_4烷氧基，V是N或CH，且p是0。
[0039] 优选地，特别是在式（II)的化合物中，W是H，X是CH2, n是1 ;Y是CH2, m是1 是 CH3、CH2CH3、CH2CH2CH 3、CH (CH3) 2或 CH 2CH (CH3) 2;R2是 2-氟苯基、2-氯苯基或 2-吡啶基； R3是 C1 或 Br ;R 8是 H、CH 3或 CH 20H ;R9是 H、CH 3、CH20H 或 CH2〇-叔丁基；U是 CR9或N;且 V 是N或CH。
[0040] 这些化合物中特别优选的是根据式（II)的化合物，其中在每种化合物中，W是H， X是CH 2，n是1，Y是CH2，m是1，且其中每种化合物的Rim』和V如下：
[0041]
[0042]在这些化合物中，最优选的是remimazolam(INN)，其中W是H，X是CH2，n是1，Y是 CH2, m是1，R1是CH 3, R2是2-吡啶基，R 3是Br，R 8是CH 3, U是CH，且V是N。根据IUPAC系 统，remimazolam是 3-[ (4S) -8-溴-1-甲基-6-(吡啶-2-基）-4H-咪唑并[1，2-a] [1，4]苯 二氮杂革-4-基]丙酸甲酯。它是由PAION AG，Aachen临床开发的，内部代码为"CNS7056"。 CNS7056的苯磺酸盐形式也称作"CNS7056B"（参见下文的实验数据）。
[0043]根据式（I)和（II)的化合物具有立体中心。根据本发明，可以使用对映体纯的形 式，其基本上不含另一种对映体，但也可以使用外消旋混合物。
[0044]根据本发明的组合物可以包含游离形式的苯二氮杂革类化合物，但在本发明的优 选实施方案中，所述苯二氮杂幕类化合物以盐的形式使用，特别是无机或有机盐的形式使 用。在一个非常优选的实施方案中，所述苯二氮杂革类化合物以阳离子形式的盐使用。 [0045]阳离子型苯二氮杂幕类化合物的抗衡离子优选选自卤离子，特别是氟离子、氯离 子或溴离子、硫酸根、有机硫酸根、磺酸根、有机磺酸根、硝酸根、磷酸根、水杨酸根、酒石酸 根、柠檬酸根、马来酸根、甲酸根、丙二酸根、琥珀酸根、羟乙磺酸根、乳糖酸根和氨基磺酸 根。
[0046]通过使所述苯二氮杂革.类化合物与适合的酸反应，特别是通过与如下酸反应得 到本发明的盐：盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、水杨酸、对甲苯磺酸、酒石酸、梓檬酸、甲磺 酸、马来酸、甲酸、丙二酸、琥珀酸、羟乙磺酸、乳糖酸、萘-2-磺酸、氨基磺酸、乙磺酸和苯磺 酸。
[0047]在优选的实施方案中，所述抗衡离子选自有机硫酸根和有机磺酸根，特别是选自 芳香硫酸根和芳香磺酸根。在一个非常优选的实施方案中，有机磺酸根用作抗衡离子，优选 芳香磺酸根，特别是对甲苯磺酸（甲苯磺酸根）、萘-2-磺酸、乙磺酸（乙磺酸根）或苯磺 酸，其中苯磺酸（苯磺酸根）是最优选的抗衡离子。
[0048]根据本发明最优选的盐是remimazolam的苯磺酸盐（如W02008/007071 A1中公 开的）或乙磺酸盐（如W0 2008/007081 A1中公开的。remimazolam的甲苯磺酸盐也是优 选的且是W0 2013029431 A1的主题。
[0049]根据本发明一方面的组合物包含至少一种药学上可接受的吸湿性赋形剂。所述吸 湿性赋形剂可以是有机物质或无机物质，但优选是有机物质。吸湿性赋形剂不包括水，但除 吸湿性赋形剂外，可以存在水。吸湿性赋形剂优选是能够形成稳定水合物的化合物。
[0050] 吸湿性赋形剂优选是在正常条件（25°C，1013, 25hPa)下可逆地结合水分子且优 选在应用足够的真空和/或加热时进一步能够释放水分子的物质。反之亦然，可以通过在 脱水后应用真空和/或加热得到的吸湿性赋形剂能够再次结合水分子。在常温条件（25°C) 下，水合的吸湿性赋形剂的水蒸气压优选小于23hPa，更优选小于20hPa，优先小于15hPa， 特别是小于10hPa。在一个特别优选的实施方案中，水合的吸湿性赋形剂的水蒸气压是2~ 20hPa，更优选5~15hPa。脱水的吸湿性赋形剂优选具有结合至少0. 01克，更优选至少 〇. 03克，特别是至少0. 05克或至少1克水/克吸湿性物质的能力。在优选的实施方案中， 脱水的吸湿性赋形剂可以结合至多5克，更优选至多10克，特别是至多20克水/克吸湿性 物质。
[0051] 根据本发明的有机吸湿性赋形剂优选具有小于400kD，优选小于350kD，更优选小 于100kD，尤其优选小于20kD且进一步优选小于lkD的分子量。在一个最优选的实施方案 中，所述吸湿性赋形剂具有小于0. lkD的分子量。
[0052] 根据本发明，将术语"赋形剂"定义为有意加到药物物质中的成分，其在所用的量 上不应具有药理学特性。这样的赋形剂可以提供一些另外的有益目的，这有助于加工、溶解 或溶出、通过靶向给药途径递药或有助于稳定性。
[0053] 在本发明上下文范围内，"药学上可接受的"定义是指包括任意不干扰活性成分的 生物活性的有效性且对它被给予的宿主无毒性的物质。
[0054] 在优选的实施方案中，所述有机吸湿性赋形剂选自碳水化合物和/或有机聚合 物。
[0055] 根据本发明，"碳水化合物"是具有实验式Cm(H20)n(其中m可以与n不同）的有机 化合物。在结构上，可以将碳水化合物描述为多羟基醛类和酮类。下文中所用的术语"糖 类"或"糖"是术语碳水化合物的同义词。碳水化合物被分成4个化学种类：单糖类、二糖 类、寡糖类和多糖类。本申请中所定义的碳水化合物包括碳水化合物的所有修饰物、衍生物 和类似物，例如包含羧基、磷酸酯基和/或硫酸酯基的酸性糖类。
[0056] 在一个非常优选的实施方案中，所述有机吸湿性赋形剂是碳水化合物或不同类型 (至少两种类型）的碳水化合物的混合物。适合的碳水化合物例如是直链淀粉、支链淀粉、 藻酸/盐/酯、葡聚糖、淀粉和单糖、二糖和寡糖类。
[0057] 本发明人发现，吸湿性碳水化合物或其混合物的应用尤其适合，以便制备稳定的 固体制剂/组合物-例如冻干或喷雾干燥的组合物-对于苯二氮杂革类类化合物，特别 是remimazolam盐，其具有有利的重构时间。
[0058] 在优选的实施方案中，所述碳水化合物具有小于150kD，优选小于100kD，特别是 小于80kD，尤其是优选小于20kD和进一步优选小于lkD (例如小于0. 5kD)的分子量。在优 选的实施方案中，寡糖链或多糖链是无环的，即它们不是环状半缩醛类或半缩酮类。
[0059] 在特别优选的实施方案中，具有小于150kD，优选小于100kD，特别是小于80kD的 分子量的葡聚糖用作吸湿性赋形剂。非常优选的葡聚糖具有5和80kD之间，特别是10和 40kD之间的分子量。
[0060] 在另一个特别优选的实施方案中，单糖或寡糖类用作吸湿性赋形剂-作为唯一的 吸湿性赋形剂或与至少一种其它吸湿性赋形剂例如葡聚糖-的混合物-其中所述寡糖类优 选是无环的。在该实施方案制中，所述碳水化合物优选选自单糖类和c 2_6-寡糖类，特别是 二糖类。该二糖优选选自乳糖、麦芽糖、蔗糖和海藻糖，且最优选是乳糖。在另一个实施方 案中，可以使用两种或更多种二糖，特别是包括乳糖。这些二糖类可以与另外的赋形剂例如 葡聚糖组合。
[0061] 在另一个非常优选的实施方案中，所述有机吸湿性赋形剂是聚合物，优选聚丙烯 酸酯或乙烯基聚合物，更优选聚乙烯吡咯烷酮。
[0062] 在优选的实施方案中，聚乙烯吡咯烷酮具有小于150kD，优选小于100kD，特别是 小于50kD的分子量。非常优选的聚乙烯吡咯烷酮具有5和40kD之间，特别是10和30kD 之间的分子量。
[0063] 在本发明的另一个实施方案中，所述吸湿性赋形剂是至少两种不同吸湿性赋形剂 的混合物，特别是确切地说两种、三种、四种、五种或更多种赋形剂的混合物。这些至少两种 不同的赋形剂可以具有相同的化学性质，例如均为碳水化合物或均为有机聚合物。或者，它 们可以具有不同的化学性质，例如一种或多种是碳水化合物和一种或多种是有机聚合物。 在本发明的优选实施方案中，所述组合物包含至少两种碳水化合物的混合物。
[0064] 这些至少两种碳水化合物可以来自相同类型的碳水化合物，例如它们都分别代表 单糖类、二糖类、寡糖类或多糖类。或者，所述碳水化合物可以代表不同类型的碳水化合物， 例如与一种或多种二糖等组合的一种或多种单糖。优选的是至少一种二糖与至少一种或多 种多糖的组合。
[0065] 特别优选的是一种二糖和一种多糖的组合。所述二糖优选是乳糖且所述多糖优选 是葡聚糖，特别是分子量为80KD或更小的葡聚糖。所述组合物优选包含remimazolam，其优 选苯磺酸盐、乙磺酸盐或甲苯磺酸盐形式。特别相关的是其苯磺酸盐。
[0066] 本发明特别优选的碳水化合物混合物包含下表中给出的组合或由其组成：
[0067]
[0068]
[0069]具有以上列出的二糖/匍衆糖混合物的组合物1尤选包谷remimazolam，其为苯磺 酸盐、乙磺酸盐或甲苯磺酸盐形式。尤其优选的是苯磺酸盐。
[0070] 如上所概述，本发明人已发现，根据本发明的组合物，特别是具有至少一种二糖例 如乳糖和至少一种葡聚糖的混合物的组合物可以形成稳定的固体，特别是冻干或喷雾干燥 的制剂，其具有可接受的冻干（也称作"总循环持续时间"）和/或重构时间。根据本发明， 有利的重构时间是5分钟或更少，优选3分钟或更少，更优选2分钟甚至1分钟。进一步优 选1分钟的重构时间且最优选小于1分钟的重构时间。
[0071] 有利地的是，本发明组合物的冻干时间少于120小时，优选少于100小时，更优选 少于80小时且甚至更优选少于70小时，且特别是66小时。
[0072] 在-25°C和低于lOOmTorr (例如90和lOOmTorr之间）或在-15°C或更高和350~ 750mTorr进行初级干燥步骤时，这种冻干时间的减少特别适用。
[0073] 本发明人已发现了聚合物，特别是多糖，更具体是葡聚糖的量与冻干所需时间之 间的相关性：增加多糖在碳水化合物赋形剂混合物中的量增加了组合物的塌陷温度且由此 减少了冻干所需的时间。例如，还包含重量比为1:1的乳糖和葡聚糖的具有remimazolam 盐的组合物显示了 99小时的冻干时间，而具有重量比为1:4的乳糖和葡聚糖的相同组合物 仅需要66小时或更少的冻干时间。
[0074] 在赋形剂的混合物（上文，不同化学性质或不同类型的赋形剂）中，第一种赋形 剂（例如二糖）与第二种赋形剂（例如葡聚糖）之间的重量％比可以在1:1~1:10的范 围内，更优选1:1~1:6的范围内，甚至更优选1:1~1:5的范围内，且特别优选1:1. 0~ 1:4. 5的范围内。在一个具体的实施方案中，所述重量％比是1:1. 5或1:4。所述第一种赋 形剂特别是乳糖且第二种赋形剂优选是葡聚糖，特别是葡聚糖70或葡聚糖40。
[0075] 乳糖可以以水合物形式使用。但是，除非另外有明确地提及，否则本申请中提供的 重量