Glp1r激动剂和二甲双胍的组合及其在治疗2型糖尿病和其他障碍中的用图
【专利说明】GLP1R激动剂和二甲双胍的组合及其在治疗2型糖尿病和 其他障碍中的用途 发明领域
[0001] 本发明提供二甲双胍和胰高血糖素样蛋白1受体（GLP1R)激动剂的组合。本发明 还提供与二甲双胍组合的GLP1R激动剂在治疗2型糖尿病和相关障碍中的用途。本发明还 提供包含GLP1R激动剂和二甲双胍的药物组合物。
[0002] 相关领域的描述
[0003] 2型糖尿病是一种代谢紊乱，其中该病进展的特征可以在于如下的一种或多种： 周围组织胰岛素抗药性、高血糖症、胰岛b-细胞代偿、超高胰岛素血症、血脂异常、肝糖原 异生增加或0细胞群和功能最终缺失。异常葡萄糖和脂质代谢的病理生理学后果在于对 器官例如肾、眼、周围神经元、脉管系统和心脏的毒性。
[0004] 2型糖尿病的治疗可以包括施用刺激e细胞功能或提高受试者对胰岛素的组织 敏感性的常规药物。已知用于刺激0细胞功能的各种药物包括：例如磺酰脲类，如甲苯磺 胺丁脲、格列本脲、格列吡嗪、氯磺丙脲、格列齐特以及瑞格列奈。已知用于提高对胰岛素的 组织敏感性的其他药物如二甲双胍。
[0005] 尽管这样的常规药物被广泛用于治疗2型糖尿病，但治疗效果经常并不如意。在 许多受试者中，这样的治疗不能使血糖（BG)水平正常化到期望程度，这使得受试者有更高 风险发生进一步的糖尿病并发症。而且，已知这些治疗在许多受试者中引起副作用。例如， 当单独使用或与其他药物联合使用时，磺酰脲类可以诱发低血糖症。尽管二甲双胍不会诱 导与磺酰脲类同样程度的低血糖症，但其具有其他副作用。例如，二甲双胍可以引起胃肠不 适，这种不适的发生率可随剂量的提高而增加。长期使用二甲双胍还能引起高半胱氨酸水 平提高，能够导致维生素B 12的吸收不良。二甲双胍还可以诱导产生乳酸，这可以促进一些 病人群体的乳酸中毒。
[0006] 近年来，二甲双胍已被批准与其他抗糖尿病的药物联合使用。例如，二甲双胍已经 与一定的磺酰脲类包括格列吡嗪和格列本脲联合使用。二甲双胍还已经与刺激PPAR-Y受 体的药物如吡格列酮和罗格列酮联合使用，以及与刺激胰岛素从胰腺释放的药物如瑞格列 奈联合使用。
[0007] 但是在任意一个联合治疗中，二甲双胍仍能表现出副作用，包括上述提及的那些 副作用。因此有必要发现这样的药物：当与二甲双胍联合使用时，可以表现出与血糖控制相 关的有益效果。
[0008] 胰高血糖素样肽-1 (GLP1)是作为对摄食的响应分泌自肠L-细胞的神经内分泌肽 激素的肠降血糖素家族的成员。GLP1具有多重代谢作用，其对抗糖尿病药物具有吸引力。 GLP1的关键功能在于活化其在胰腺0细胞上的受体GLP1R，以促进葡萄糖依赖性胰岛素分 泌。GLP1的积极代谢有益性可以包括、但不限于抑制过度胰高血糖素产生、减少食物摄入、 胃排空延迟和改善0细胞群体和功能。GLP1对0细胞群体和功能的积极作用提供基于 GLP1-的疗法可以延迟早期疾病进展的远景。此外，GLP1R激动剂还可以用于联合疗法，例 如在具有1型糖尿病的受试者中与胰岛素的联合疗法。令人遗憾的是，GLP1快速蛋白水解 成无活性代谢物限制了其作为治疗剂的应用。
[0009]用毒蜥外泌肽-4 (BYETTA?，Amyl in Pharmaceut icals，Inc.)验证作为治疗形 式的 GLP1R 激动剂，所述用毒蜥外泌肽-4(BYETTA?，Amyl in Pharmaceut icals，Inc.)是 一种近期在一些国家中批准用于治疗2型糖尿病的肽GLP1受体激动剂。通过皮下施用给 予exendin-4降血糖并且降低HbAlc水平，它们对于疾病控制是重要的生物标记量度。因 此，口服GLP1受体激动剂应提供血糖控制，同时提供口服给药的便利性。
[0010] GLP1受体（GLP1R)属于G蛋白偶联受体（GPCR)超家族的类型B受体亚类，其调 节重要的生理学和病理生理学过程。除所有GPCR家族成员的7个跨膜区外，B类GPCRs包 含相对大的N-末端结构域。认为大天然肽配体结合和活化这些受体需要所述受体的N-末 端结构域和跨膜区。结合并且活化B类CPCRs的低分子量非肽分子的鉴定已经证实是困难 的。
[0011] 因为肽类例如GLP1可能缺乏作为口服药物活性剂所需要考量的足够的口服生 物利用度，因此期望具有口服生物利用度的GLP1R的小分子调节剂。W02009/111700和 W02010/114824描述了各种小分子GLP1R激动剂。
[0012] 发明概述
[0013] 本发明提供二甲双胍和胰高血糖素样蛋白1型受体（GLP1R)激动剂的组合，其可 以用于治疗2型糖尿病和其他障碍。在一个实施方案中，GLP1R激动剂是口服生物可利用 的。
[0014] 在一个方面，本发明提供包含口服GLP1R激动剂和二甲双胍的药物组合物。在一 些实施方案中，该药物组合物还包含药学上可接受的载体。在一些这样的实施方案中，该药 物组合物还可以包含一种或多种另外的物质，例如药学上可接受的赋形剂、稀释剂等。在一 些实施方案中，该药物组合物是固态组合物。在其他实施方案中，该药物组合物是液体组合 物。在其他实施方案中，该药物组合物是口服药物组合物。
[0015] 在另一个方面，本发明提供治疗2型糖尿病的方法，所述方法通过给受试者施用 与二甲双胍组合的GLP1R激动剂来进行。在一个实施方案中，GLP1R激动剂是口服生物可 利用的。在一些实施方案中，在单独的剂型或在同一剂型中同时施用GLP1R激动剂和二甲 双胍。在其他实施方案中，不同时施用GLP1R激动剂和二甲双胍，而是相反地依次施用。在 其他实施方案中，将GLP1R激动剂或二甲双胍依次施用，以便一定量的两者同时存在于受 试者中（例如，正如通过分析受试者血液或血浆所测定的）。
[0016] 在另一个方面，本发明提供降低受试者血糖的方法，所述方法通过给该受试者施 用与二甲双胍组合的GLP1R激动剂来进行。在一个实施方案中，GLP1R激动剂是口服生物 可利用的。在一些实施方案中，在单独的剂型或在同一剂型中同时施用GLP1R激动剂和二 甲双胍。在其他实施方案中，不同时施用口服GLP1R激动剂和二甲双胍，而是相反地依次施 用。在其他实施方案中，将GLP1R激动剂或二甲双胍依次施用，以便一定量的两者同时存在 于受试者中（例如，正如通过分析受试者血液或血浆所测定的）。
[0017] 本发明的另外的特征和方面在下文中描述。
[0018] 附图简述
[0019] 未应用。
[0020] 详细描述
[0021] 本说明书中通篇使用的术语"OAD1"是指（S)-3-(4'_氰基-联 苯-4-基）-2-{[(3R，7S)-3-[4-(3,4-二氯-苄基氧基）-苯基]-1-甲基-2-氧 代-6- ((S) -1-苯基-丙基）-2, 3, 5, 6, 7, 8-六氢-1H-4-氧杂-1，6-二氮杂-蒽-7-羰 基]-氨基丙酸。
[0022] 本说明书中通篇使用的术语"0AD2"是指（S)-2-{[(3S，8S)-3-[4-(3, 4-二氯-苄 基氧基）_苯基]_7-((3)-1-苯基-丙基）-2,3,6,7,8,9-六氢-[1，4]二噁英并[2,3-区] 异喹啉-8-羰基]-氨基} -3- [4- (2, 3-二甲基-吡啶-4-基）-苯基]-丙酸。
[0023] 在早期阶段，具有2型糖尿病的受试者可能显示出其胰腺分泌足量胰岛素以控制 餐后血糖水平的能力降低。首先，2型糖尿病能够通过遵循饮食限制控制疾病进展，例如消 耗具有低血糖指数的食物。而当疾病进展时，单独的膳食不足以控制血糖水平。因此，药物 干预变得必要。在该阶段（乃至在该阶段之前），临床医师可以开据口服抗糖尿病药物的处 方以辅助血糖控制。常用的口服抗糖尿病药物包括，例如磺酰脲类，例如格列本脲；和双胍 类，例如二甲双胍。
[0024] 这些常用抗糖尿病药物最终可能在一些患者群体中出现不期望的副作用，且还可 能最终不能提供期望的血糖控制水平。因此，科学家持续寻找可以替代或补充这些常用抗 糖尿病药物的化合物。胰高血糖素样肽1型受体激动剂（GLP1R激动剂）代表了一种这类 的化合物。
[0025] 已知各种GLP1R激动剂。例如，W02009/111700中描述了 0AD1及其药学上可接受 的盐的制备方法和制药用途。
[0026] 0AD1或其药学上可接受的盐可能具有差的水溶性。例如，0AD1的盐酸盐的水溶 性在大于7的pH水平下增加，而在pH 7或小于7的pH下低于0. 01mg/mL。这种在pH 6-7 下的差水溶性可能相当于在口服施用时对于0AD1盐酸盐的吸收差或药代动力学差。因 此，需要提供0AD1或其药学上可接受的盐的口服剂量的组合物，其具有改善的0AD1或其 药学上可接受的盐溶出度和/或吸收度，导致口服生物利用度改善。显示碱性的酸的金属 盐（例如碱金属碳酸盐）在增加GLP1R激动剂而非0AD1 口服剂量组合物的生物利用度中 的用途提供在美国专利公开号US2011/0064806中。然而，在一些情况中，这些金属盐例如 碳酸钠和/或碳酸氢钠以相对于GLP1R激动剂2:1的重量与重量比应用。参见美国公开号 US2011/0064806 中的实施例 19。
[0027] 因此，本发明提供包含GLP1R激动剂和二甲双胍的药物组合物和包括给受试者 施用与二甲双胍组合的GLP1R激动剂的方法。包含GLP1R激动剂和二甲双胍的药物组合 物和治疗方法与不包含二甲双胍的药物组合物和治疗方法相比，可以在受试者中具有对于 GLP1R激动剂而言改善的溶出度、吸收度、口服暴露（oral exposure)和/或生物利用度分 布。或者，包含GLP1R激动剂和二甲双胍的药物组合物和治疗方法与相同剂量的作为单一 疗法的二甲双胍或GLP1R激动剂相比，可以改善受试者中的二甲双胍或GLP1R激动剂的治 疗有效性。
[0028] 二甲双胍
[0029] N，N-二甲基亚氨基二亚氨酸二酰胺经常被称作二甲双胍或1，1-二甲双胍。二甲 双胍可以游离碱的形式存在，或者可以形成盐，包括药学上可接受的盐如盐酸盐（例如单 盐酸盐）。参见Remington's，第21版，第1454-55页（2006)。本文所用的术语"二甲双 胍"不限定于游离碱，还包括二甲双胍盐，如二甲双胍的药学上可接受的盐、二甲双胍的盐 酸盐和单盐酸盐。在一个实施方案中，二甲双胍可以是二甲双胍盐酸盐。本文所用的术语 " 1，1-二甲双胍"仅指游离碱，除非文中明确指出盐形式也包括在内。
[0030] 二甲双胍可被包含在任何合适的剂型中。例如，二甲双胍可以存在于粉末、片剂、 胶囊剂等中。这样的剂型在一些实施方案中还可以包括专用的包衣、基质等以得到缓释、控 释、肠内释放等。在一些实施方案中，二甲双胍可以存在于具有口服GLP1R激动剂的剂型 中。在一些实施方案中，口服GLP1R激动剂是OADUOAD2或其药学上可接受的盐。
[0031] 本说明书中通篇使用的术语"药学上可接受的盐"是指游离