200mg 或 lmg - 150mg 或 lmg - lOOmg 或 lmg - 50mg 或 lOmg - 50mg 或 25mg - 75mg 或 50mg - lOOmg 或 75mg - 125mg 或 lOOmg - 150mg 或 125mg - 175mg 或 150mg - 200mg 或 175mg - 225mg 的 GLP1R 激动剂，例如〇ADl、OAD2或其药学上可接受的盐。在任意这些实施方案中，所述剂型还可以 包含 lOmg - lOOOmg 或 lOOmg - lOOOmg 或 200mg - 800mg 或 400mg - 800mg 的二甲双狐。 在另一个实施方案中，所述剂型可以包含盐酸二甲双胍。在另一个实施方案中，所述剂型可 以包含250mg、500mg、850mg或lOOOmg的盐酸二甲双胍。
[0050] 在一些另外的实施方案中，二甲双胍与GLP1R激动剂的组合的施用可以包括施 用两种或多种剂型，其中第一种剂型包含二甲双胍且第二种剂型包含GLP1R激动剂，例如 0AD1、0AD2或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，第二种剂型可以包含lmg - lOOOmg 或 25mg - 800mg 或 50mg - 750mg 或 75mg - 600mg 或 lOOmg - 400mg 或 150mg - 300mg 或 lmg - 200mg 或 lmg - 150mg 或 lmg - lOOmg 或 lmg - 50mg 或 lOmg - 50mg 或 25mg - 75mg 或 50mg - lOOmg 或 75mg - 125mg 或 lOOmg - 150mg 或 125mg - 175mg 或 150mg - 200mg或175mg - 225mg的GLP1R激动剂，例如0AD1、0AD2或其药学上可接受的盐。在任 意这些实施方案中，第一种剂型可以包含lOmg - lOOOmg或lOOmg - lOOOmg或200mg - 800mg或400mg - 800mg的二甲双胍。在另一个实施方案中，所述剂型可以包含盐酸二甲双 胍。在另一个实施方案中，所述剂型可以包含250mg、500mg、850mg或lOOOmg的盐酸二甲双 狐。
[0051] 剂量
[0052] 在本发明的实施方案中，一定量的GLP1R激动剂例如0AD1、0AD2或其药学上可接 受的盐与二甲双胍联合施用于受试者（例如人）。GLP1R激动剂的施用量随不同因素而变 化，包括但不限定于受试者体重、受试者疾病的属性和/或程度等。在一些实施方案中，将 GLP1R激动剂例如0AD1、0AD2或其药学上可接受的盐与二甲双胍联合施用于受试者（例如 人），用量范围在lmg/天一 lOOOmg/天或25mg/天一 800mg/天或50mg/天一 750mg/天或 75mg/ 天一600mg/ 天或 lOOmg/ 天一400mg/ 天或 lmg - 200mg/ 天或 lmg - 150mg/ 天或 lmg - lOOmg/ 天或 lmg - 50mg/ 天或 lOmg - 50mg/ 天或 25mg - 75mg/ 天或 50mg - lOOmg/ 天或 75mg - 125mg/ 天或 lOOmg - 150mg/ 天或 125mg - 175mg/ 天或 150mg - 200mg/ 天或 175mg - 225mg/天的GLP1R激动剂。在一些另外的实施方案中，将GLP1R激动剂例如OAD1、 0AD2或其药学上可接受的盐与二甲双胍联合施用于受试者（例如人），用量约为lOOmg/天 或约200mg/天或约300mg/天或约250mg/天或约400mg/天或约500mg/天或约600mg/天或 约700mg/天或约800mg/天或约850mg/天或约lOOOmg/天的二甲双胍或lOOmg - 3000mg/ 天。在甚至一些另外的实施方案中，将GLP1R激动剂例如0AD1、0AD2或其药学上可接受的 盐与二甲双胍联合施用于受试者（例如人）。在各自这些实施方案中，可以通过口服施用 GLP1R激动剂，例如0AD1、0AD2或其药学上可接受的盐。
[0053] 本文所用的术语"治疗有效量"是指活性成分（例如二甲双胍或GLP1R激动剂例 如0AD1、0AD2或其药学上可接受的盐）引起组织、系统或受试者中的生物学或医学响应的 用量，其为研宄人员、兽医、医师、患者或其他临床医师所寻求的，所述生物学或医学响应包 括所治疗疾病的症状的减轻或缓解。
[0054]作为单一疗法，可以给人体受试者施用lOOOmg/天一2500mg/天的用量的二甲双 胍。参见Remington's,第21版，pp. 1454-55(2006)。在较小剂量下，当作为单一疗法施用 时，二甲双胍可以提供忽略不计的治疗有益性。文献同上，在1455。
[0055] 在本发明的实施方案中，对受试者（例如人）施用GLP1R激动剂例如0AD1、0AD2 或其药学上可接受的盐与一定量的二甲双胍。在一些实施方案中，给受试者（例如人）施 用的二甲双胍的用量为250mg/天一 2500mg/天或350mg/天一 2000mg/天或400mg/天一 1500mg/天或lOOOmg/天一 2500mg/天。在一些另外的实施方案中，给受试者（例如人）施 用的二甲双胍的用量约为l〇〇〇mg/天或约1250mg/天或约1500mg/天或约1750mg/天或约 2000mg/ 天或约 2250mg/ 天或约 2500mg/ 天。
[0056] 在本发明的一些实施方案中，给受试者（例如人）施用GLP1R激动剂例如0AD1、 0AD2或其药学上可接受的盐与最适度以下用量的二甲双胍。本文涉及的二甲双胍的"最适 度以下用量（suboptimal amount) "是在典型受试者（例如人体受试者或患有2型糖尿病 的人体受试者或需要血糖控制的人体受试者）中低于作为单一疗法的治疗有效量的用量。 在一些这样的实施方案中，二甲双胍的最适度以下用量为0.0 lmg/天一 lOOOmg/天或10mg/ 天一850mg/ 天或 37mg/ 天一750mg/ 天或 50mg/ 天一700mg/ 天或 75mg/ 天一600mg/ 天或 100mg/天一 500mg/天的用量。
[0057] 在本发明的一些实施方案中，给受试者（例如人）施用GLP1R激动剂例如0AD1、 0AD2或其药学上可接受的盐与二甲双胍的组合，其中GLP1R激动剂的用量为最适度以下用 量。本文涉及的GLP1R激动剂的"最适度以下用量"是在典型受试者（例如人体受试者或 患有2型糖尿病的人体受试者或需要血糖控制的人体受试者）中低于作为单一疗法的治疗 有效量的用量。在一些这样的实施方案中，GLP1R激动剂的最适度以下用量为小于250mg/ 天、小于200mg/天、小于150mg/天、小于100mg/天、小于50mg/天、小于25mg/天、小于 l〇mg/天的GLP1R激动剂，例如0AD1、0AD2或其药学上可接受的盐。在另一个实施方案中， GLP1R激动剂的最适度以下用量为lmg/天一 250mg/天或5mg/天一 200mg/天或10mg/天一 150mg/ 天或 15mg/ 天一100mg/ 天或 20mg/ 天一50mg/ 天或 lmg/ 天一200mg/ 天或 lmg/ 天一150mg/ 天或 lmg/ 天一100mg/ 天或 lmg/ 天一50mg/ 天或 10mg/ 天一50mg/ 天或 25mg/ 天一75mg/ 天或 50mg/ 天一100mg/ 天或 75mg/ 天一125mg/ 天或 100mg/ 天一150mg/ 天或 125mg/ 天一 175mg/ 天或 150mg/ 天一 200mg/ 天或 175mg/ 天一 225mg/ 天的 GLP1R 激动剂 例如0AD1、0AD2或其药学上可接受的盐的用量。
[0058] 包含二甲双胍和GLP1R激动剂的药物组合物
[0059] 在本发明的另一个方面，药物组合物中可以包含GLP1R激动剂例如0AD1、0AD2或 其药学上可接受的盐与二甲双胍。在一些实施方案中，药物组合物是固体。在其他实施方 案中，药物组合物是液体。在其他实施方案中，药物组合物是混悬液。
[0060] 在一些实施方案中，在药学上可接受的载体的存在下混合GLP1R激动剂和二甲双 胍，使得GLP1R激动剂和二甲双胍均匀分布于组合物中。在其他实施方案中，药物组合物包 含GLP1R激动剂和二甲双胍和任选的药学上可接受的载体，其中GLP1R激动剂和二甲双胍 均匀分布于组合物中。作为非限制性实例，组合物可以是包含双层颗粒的固体组合物，其中 颗粒中的一层富含GLP1R激动剂，而颗粒中的另一层富含二甲双胍。
[0061] 可以通过本领域公知的任意适合的制粒方法制备这样的颗粒，包括、但不限于各 种干法制粒和湿法制粒技术。此外，可以根据已知技术调整颗粒的粒度和粒度分布，以便实 现释放特性、溶出度等。在一些实施方案中，本发明提供药物组合物，其包含各自包含GLP1R 激动剂和二甲双胍的颗粒。在一些这样的实施方案中，至少80 %或至少85 %或至少90 %或 至少95% (重量）的所述颗粒具有lym - 1mm的粒度。此外，在一些这样的实施方案中， 至少80%或至少85%或至少90%或至少95% (重量）的所述颗粒具有lym - 500 ym的 粒度。
[0062] 在一个实施方案中，二甲双胍可以是药学上可接受的盐的形式。在另一个实施方 案中，二甲双胍可以是盐酸盐的形式。在单独的实施方案中，二甲双胍可以是1，1-二甲基 双胍的形式（即游离碱）。
[0063] 在一个实施方案中，本发明提供包含GLP1R激动剂例如OAD1、OAD2或其药学上可 接受的盐和二甲双胍的药物组合物，GLP1R激动剂的用量为最适度以下用量。在一个实施方 案中，GLP1R激动剂的最适度以下用量小于250mg、小于200mg、小于150mg、小于100mg、小 于50mg、小于25mg或小于10mg。在另一个实施方案中，GLP1R激动剂的最适度以下用量为 lmg - 250mg 或 5mg - 200mg 或 10mg - 150mg 或 15mg - 100mg 或 20mg - 50mg 或 lmg - 200mg 或 lmg - 150mg 或 lmg - lOOmg 或 lmg - 50mg 或 lOmg - 50mg 或 25mg - 75mg 或 50mg - lOOmg 或 75mg - 125mg 或 lOOmg - 150mg 或 125mg - 175mg 或 150mg - 200mg 或 175mg - 225mg的GLP1R激动剂，例如0AD1、0AD2或其药学上可接受的盐。在另一个实施 方案中，药物组合物中的二甲双胍的用量为l〇〇mg - lOOOrng或lOOmg - 900mg或lOOmg - 800mg 或 lOOmg - 700mg 或 lOOmg - 600mg 或 lOOmg - 500mg 或 lOOmg - 400mg 或 50mg - 150mg 或 lOOmg - 200mg 或 150mg - 250mg 或 200mg - 300mg