用于治疗或降低肝的胰岛素抵抗的莱菔硫烷的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及对肝的胰岛素抵抗的治疗。 技术背景
[0002] 2型糖尿病是一种代谢疾病，表征为胰岛素抵抗（IR)背景下的高血糖和相对胰 岛素不足。2型糖尿病约占糖尿病病例的90%并且主要认为由肥胖导致，其由能量摄取 和支出之间的持续不平衡引起。估计在2000年美国超过20岁的成年人口中超过三分之 一患有胰岛素抵抗综合症，并且因此处于发展2型糖尿病和心血管疾病的高风险中（Ford ES. ''Prevalence of the metabolic syndrome defined by the International Diabetes Federation among adults in the U.S. "Diabetes Care 28:2745-2749,2005)〇
[0003] 2型糖尿病最初是通过饮食修改、增加锻炼来治疗。如果血糖水平没有降低至适 当的水平，那么患者通常用一些标准的药物诸如二甲双胍的双胍类口服抗糖尿病药物来治 疗。二甲双胍需要针对个别患者的要求来调节，并且在罕见的情况下，二甲双胍可导致乳酸 性酸中毒。并非所有患者都对二甲双胍有所反应，且其不施用于肾功能不全的患者。对于 未对二甲双胍有所反应的患者，给予噻唑烷二酮类以改善葡萄糖的摄取和血脂概况。然而， 在大型的前瞻性研宄中，噻唑烷二酮类治疗已与增加的死亡率有关，这就是为什么现在开 具噻唑烷二酮类处方时非常谨慎。
[0004] 许多组织，包括肝、骨骼肌和脂肪细胞，表现出对胰岛素的抗性（Groop LC等人， 〃Role of free fatty acids and insulin in determining free fatty acid and lipid oxidation in man〃.J Clin Invest 87:83-89,1991)。虽然在很多个体中，膜岛素抵抗在 多个器官中同时发展，但胰岛素抵抗的严重程度在不同组织中可能不同。目前的药物不针 对特定的组织，而是总体上针对胰岛素抵抗。患有胰岛素抵抗的受试者，其中胰岛素抵抗在 一个类型的组织中更突出，会从靶向这一组织的治疗获益。尽管目前的药物不靶向特定组 织，但目前的方法允许将对胰岛素有抗性的器官量化，以及将每个器官中胰岛素抵抗的程 度（magnitude)量化。
[0005] 葡萄糖代谢受到代谢活跃组织复杂相互作用的控制。葡萄糖在由胰岛素介导的过 程中被肌肉吸收。当肌肉组织对胰岛素有抗性时，葡萄糖摄取减少，导致高血糖。脂肪组织 在也受到胰岛素调节的过程中储存来自血液的脂质。最后，肝通过调节葡萄糖的产生在血 糖的调节中起重要作用。胰岛素抑制肝的葡萄糖产生。因此，如果肝对胰岛素有抗性，那么 葡萄糖产生将在餐后不能被适当地抑制，促成高血糖。
[0006] 已经表明患有2型糖尿病的一些患者主要在肌肉胰岛素敏感度上受到干 扰，而在其他患者中肝胰岛素抵抗则是主要的（Shulman, G. I. (2000). "Cellular mechanisms of insulin resistance".J.Clin. Invest. 106，171-176. ；Jornayvaz 和 Shulman,"Diacylglycerol Activation of Protein Kinase Cs and Hepatic insulin resistance", Cell 201215:574-;Bj6n.lll.olrn和 Zierath. "insulin signal transduction in human skeletal muscle:identifying the defects in Type II diabetes". Biochemical Society Transactions(2005)Volume 33, part 2)。
[0007] 由于只有一些2型糖尿病患者患有肝脏为主的胰岛素抵抗，因此靶向肝的胰岛素 抵抗的药物将会引起特别的兴趣。
[0008] 因此，有对于用于治疗或减少肝的胰岛素抵抗的新治疗的需要。优选地，这样的治 疗应该有有限的副作用。同时，这样的治疗应优选地是与常见用于胰岛素抵抗患者的其他 药物诸如抗糖尿病药物、抗高血压药物、降胆固醇药剂和胰岛素安全组合使用的。
【发明内容】
[0009] 因此，本发明优选寻求减轻，缓解或消除单独或以任意方式组合地本领域中上文 鉴定的缺陷中的一个或多个，并且通过提供莱菔硫烷或包含莱菔硫烷的植物提取物用于治 疗或减少肝的胰岛素抵抗和/或用于改善肝脏胰岛素敏感度来解决至少上文提及的问题。 尤其是，提供了莱菔硫烷或包含莱菔硫烷的植物提取物，用于治疗或减少肝的胰岛素抵抗 和/或改善肝脏胰岛素敏感度，其中在有待治疗的受试者中，肝的胰岛素抵抗指数高于其 他代谢组织的胰岛素抵抗。
[0010] 莱菔硫烷已显示出具有对肝胰岛素抵抗的特异性作用。即使有活性，它在其他器 官和组织中对胰岛素抵抗的作用也非常不明显。这些之前未知的特性提供了莱菔硫烷在患 有肝胰岛素抵抗而其他组织中胰岛素抵抗程度轻得多的受试者中的用途。
[0011] 莱菔硫烷是有机硫化合物中异硫氰酸酯基团的化合物。它已知在实验研宄中表现 出抗菌和抗癌特性。它可以从十字花科蔬菜例如绿花椰菜、抱子甘蓝或甘蓝分离。莱菔硫 烧用于大量的临床试验（Clinical Trials, gov,美国国立卫生研宄院的服务项目）。研宄 显示莱菔硫烷即使在高剂量也具有低毒性，并且正在进行中的其他适应症研宄中没有报告 过严重不良事件。
[0012] 莱菔硫烷或包含莱菔硫烷的植物提取物，不仅仅可以用于治疗或者降低肝的胰岛 素抵抗和/或改善肝脏胰岛素敏感度。它可能，根据本发明的一个方面，也用于制造用于治 疗和/或降低肝的胰岛素抵抗和/或改善肝脏胰岛素敏感度的药物。
[0013] 而且，莱菔硫烷或包含莱菔硫烷的植物提取物可以用于预防和/或治疗肝的胰岛 素抵抗的方法和/或改善肝脏胰岛素敏感度的方法。这种方法包括向需要这样的预防和/ 或治疗的哺乳动物，包括人类，施用治疗上有效的量的莱菔硫烷或包含莱菔硫烷的植物提 取物。
[0014] 相似地，由于莱菔硫烷在降低肝胰岛素抵抗上有效，因此本发明的一个实施方案 涉及莱菔硫烷或包含莱菔硫烷的植物提取物用于治疗和/或改善糖耐受的用途。
[0015] 当用于预防、治疗和/或降低肝胰岛素抵抗时，莱菔硫烷每日施用剂量通常为10 至1000 y mole莱菔硫烧，诸如50至500 y mole莱菔硫烧，例如100至200 y mole莱菔硫烧。 莱菔硫烷或包含莱菔硫烷的植物提取物可以以不同的方式施用。优选的途径包括注射例如 腹腔内注射和口服施用。在体重方面，施用于有待治疗的受试者的莱菔硫烷每日施用剂量 可以从1至l〇〇mg/kg受试者体重，诸如5至50mg/kg受试者体重，例如约10mg/kg受试者 体重
[0016] 如已经描述的，当莱菔硫烷或包含莱菔硫烷的植物提取物被用于预防、治疗和/ 或降低肝的胰岛素抵抗时，如果有待治疗的受试者的肝的胰岛素抵抗指数高于其他代谢组 织的胰岛素抵抗，那么它是优选的。尤其是，如果有待治疗的受试者的肝的胰岛素抵抗指数 高于身体脂肪或肌肉的胰岛素抵抗指数，那么它是优选的。尽管莱菔硫烷或包含莱菔硫烷 的植物提取物对降低肝的胰岛素抵抗有效，但它对其他代谢组织没有活性或具有非常有限 的活性。因此，莱菔硫烷或包含莱菔硫烷的植物提取物应当仅用于治疗肝胰岛素抵抗。只 患有除了肝之外其他代谢组织的胰岛素抵抗的受试者可能不能从施用莱菔硫烷的治疗获 益并且甚至可能受到不利影响。因此，其仅对于靶向患有肝中的胰岛素抵抗的目标受试者 是重要的。
[0017] 根据实施方案，莱菔硫烷或包含莱菔硫烷的植物提取物被用于预防、治疗和/或 降低受试者中肝的胰岛素抵抗，所述受试者的除了肝之外其他代谢组织的胰岛素抵抗并不 升尚。
[0018] 根据实施方案，莱菔硫烷或包含莱菔硫烷的植物提取物被用于改善受试者中肝的 胰岛素敏感指数，所述受试者的肝的胰岛素敏感指数低于其他代谢组织胰岛素敏感指数。 尤其是，莱菔硫烷或包含莱菔硫烷的植物提取物可用于改善受试者中肝的胰岛素敏感指 数，所述受试者的肝的胰岛素敏感指数低于身体脂肪或肌肉的胰岛素敏感指数。进一步，莱 菔硫烷或包含莱菔硫烷的植物提取物，根据实施方案，用于改善受试者中肝的胰岛素敏感 指数，所述受试者的除了肝之外其他代谢组织的胰岛素敏感度没有下降。
[0019] 莱菔硫烷可以分离的形式使用，具有至少99重量％的纯度。如本领域技术人员很 容易理解的，分离的莱菔硫烷通常用药学上可接受的赋形剂配制成药物组合物。这种药物 组合物通常会包含小于99重量％的莱菔硫烷。本领域技术人员熟悉将莱菔硫烷配置为包 含莱菔硫烷的药物组合物的实践。这种配制的实例是本领域中已知的。
[0020] 此外，莱菔硫烷可以包含莱菔硫烷的植物提取物的形式使用。植物提取物可从抱 子甘蓝、甘蓝、花椰菜、白菜、无头甘蓝、羽衣甘蓝、绿花椰菜芽、芥蓝、球花甘蓝、大头菜、芥 末、芜菁、萝卜、芝麻菜或水田芥菜获得。
[0021] 根据可替换的实施方案，莱菔硫烷由根据式I的化合物取代：
[0022] 其中
[0023] 烷基表示具有1至10诸如1至5个碳原子的饱和的直链或支链的烷基基团；并且
[0024] 亚烷基表示具有1至10诸如3至8个碳原子并且与硫代羰基和异硫氰酸酯基团 连接的、饱和的直链或支链的亚烷基基团；
[0025] 条件是亚烷基是正