治疗肝脏疾病或病状的用途和方法
【专利说明】治疗肝脏疾病或病状的用途和方法
[0001] 本申请涉及治疗肝脏疾病或病状的用途、方法和医药组合物。
[0002] 戊烷脒被批准作为抗原虫剂用于肠胃外施用（静脉内和吸入）。肠胃外（静脉内） 戊烷脒目前还研发用于肺癌、胰腺癌和结肠癌。
[0003] 基于科学文献，众所公认戊烷脒由于其吸收不良而不适合口服施 用（Sieve 等，0P0N，Vol. 11，Vol. 2 (4 月）1994:第 85-87 页；Masur H:N. Eng J. Med. 327:1853-1860 (1992) ;Abdi 等，Handbook of Drugs for tropical parasitic Infections ISBN0-7484-0168-7 ;第 117-122 页）〇
[0004] 然而，希望提供口服形式给患者。与口服形式相关的优势包括患者顺应性较高和 易于施用。
[0005] -方面，提供靶向治疗一种或多种肝脏病状的方法，其包括向有此需要的人类患 者口服施用治疗有效量的至少一种联脒类似物或其医药上可接受的盐的步骤；其中所述肝 脏病状为肝癌、肝转移、高胆固醇、酒精性肝病、肝硬化、囊肿、脂肪肝病（NAFLD)、纤维变性、 黄疸、原发性硬化性胆管炎（PSC)、血色沉着病、原发性胆汁性肝硬化或a-1抗胰蛋白酶缺 乏。
[0006] -方面，提供治疗有效量的至少一种联脒类似物或其医药上可接受的盐用于靶向 治疗有此需要的人类患者的一种或多种肝脏病状的口服用途；其中所述肝脏病状为肝癌、 肝转移、高胆固醇、酒精性肝病、肝硬化、囊肿、脂肪肝病（NAFLD)、纤维变性、黄疸、原发性硬 化性胆管炎（PSC)、血色沉着病、原发性胆汁性肝硬化或a-1抗胰蛋白酶缺乏。
[0007] 图1表示在小鼠中戊烷脒的药物动力学（IV对P0);
[0008] 图2表示在P0施用后在肝脏、肾和肌肉组织中的戊烷脒水平；
[0009] 图3表示在不同给药方案（仅IV相对于IV、接着P0)后戊烷脒小鼠肝脏浓度；
[0010] 图4表示在不同给药方案（仅IV相对于IV、接着P0)后戊烷脒小鼠肌肉浓度；
[0011] 图5表示在不同给药方案（仅IV相对于IV、接着P0)后戊烷脒小鼠肾浓度；
[0012] 图6表示在不同给药方案（仅IV相对于IV、接着P0)后戊烷脒小鼠肺浓度；
[0013] 图7表示根据给药方案在狗中戊烷脒的药物动力学；
[0014] 图8表示在不同给药方案（IV两天相对于P0三天）后戊烷脒组织分布。
[0015] 图9.在最后给药之后24小时的生物分布曲线（对于50 y M的等效肝脏浓度标准 化）：PENTAMIDINE (戊烷脒）P0施用相对于IV施用；
[0016] 图10.在未注射的对照（Con)小鼠和仅注射PBS的（PBS)小鼠及GalN/LPS处理 并用PBS或戊烷脒以25mg/kg和40mg/kg共同治疗的小鼠中的血清ALT (与PBS+GalN/LPS 相比较，*P〈〇. 006, **P〈0. 0005 ;n = 3-7);
[0017] 图11.小鼠的组织学改进。在不施用媒剂（PBS)的情况下小鼠的ALT水平（A)或 在GalN/LPS损伤肝脏、接着用媒剂（PBS)治疗后小鼠的ALT水平（〇、在施用25mg/kg戊烷 脒⑶或40mg/kg戊烷脒⑶后小鼠的ALT水平。
[0018] 图12. TUNEL阳性细胞的数目通过戊烷脒显著减少。在对照小鼠和治疗过的小鼠 的肝脏中每个高倍视野（HPF ;200X)中TUNEL阳性细胞的数目（与PBS+GalN/LPS相比较， *P〈0. 0002 ;n = 6-7);
[0019] 图13.在用PBS、戊烧脒轻乙基磺酸盐40mg/kg或如指示的penta-HCl和 penta-Tos 20mg/kg和40mg/kg预处理且随后施用GalN/LPS的小鼠中的血清ALT(与 PBS+GalN/LPS 相比较，*P〈0. 008 ;n = 3-5);
[0020] 图14?在小鼠中口服给药200mg/kg :轻乙基磺酸盐（?)、盐酸盐（□)和甲苯磺 酸盐（A)之后血液戊烷脒PK曲线；
[0021] 图15.用媒剂或戊烷脒治疗的小鼠的体重（A)和肝脏重量（B)。在图15A和图15B 中的虚线表示通过历史对照获得的平均值；
[0022] 图16.用媒剂或戊烷脒治疗的肝脏的天狼猩红染色。
[0023] 申请人已经发现口服联脒（例如，戊烷脒）（相对于常用的肠胃外施用）优先在肝 脏中分布。
[0024] 申请人已经发现口服联脒（例如，戊烷脒）（相对于常用的肠胃外施用）在治疗浓 度下优先在肝脏中分布。
[0025] 口服施用是指通过口施用联脒类似物。一方面，所述联脒类似物由患者吞咽。口服 施用包括通过口施用片剂、胶囊、酏剂或联脒类似物的溶液或其它液体形式。一方面，口服 还包括颊施用（在颊内溶解）、唇下施用（在唇下面溶解）和舌下施用（在舌下面溶解）。
[0026] 在一个实施方案中，相对于在其它组织和器官中的联脒（例如，戊烷脒）水平，联 脒（例如，戊烷脒）的水平在患者的肝脏中增加。
[0027] 在一个实施方案中，提供治疗有效量的至少一种联脒类似物（例如，戊烷脒）或其 医药上可接受的盐以口服形式选择性地传递至少一种联脒类似物（例如，戊烷脒）到遭受 一种或多种肝脏病状或疾病的患者的肝脏的用途。
[0028] 在一个实施方案中，提供选择性地传递至少一种联脒类似物（例如，戊烷脒）到遭 受一种或多种肝脏病状或疾病的患者的肝脏的方法，其包括口服施用治疗有效量的至少一 种联脒类似物（例如，戊烷脒）或其医药上可接受的盐。
[0029] 在一个实施方案中，提供降低或防止肝脏损伤的方法，其包括向有此需要的患者 口服施用治疗有效量的至少一种联脒类似物（例如，戊烷脒）或其医药上可接受的盐。
[0030] 肝癌和肝转移的治疗
[0031] 因为在口服施用之后联脒（例如，戊烷脒）在治疗浓度下优先聚积在肝脏中，所以 它们可口服地用于治疗肝癌或肝转移。
[0032] -方面，所述肝癌为肝内胆管细胞癌或肝细胞癌。
[0033] -方面，所述肝转移为肝主导性癌症转移或肝局限性癌症转移。
[0034] 在肿瘤学中，大部分转移在生命器官肝脏中发生。快速地，已经在肝脏中转移的原 发癌变得危及生命。为此，需要将抗癌剂的传递直接靶向到肝脏。因为许多抗癌药物可能 具有与其作用于在身体中的其它地方的健康细胞上相关的二次作用毒性，因此需要将抗癌 剂靶向传递到肝脏。在一个实施方案中，提供治疗有效量的至少一种联脒类似物（例如，戊 烷脒）或其医药上可接受的盐用于靶向治疗在有此需要或已经接受肝转移、肝主导性癌症 转移或肝局限性癌症转移的诊断的患者中的肝转移、肝主导性癌症转移或肝局限性癌症转 移的口服用途。
[0035] 在一个实施方案中，提供用于治疗肝主导性结肠直肠癌转移的如本文定义的用途 或方法。
[0036] 肝主导性癌症转移是指主要位于肝脏中的转移（例如，确定病变的大小、数目和 类型）。
[0037] 肝局限性癌症转移是指仅位于肝脏中的转移（例如，确定病变的大小、数目和类 型）。
[0038] -方面，所述患者的癌症病状或状况根据实体肿瘤的疗效评价标准（RECIST)确 定。参见，例如 EUROPEAN JOURNAL OF CANCER 45(2009)228-247。
[0039] 在一个实施方案中，提供用于治疗转移的癌症的如本文定义的用途或方法。
[0040] 一方面，所述患者具有以下病状中的一种或多种：a.不宜手术的肝肿瘤、小肺或 骨骼转移或异常肝酶水平。
[0041] 在一个实施方案中，提供如本文定义的用途或方法，其中所述原发癌起源于鳞状 细胞癌细胞、淋巴结细胞的较大细胞癌、乳癌细胞、结肠癌细胞、肺癌细胞、黑素瘤细胞、胰 腺癌细胞、白血病细胞、非小细胞肺癌细胞、结肠癌细胞、中枢神经系统（CNS)癌症细胞、卵 巢癌细胞、肾癌细胞或前列腺癌细胞。
[0042] 一方面，所述癌症患者治疗到疾病稳定或直至肿瘤发展（例如，疾病发展、出现新 病变等）。
[0043] 在一个实施方案中，提供如本文定义的用途或方法，其中所述原发癌起源于胰腺 癌细胞、结肠癌细胞、乳癌细胞或卵巢癌细胞。
[0044] 在一个实施方案中，所述联脒类似物（例如，戊烷脒）与标准化学疗法组合使用。
[0045] 在一个实施方案中，提供口服医药组合物，其包含至少一种联脒类似物（例如，戊 烷脒）或其医药上可接受的盐和指示用于治疗癌症的一种或多种另外治疗剂。
[0046] 在一个实施方案中，提供口服医药组合物，其包含至少一种联脒类似物（例如，戊 烷脒）或其医药上可接受的盐和用于抑制癌症细胞扩散或用于治疗癌症的一种或多种另 外治疗剂。
[0047] 其它肝脏病状或疾病
[0048] 因为联脒（例如，戊烷脒）在口服后优先聚积在肝脏中，所以它们也可用来治疗与 肝脏相关的其它病状。在一个实施方案中，所述肝脏病状为高胆固醇、酒精性肝病（包括急 性酒精性肝炎）、肝硬化、囊肿、原发性胆汁性肝硬化、脂肪肝病（NAFLD)、纤维变性、黄疸、 原发性硬化性胆管炎（PSC)、血色沉着病、原发性胆汁性肝硬化或a -1抗胰蛋白酶缺乏。对 于月干脏病状，参见 http://www. rightdiagnosis. eom/l/liver/basics. htm〇
[0049] 一方面，肝脏损伤通过标准肝功能试验和/或通过成像（CT、X射线、MRI等）确定。 肝功能试验包括胆红素、氨、y -谷氨酰基转移酶（GGT)、丙氨酸转氨酶（ALT或SGPT)、天冬 氨酸转氨酶（AST或SG0T)和碱性磷酸酶（ALP)。
[0050] -方面，在如本文定义的用途或方法中，所述患者并不寻求对于病毒性肝炎（例 如，A、B、C、D、E或G)的治疗。
[0051] 非酒精性脂肪肝病（NAFLD)和非酒精性脂肪肝炎（NASH)
[0052] NAFLD及其更严重形式NASH与若干疾病（肥胖症、二型糖尿病、血脂异常和高血 压）相关，其具有作为公共因素的胰岛素抵抗。这些病状集聚形成胰岛素抵抗或代谢综合 征，承载心血管并发症的高风险。NASH本身以及纯脂肪肝不仅在具有另外代谢病症的受试 者中，而且在瘦受试者中均为胰岛素抵抗状态。
[0053] 因为NASH的组织病理学与酒精诱发的脂肪肝炎（ASH)相似，所以这两种病状共有 常见的病原性方面。免疫机制在ASH的发病机理中起关键作用。这已经通过患者和实验动 物的研宄充分证明。在具有严重ASH和NASH的就医患者中，包括TNF-a的若干前发炎性 细胞因子的血清水平显著增加。细胞因子水平与肝病严重程度充分相关。
[0054] 虽然广泛认识到在肥胖症中TNF-a表达增加，但驱动在肥胖人类中TNF-a长期 生产过剩的机制尚不明确。然而，产生的慢性炎症状态在常伴随肥胖症的代谢综合征的发 病机理中涉及到。肥胖症相关的NASH的免疫发病机理已经在ob/ob小鼠模型中广泛研宄。 这些研宄清楚地证明在〇b/ob肝中的生成细胞因子的细胞是Thl极化的。该微环境促进炎 性信号的永久存在。抑制TNF a显著降低两种激酶的肝脏活性，由此支持过度TNF a活性 促进在缺乏瘦体素的小鼠中的肝脏胰岛素抵抗的原理。已经注意到在许多实验动物和人类 中在肝脏胰岛素抵抗和NASH之间的强烈正相关性。