本发明属于药物制剂领域，主要涉及一种较现有技术而言更加稳定的多烯磷脂酰胆碱胶囊及其制备工艺。
背景技术：
：多烯磷脂酰胆碱是从大豆等中提取得到的多组分混合物，其含有大量的不饱和脂肪酸基，主要为亚油酸[约占70％]、亚麻酸和油酸。当患肝脏疾病时，肝脏的代谢活力受到严重损伤。多烯磷脂酰胆碱可提供高剂量、容易吸收利用的高能多烯磷脂酰胆碱，这些多烯磷脂酰胆碱的磷脂在化学结构上与重要的内源性磷脂一致。而磷脂是肝脏合成脂蛋白，从而把脂质从肝细胞转运到外周储存所必须的。缺乏磷脂由于脂蛋白合成受阻易导致脂肪肝。多烯磷脂酰胆碱主要进入肝细胞，并以完整的分子与肝细胞膜及细胞器膜相结合，对已破坏的肝细胞结构进行生理修复，为恢复正常的肝功能创造了先决条件。另外，多烯磷脂酰胆碱还具有调节免疫过程，稳定肝细胞膜，抑制自由基引起的脂质过氧化反应，使受免疫病理学过程所损伤的肝细胞得以恢复和稳定。此外，它还可分泌入胆汁，是胆汁的主要乳化剂，能促进胆汁乳化排泄，故有利胆退黄作用及预防胆结石形成的功效。因此，多烯磷脂酰胆碱具有下列生理功能：通过直接影响膜结构使受损的肝功能和酶活力恢复正常；调节肝脏的能量平衡；促进肝组织再生；将中性脂肪和胆固醇转化成容易代谢的形式；稳定胆汁。临床上主要应用于各种类型的肝病，如肝炎，慢性肝炎，肝坏死，肝硬化，肝昏迷(包括前驱肝昏迷)；脂肪肝(也见于糖尿病人)；怀孕导致的肝脏损害(妊娠中毒)；胆汁阻塞；中毒；预防胆结石复发；银屑病；放射综合症等。目前临床上使用的多烯磷脂酰胆碱剂型主要为注射液和胶囊剂。多烯磷脂酰胆碱为水不溶性药物，在乙醚和乙醇中易溶，在植物油中微溶，在丙酮中不溶。常温下呈半固体状态，60℃以上即熔融呈液态。多烯磷脂酰胆碱性质极不稳定，在高温、光照等条件下易氧化、水解，导致含量下降和有关物质，如溶血性磷脂增加等。多烯磷脂酰胆碱的这些理化性质导致了其无论是注射剂(如注射液)还是口服固体制剂(如胶囊剂)的制剂工艺都具有相当大的开发难度。制剂在制备和储存过程中的稳定性也成了工艺研究需要考察的焦点。中国专利CN200910079858.0公开了一种含有多烯磷脂酰胆碱的口服固体制剂及其制备方法，其由多烯磷脂酰胆碱、抗氧化剂及相应制剂成型时所必需的相关辅料组成，工艺为将多烯磷脂酰胆碱低温粉碎、过筛、制粒、整粒、减压干燥，然后添加相应制剂的辅料，按照相应制剂的成型工艺制得对应的口服固体制剂。该现有技术需要超低温冷冻设备，能耗高，不利于产业化操作。中国专利申请CN201310160943.6提供了一种含有多烯磷脂酰胆碱的口服固体制剂及其制备工艺，包括将多烯磷脂酰胆碱溶解于乙醇中，在保护状态下与基质、抗氧剂、吸收促进剂充分混合，真空干燥挥发除去乙醇后利用滴丸机制成微丸，将所得微丸包衣后分包装或装于硬胶囊壳内或压片后并包衣，得到多烯磷脂酰胆碱口服固体制剂。该现有技术的工艺过程复杂繁琐，成本较高。中国专利CN200610104366.9公开了一种胃溶性的多烯磷脂酰胆碱软胶囊及其制备方法。该现有技术虽然为临床提供了一种新的剂型，但软胶囊由于水分和氧透过率明显较高，不利于易氧化水解，性质极不稳定的多烯磷脂酰胆碱的稳定性，并且还易产生胶皮失水老化，导致产品在贮藏期内崩解不合格，胶囊内发生物质迁移等现象。中国专利申请CN201310019561.1公开了一种多烯磷脂酰胆碱胶囊，其包含多烯磷脂酰胆碱和中链甘油三酸酯，相比上市产品易善复稳定性显著提高。中国专利CN200710100460.1提供了一种多烯磷脂酰胆碱的肠溶制剂及其制备方法和药物应用，由含有多烯磷脂酰胆碱的液态或软粘态的内容物和肠溶性的软质囊材组成。技术实现要素：本发明的一个目的在于提供一种多烯磷脂酰胆碱胶囊，该胶囊与现有技术相比更加稳定。本发明的上述目的是通过以下技术方案来实现的：一种多烯磷脂酰胆碱胶囊，其含有多烯磷脂酰胆碱和大豆油，其中多烯磷脂酰胆碱与大豆油的重量比为228:22.8～228:228，优选多烯磷脂酰胆碱与大豆油的重量比为228:45.6～228:114。上述多烯磷脂酰胆碱胶囊还可以包含其他药学上可接受的赋形剂，所述赋形剂包括但不限于溶剂、助流剂、塑形剂、抗氧化剂或掩味剂等。其中，溶剂选自乙醇。助流剂选自氢化蓖麻油或二氧化硅中的一种或多种，其中多烯磷脂酰胆碱与助流剂的重量比为228:2～228:12，优选多烯磷脂酰胆碱与助流剂的重量比为228:3～228:9。塑形剂选自硬脂肪，其中多烯磷脂酰胆碱与硬脂肪的重量比为228:15～228:70，优选多烯磷脂酰胆碱与硬脂肪的重量比为 228:20～228:50。抗氧化剂选自α-生育酚、生育酚乙酸酯、维生素C、丁羟甲苯或柠檬酸中的一种或多种。掩味剂选自乙基香兰素、4-甲氧基苯乙酮或清凉醇中的一种或多种。在本发明的一个实施方案中，所述多烯磷脂酰胆碱胶囊含有如下组份：多烯磷脂酰胆碱228重量份大豆油22.8～228重量份硬脂肪15～70重量份氢化蓖麻油2～12重量份。在本发明的一个优选实施方案中，所述多烯磷脂酰胆碱胶囊含有如下组份：多烯磷脂酰胆碱228重量份大豆油45.6～114重量份硬脂肪20～50重量份氢化蓖麻油3～9重量份。在本发明的另一个实施方案中，所述多烯磷脂酰胆碱胶囊含有如下组份：多烯磷脂酰胆碱228重量份大豆油45.6～114重量份硬脂肪20～50重量份氢化蓖麻油3～9重量份α-生育酚0.01～0.05重量份。在本发明的又一个实施方案中，所述多烯磷脂酰胆碱胶囊含有如下组份：多烯磷脂酰胆碱228重量份大豆油45.6～114重量份硬脂肪20～50重量份氢化蓖麻油3～9重量份α-生育酚0.01～0.05重量份乙基香兰素0.005～0.05重量份。与现有技术相比，本发明的多烯磷脂酰胆碱胶囊具有更好的稳定性，从而能够更好地保障用药的安全性和有效性，在杂质“溶血磷脂酰胆碱”的控制和抑制产生方面，本发明具有令人惊讶和绝对优势。本发明的另一个目的在于提供一种制备上述多烯磷脂酰胆碱胶囊的制备工艺，该工艺包括以下步骤：(1)将处方量的多烯磷脂酰胆碱与大豆油、溶剂混合均匀，备用；(2)在真空状态下，将处方量的助流剂与塑形剂加热(60～90℃)搅拌至完全熔化，再加入上述步骤(1)中得到的多烯磷脂酰胆碱-溶剂-大豆油混合物，以及任选的其它药学上可接受的赋形剂，混合均匀；(3)将上述步骤(2)中得到的物料转移至胶囊填充机加料斗中，于50～80℃保温条件下进行胶囊灌装。本发明的多烯磷脂酰胆碱胶囊采用了液体灌装硬胶囊技术，仅须混合和填充两步操作即可得到成品制剂，具有生产工艺简单，设备占地面积小，成本低，自动化程度高等优点。具体实施方式以下结合具体实施例和试验例对本发明作进一步的详细说明，但不应被理解为对本发明保护范围的限制。实施例1处方(以1000粒胶囊计)：多烯磷脂酰胆碱228g大豆油22.8g硬脂肪15g氢化蓖麻油12g乙醇30g。制备工艺：(1)将处方量的多烯磷脂酰胆碱与大豆油、乙醇混合均匀，备用；(2)在真空状态下，将处方量的氢化蓖麻油与硬脂肪加热(60～90℃)搅拌至完全熔化，再加入上述步骤(1)中得到的多烯磷脂酰胆碱-乙醇-大豆油混合物，混合均匀；(3)将上述步骤(2)中得到的物料转移至胶囊填充机加料斗中，于50～80℃保温条件下进行胶囊灌装。实施例2处方(以1000粒胶囊计)：多烯磷脂酰胆碱228g大豆油228g硬脂肪70g氢化蓖麻油2g。制备工艺：(1)将处方量的多烯磷脂酰胆碱与大豆油混合均匀，备用；(2)在真空状态下，将处方量的氢化蓖麻油与硬脂肪加热(60～90℃)搅拌至完全熔化，再加入上述步骤(1)中得到的多烯磷脂酰胆碱-大豆油混合物，混合均匀；(3)将上述步骤(2)中得到的物料转移至胶囊填充机加料斗中，于50～80℃保温条件下进行胶囊灌装。实施例3处方(以1000粒胶囊计)：多烯磷脂酰胆碱228g大豆油45.6g硬脂肪20g氢化蓖麻油6g乙醇10g。制备工艺：(1)将处方量的多烯磷脂酰胆碱与大豆油、乙醇混合均匀，备用；(2)在真空状态下，将处方量的氢化蓖麻油与硬脂肪加热(60～90℃)搅拌至完全熔化，再加入上述步骤(1)中得到的多烯磷脂酰胆碱-乙醇-大豆油混合物，混合均匀；(3)将上述步骤(2)中得到的物料转移至胶囊填充机加料斗中，于50～80℃保温条件下进行胶囊灌装。实施例4处方(以1000粒胶囊计)：多烯磷脂酰胆碱228g大豆油114g硬脂肪50g氢化蓖麻油3g乙醇6gα-生育酚0.01g制备工艺：(1)将处方量的多烯磷脂酰胆碱与大豆油、乙醇混合均匀，备用；(2)在真空状态下，将处方量的氢化蓖麻油与硬脂肪加热(60～90℃)搅拌至完全熔化，再加入上述步骤(1)中得到的多烯磷脂酰胆碱-乙醇-大豆油混合物，以及α-生育酚，混合均匀；(3)将上述步骤(2)中得到的物料转移至胶囊填充机加料斗中，于50～80℃保温条件下进行胶囊灌装。实施例5处方(以1000粒胶囊计)：多烯磷脂酰胆碱228g大豆油60g硬脂肪40g氢化蓖麻油9g乙醇10gα-生育酚0.05g乙基香兰素0.005g。制备工艺：(1)将处方量的多烯磷脂酰胆碱与大豆油、乙醇混合均匀，备用；(2)在真空状态下，将处方量的氢化蓖麻油与硬脂肪加热(60～90℃)搅拌至完全熔化，再加入上述步骤(1)中得到的多烯磷脂酰胆碱-乙醇-大豆油混合物，以及α-生育酚和乙基香兰素，混合均匀；(3)将上述步骤(2)中得到的物料转移至胶囊填充机加料斗中，于50～80℃保温条件下进行胶囊灌装。实施例6处方(以1000粒胶囊计)：多烯磷脂酰胆碱228g大豆油60g硬脂肪35g氢化蓖麻油3g二氧化硅6g乙醇6gα-生育酚0.03g乙基香兰素0.05g。制备工艺：(1)将处方量的多烯磷脂酰胆碱与大豆油、乙醇混合均匀，备用；(2)在真空状态下，将处方量的氢化蓖麻油、二氧化硅与硬脂肪加热(60～90℃)搅拌至完全熔化，再加入上述步骤(1)中得到的多烯磷脂酰胆碱-乙醇-大豆油混合物，以及α-生育酚和乙基香兰素，混合均匀；(3)将上述步骤(2)中得到的物料转移至胶囊填充机加料斗中，于50～80℃保温条件下进行胶囊灌装。试验例1本发明的多烯磷脂酰胆碱胶囊的质量研究取实施例1-6的样品和市售多烯磷脂酰胆碱胶囊(商品名：易善复)样品，照国家食品药品监督管理局批准的多烯磷脂酰胆碱胶囊的质量标准检验，结果见表1。表1本发明的多烯磷脂酰胆碱胶囊与易善复的质量研究结果比较试验例2本发明的多烯磷脂酰胆碱胶囊的稳定性考察取实施例1-6的样品和市售多烯磷脂酰胆碱胶囊(商品名：易善复)样品，分别在30℃、RH75％和45℃、RH65％条件下放置3个月，考察其含量及杂质变化。结果见表2。表2本发明的多烯磷脂酰胆碱胶囊与易善复的稳定性比较试验结果由表1的数据可知，本发明的多烯磷脂酰胆碱胶囊在以上两种试验条件下均具有更好的稳定性，表明本发明的多烯磷脂酰胆碱胶囊质量更好，安全性更高。当前第1页1 2 3