专利名称：：多烯磷脂酰胆碱治疗认知功能障碍的药物用途的制作方法
技术领域：
：本发明属于医药生物
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，涉及一种已上市药物的新的药物作用，即该己上市药物可作为认知功能障碍的有效药物，具体是一种多烯磷脂酰胆碱治疗认知功能障碍的药物用途。
背景技术：
：(1)认知功能和认知障碍认知功能是指人类在觉醒状态下各种有意识的复杂高级中枢活动，包括从简单的对自己和环境的确定、感知、理解、到记忆、计算、判断和执行命令，完成复杂任务等。认知功能障碍则是指认知功能受到不同程度的损害，重者如各种类型痴呆，轻者如轻度认知功能障碍。由于后者具有早期干预价值，已成为近年来国际国内研究的热点。(2)认知障碍的神经生物学机制在所有的神经递质中，乙酰胆碱和认知功能的关系最为密切。乙酰胆碱由乙酰辅酶A和胆碱在胆碱乙酰转移酶的作用下生成。神经细胞合成并释放的乙酰胆碱通过M-受体(M-AchR，毒蕈碱受体)和N-受体(N-AchR，烟碱受体)发挥调节作用，M-AchR是G-蛋白耦联受体，N-AchR是配体门控离子通道受体。脑内的胆碱能神经元被分为两类，即局部环路神经元和投射神经元，自Meynert基底核发出的胆碱能纤维投射至皮层的额叶、顶叶、颞叶和视皮层，此通路与学习记忆功能密切相关。阿尔茨海默病(Alzheimer'sdisease,AD)患者在早期便有Meynert基底区胆碱能神经元减少，导致皮层胆碱乙酰转移酶活性和乙酰胆碱含量显著降低，是AD患者记忆障碍的重要机制之一；精神分裂症者认知障碍的程度与皮层胆碱乙酰转移酶活性呈负相关；给AD和精神分裂症患者使用胆碱酯酶抑制剂或M受体激动剂可改善其记忆缺损。因此提高乙酰胆碱在脑内的含量就成为目前认知功能障碍领域治疗的热点(3)认知功能障碍的药物治疗现状由于认知功能障碍与乙酰胆碱能神经元变性、乙酰胆碱水平降低有密切关系，因此目前对认知功能障碍的治疗主要围绕补充和提高中枢神经系统乙酰胆碱的含量，主要要三种途径1.胆碱能受体激动剂如选择性作用于M1受体的新药ENS163、LY246078、DUP996,目前尚处于临床试用阶段；2.乙酰胆碱前体药物曾尝试用卵磷脂和胆碱等Ach前提药物替代治疗，增加Ach的合成和释放，但未能提高中枢Ach能作用；3.乙酰胆碱酯酶抑制剂目前广泛应用于临床改善智能的的多种药物，均为胆碱酯酶抑制剂，通过抑制Ach的降解并提高活性发挥作用。包括(1)毒扁豆碱是最早使用的非选择性可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂，但不良反应较多，未获FDA批准，目前临床已淘汰；(2)他可林是FDA批准的第一个非选择性可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂，认知功能和生活能力改善较明显，但副作用大，表现为无症状性血清转氨酶增高和胆碱能症状，目前临床已很少应用；(3)多奈哌齐是FDA批准的第二个非选择性可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂，它可有效选择性抑制中枢神经系统中Ach的降解，增加神经细胞突触间隙Ach的浓度，提高记忆脑区的神经传导功能。外周抗胆碱酯酶作用弱，较长血浆半衰期，每R—次，耐受性及依从性好。目前广泛用于临床治疗。除上述药物外，目前临床常用于治疗认知功能障碍的药物还包括抗氧化剂、银杏叶提取物、中药复方制剂等，目前为止，这些药物均缺乏可靠的治疗依据和临床效果。山于人类生存环境等诸多因素，人群中尤其是老年人中存在认知功能障碍的疾病的比例逐年增多，老年痴呆症就是其中的一种。人的认知功能障碍严重影响人们生活质量，给社会和家庭带来负担和困难。关于认知功能障碍的药物长期以来没有很有效的药物，本发明对于认知功能障碍的药物研究对于人类的精神和身心健康具有积极的意义。本发明的研究是在医药生物
技术领域：
进行更加深入理论研究的基础上，进一步从理论结合实际的针对性的探讨，旨在提供一种用已有药物治疗认知功能障碍的且益于人类的精神健康的药物新用途。经本发明项目组在因特网搜索和对国内外专利文献和公开发表的期刊论文检索，尚未见到采用多烯磷脂酰胆碱用于认知功能障碍的治疗药物报导，也未发现与本发明相关的同样报道或文献。
发明内容本发明的目的是关于常用保肝药物-多烯磷脂酰胆碱，提供一种新的药物用途，即多烯磷脂酰胆碱治疗认知功能障碍的药物新用途，或者说提供了多烯磷脂酰胆碱一种新的治疗适应症。下面对本发明进行说明多烯磷脂酰胆碱是一种临床上常用的保肝用药，价格适中，毒副作用小，本发明将这种上市成药用于治疗认知功能障碍，临床实验观察多烯磷脂酰胆碱对轻度认知功能障碍(mildcognitiveimpairment,MCI)患者的认知功能的影响，继而应用大鼠心理应激后认知障碍模型检验多烯磷脂酰胆碱对大鼠记忆功能的影响。无论从临床应用还是动物实验均证明多烯磷脂酰胆碱对于治疗认知功能障碍有良好的效果。本发明使用多烯磷脂酰胆碱具有改善认知功能障碍的作用。本发明的应用证明多烯磷脂酰胆碱对于围绕补充和提高中枢神经系统乙酰胆碱的含量，针对四个靶点l.胆碱:补充合成原料；2.DHA:营养修复神经细胞和突触小泡；3.AA:抗血小板聚集降低血液粘稠度。经本发明关于多烯磷脂酰胆碱对于治疗认知功能障碍的机理研究多烯磷脂酰胆碱治疗认知障碍的机制多烯磷脂酰胆碱(PolyenePhosphatidylcholine)是卵磷脂的甘油三酯骨架上不饱和脂肪酸健含有花生四烯酸(AA)和二十二碳六烯酸(DHA)的磷脂酰胆碱。多烯磷脂酰胆碱与普通卵磷脂相比，其突出特点(l)磷脂酰胆碱含量高，(2)含有花生四烯酸(AA)和(3)二十二碳六烯酸(DHA)。故在生理活性功能及其开发应用也有所不同。因此，多烯磷脂酰胆碱除具有卵脂一般生理活性外，特别在脂质代谢方面具有重要生理活性作用。而且，近年正在研究将其作为胆碱和花生四烯酸及DHA等多不饱和酸供应源。DHA具有提高学习记忆、健脑，降低血中脂质和血压，及胆固醇、抑制动脉硬化和血栓发生、抗脂肪肝、强化神经传递系统活性、抗肿瘤等功能。除此之外，由于多烯磷脂酰胆碱引入了更具脂溶性的"多烯"基团，从而更加有利于透过血脑屏障，可以完整的被神经元所摄取。而神经元分解多烯磷脂酰胆碱的产物胆碱可以进一步在神经元内合成乙酰胆碱，从而弥补突触间隙耗竭掉的胆碱。因此我们可以发现，多烯磷脂酰胆碱在代谢过程中可以生成胆碱(可补充乙酰胆碱合成原料)，DHA(营养修复神经细胞和突触小泡)以及花生四烯酸(抗血小板聚集降粘)。因此，本发明得出多烯磷脂酰胆碱可以治疗认知功能障碍。应用这种药物，可以补充和提高中枢神经系统乙酰胆碱的含量，主要改善体现在服用多烯磷脂酰胆碱患者的隨SE(即刻记忆、注意力和计算力、短时记忆及总分)评分均较入组前明显改善；在应激后认知障碍大鼠模型中，多烯磷脂酰胆碱组在应激后1，3，7，14天工作记忆错误次数较对照组明显下降，在应激后7和14天参考记忆错误次数较对照组明显下降。本发明提供了上市药多烯磷脂酰胆碱的一种新的药物用途，即可用于治疗认知功能障碍的药物作用，并从机理上进行了分析和说明。多烯磷脂酰胆碱作为治疗认知功能障碍的药物作用使用方便、价格适中，更重要的是在认知功能障碍治疗药物中提供了一种有效、毒副作用极少、安全可靠的用药。它可作为新一代认知功能障碍的一线用药。解决了认知功能障碍治疗药物存在的问题。对于保障和促进人类的健康有积极的作用。图1是多烯磷脂酰胆碱的分子结构模拟图。具体实施方式-下面结合附图对本发明进行详细说明实施例1:(l)多烯磷脂酰胆碱改善认知功能障碍的临床观察本发明课题组几年来致力于轻度认知功能障碍(mildcognitiveimpairment,MCI)以及痴呆诊治的基础及临床研究。在对MCI的早期干预研究中经实验观察以及统计归纳发现目前广泛应用于保肝治疗的多烯磷脂酰胆碱具有改善认知功能的作用。具体研究结果如下。收集第四军医大学西京医院2007年3月至2008年7月门诊收治的MCI患者，入组干预前研究对象的认知功能评定24分《简易智力状态量表(MMSE)《26分，成人韦氏记忆测验记忆商(MQ)为55-79分，入组对象大多具有高血脂、高血压、动脉硬化等脑血管疾病危险因素，长期服用他汀类、降压药物等。为预防潜在的肝功能异常等不良反应，部分患者入组后开始服用多烯磷脂酰胆碱(456mg，口服，每闩3次)。治疗16周后分析发现服用多烯磷脂酰胆碱患者的^1SE(即刻记忆、注意力和计算力、短时记忆及总分)评分均较入组前明显改善(见表l)。表1多烯磷脂酰胆碱治疗前后MMSE各亚项比较多烯磷脂酰胆碱组(『13)MMSE亚项治疗前治疗后定向力9.78±0.549.75±0.48即刻记忆1.98±0.652.24±0.57*注总力和计算力2.32±0.732.70±0.69*短时记忆1.79±0.872.41±0.39*语言能力8.47±1.618.51±1.74总分24.34±3.8825.61±3.53*注*治疗后与治疔前比较，p<0.05实施例2多烯磷脂酰胆碱改善应激后认知障碍的动物实验在临床观察的基础上，转入动物实验，验证多烯磷脂酰胆碱是否同样具有协同改善应激后认知障碍的作用。预实验采用八臂放射状迷宫训练大鼠(连续8周)至学习记忆形成，再以CommunicationBox心理应激模型通过旁观其它大鼠遭受电击的过程，通过视觉、听觉等途径产生心理应激。大鼠进行连续14d、30min/d的心理应激，实验开始经口灌胃分别给予生理盐水，多烯磷脂酰胆碱U42.5mg/kg/d)。观察第l，3，7,14天的工作记忆错误及参考记忆错误。进入一个已吃过食物的臂为工作记忆错误，进入无食物臂为参考记忆错误。结果发现与对照组相比，多烯磷脂酰胆碱组在应激后l，3,7，14天工作记忆错误次数较对照组明显下降；与对照组比较，多烯磷脂酰胆碱组在应激后7和14天参考记忆错误次数较对照组明显下降，明显少于多烯磷脂酰胆碱组(见表2，3)。初歩的动物实验进一歩说明多烯磷脂酰胆碱具有改善应激后认知功能的作用。表2各组大鼠应激后工作记忆错误次数比较<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>注H^J对照组比较p〈0.05本发明目前对认知功能障碍的治疗主要围绕补充和提高中枢祌经系统乙酰胆碱的含量，主要要三种途径l.胆碱能受体激动剂如选择性作用于Ml受体的新药ENS163、LY246078、DUP996，目前尚处于临床试用阶段；2.乙酰胆碱前体药物曾尝试用卵磷脂和胆碱等Ach前提药物替代治疗，增加Ach的合成和释放，但未能提高中枢Ach能作用；3.乙酰胆碱酯酶抑制剂目前广泛应用于临床改善智能的的多种药物，均为胆碱酯酶抑制剂，通过抑制Ach的降解并提高活性发挥作用。参见图l，由于多烯磷脂酰胆碱引入了更具脂溶性的"多烯"基团，从而更加有利于透过血脑屏障，可以完整的被神经元所摄取。而神经元分解多烯磷脂酰胆碱的产物胆碱可以进一步在神经元内合成乙酰胆碱，从而弥补突触间隙耗竭掉的神经递质乙酰胆碱。同时本发明的临床实验和动物实验结论也均证明多烯磷脂酰胆碱治疗认知功能障碍，其参考记忆错误次数明显下降。因此多烯磷脂酰胆碱也可成为改善智能的药物。权利要求1.多烯磷脂酰胆碱治疗认知功能障碍的药物用途。2.根据权利要求1所述多烯磷脂酰胆碱治疗认知功能障碍的药物用途，其特征在于多烯磷脂酰胆碱具有改善认知功能的作用。全文摘要本发明提供了一种多烯磷脂酰胆碱治疗认知功能障碍的药物用途，采用临床上常用的保肝用药多烯磷脂酰胆碱作为治疗认知功能障碍的新药物，经临床应用以及动物实验均证明多烯磷脂酰胆碱对于改善认知功能障碍和记忆功能均有影响，治疗认知功能障碍效果良好。由于多烯磷脂酰胆碱引入了更具脂溶性的“多烯”基团，从而更加有利于透过血脑屏障，可以完整的被神经元所摄取。而神经元分解多烯磷脂酰胆碱的产物胆碱可以进一步在神经元内合成乙酰胆碱，从而弥补突触间隙耗竭掉的胆碱。多烯磷脂酰胆碱在代谢过程中可以生成胆碱，DHA以及花生四烯酸。是一种价格适中，毒副作用小，安全可靠，治疗认知功能障碍的用药，也可成为改善智能的药物。文档编号A61K31/661GK101366720SQ20081023173公开日2009年2月18日申请日期2008年10月14日优先权日2008年10月14日发明者冯国栋,力李,邓艳春,磊马申请人:中国人民解放军第四军医大学