专利名称：多烯磷脂酰胆碱大输液及其制备方法
技术领域：
本发明涉及多烯磷脂酰胆碱大输液及其制备方法，特别是涉及一种治疗多种类型的肝病；胆汁阻塞；中毒；预防胆结石复发；妊娠中毒；银屑病、神经性皮炎、放射综合症等疾病的药物制剂及其制备方法，属于药物制备技术领域。
背景技术：
肝炎因发病机制的不同可分为很多种类，如病毒性肝炎、药物性肝炎(中毒性肝炎)、细菌性肝炎等；但是通常人们所说的″肝炎″，指的是由甲型、乙型、丙型、丁型、戊型肝炎病毒所引起的病毒性肝炎。其临床表现，都具有传染性强、病程较长及危害性大的共性，转化成慢性肝炎的几率也较大。
我国是人口大国，同时也是″肝炎大国″。目前我国各种肝病患者高达3500以上，肝炎病毒携带者数以亿计，每年因肝病死亡的人数约几十万人。肝病的防治任务非常艰巨。
目前防治肝病的药物有很多种，但疗效好，副作用低的药物却很少，尤其是对各种肝病均能有效的广谱药物就更少。多烯磷脂酰胆碱的主要成份是必需磷脂类，其化学结构与内源性磷脂相当，即与那些存在肝细胞膜的磷脂相当，因含有大量多不饱和脂肪酸，其功能可较内源性磷脂为优，在体内，主要在肝脏聚积，以整个分子和肝细胞膜及其细胞器的膜系统结合，对已破坏的肝细胞结构进行生理修复，为恢复正常的肝功能创造了先决条件；此外它还具有调节免疫过程，稳定肝细胞膜，抑制自由基引起的脂质过氧化反应，使受免疫病理学过程所损伤的肝细胞膜得以恢复和稳定；它又是胆汁的主要乳化剂，能促进胆汁乳化排泄，故有利胆退黄作用及预防胆结石形成的功效；该类产品在临床上应用于急性或慢性肝炎、肝坏死、肝硬化、肝昏迷(包括前驱肝昏迷)；脂肪肝(也见于糖尿病人)；胆汁阻塞；中毒；预防结石复发；手术前后的治疗，尤其是肝胆手术；还可用来预防胆结石的形成及放射性治疗综合症。
目前临床上已使用的多烯磷脂酰胆碱剂型有小水针剂、胶囊剂。由于多烯磷脂酰胆碱易氧化、对光和热均敏感，其水溶液性质不易稳定，为提高产品稳定性，同时也为临床提供新的剂型，本发明提出多烯磷脂酰胆碱大输液及其制备方法。
发明内容
本发明的目的是提出多烯磷脂酰胆碱大输液及其制备方法，提高多烯磷脂酰胆碱的药物稳定性并以此制成大输液，更好的满足药物的临床需要。
本发明提出的多烯磷脂酰胆碱大输液，在制备1000支大输液时配方中各成分的重量如下
多烯磷脂酰胆碱 46.5g～1162.5g营养剂 2000.0g-120000.0g维生素 0.05g～3.0g助溶剂 20.0g～600.0g抗氧剂 2.0g～45.0g等渗剂 350g～35000g防腐剂10.0～3000.0g活性炭 0.5g～30g注射用水加至50000～500000ml其制备过程包括如下步骤(1)按上述配方称取助溶剂，加入注射用水总量1/5～3/5的注射用水，边搅拌边加入浓度为1～5.5mol/L的HCl或NaOH使其溶解；(2)按配方量称取防腐剂，加入上述溶液中，搅拌使其溶解得溶液A；(3)按配方量称取多烯磷脂酰胆碱、抗氧剂，加入到溶液A中，搅拌使其均匀分散，加入助溶剂，调节pH值至6.5～9.5，溶解，得溶液B；(4)按配方量称取营养剂、等渗剂，加入注射用水总量的1/10～1/5的注射用水，加热溶解得到溶液C；(5)将溶液B和溶液C充分混合，搅拌均匀，注射用水加至全量，用浓度为1～5.5mol/LHCl或NaOH调节pH值至6.5～10.0；(6)按配方量加入活性炭粗滤得到粗滤液；(7)在上述粗滤液中按配方量加入维生素，得到中间品，测定中间品中各组分的含量，符合上述配方要求后用0.1um-0.45um滤膜进行过滤，分装至输液瓶或输液袋中，常规灭菌，包装即得。
上述方法中的营养剂为木糖醇、葡萄糖中的一种或不含有营养剂。
上述方法中的助溶剂为泛酸钠、烟酰胺、泊洛沙姆、去氧胆酸、聚氧乙烯(40)蓖麻油中的一种或多种混合使用。
上述方法中的的抗氧剂为亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠或维生素C中的一种或多种混合使用。
上述方法中的的防腐剂为苯甲醇、苯甲酸、苯甲酸纳、山梨酸中的一种或多种混合使用。
上述方法中的的等渗剂为葡萄糖、氯化钠中的一种或不含有等渗剂。
上述方法中的的pH调节剂为HCl溶液、NaOH溶液，浓度均为1～5.5mol/L。
上述方法中的的维生素为维生素B1、维生素B2、维生素B6、维生素B12、维生素E醋酸酯中的一种或多种混合使用。
上述方法中的的维生素，每1000支的用量范围为维生素B10.01g～5.50g，维生素B20.1g～24.0g，维生素B60.01g～5.50g，维生素B120.005g～4.250g，维生素E醋酸酯0.005g～5.500g。
本发明的多烯磷脂酰胆碱大输液及其制备方法，经稳定性试验研究表明，制备工艺稳定可行。安全性试验表明本发明多烯磷脂酰胆碱大输液不产生过敏反应和溶血作用，静脉注射对血管无刺激性。
图一是多烯磷脂酰胆碱大输液及其制备方法的工艺流程图。
具体实施方法实施例1(规格50ml232.5mg)称取130g的去氧胆酸，加入10000ml的注射用水中，边搅拌边加入1mol/L NaOH溶液使其溶解，称取苯甲醇45g，加入上述溶液中，搅拌后，精密称取多烯磷脂酰胆碱250g以及亚硫酸钠3g，投料，搅拌使其均匀分散，用1mol/L HCI调节pH值至8.0，加入1.5g烟酰胺、10g泛酸钠，搅拌溶解得到溶液1，称取2500g木糖醇，加15000ml注射用水，加热溶解得到溶液2，将溶液1和溶液2中混合，搅拌均匀，注射用水加至50000ml，加入活性炭，加热搅拌30分钟，过滤，得到粗滤液，再加入0.4g维生素B2和0.025g维生素B12，搅拌溶解后得到中间品，检验合格后用0.25um的微孔滤膜进行过滤，灌装，灭菌即得。
实施例2(规格100ml465.0mg)称取260g的去氧胆酸，加入10000ml的注射用水中，边搅拌边加入1mol/L NaOH溶液使其溶解，称取苯甲醇90g，加入上述溶液中，搅拌后，精密称取多烯磷脂酰胆碱500g以及亚硫酸钠6g，投料，搅拌使其均匀分散，用1mol/L HCI调节pH值至8.1，加入3g烟酰胺、20g泛酸钠，搅拌溶解得到溶液1，称取5000g木糖醇，加20000ml注射用水，加热溶解得到溶液2，将溶液1和溶液2中混合，搅拌均匀，注射用水加至100000ml，加入活性炭，加热搅拌30分钟，过滤，得到粗滤液，再加入0.8g维生素B2和0.05g维生素B12，搅拌溶解后得到中间品，检验合格后用0.2um的微孔滤膜进行过滤，灌装，灭菌即得。
实施例3(规格250ml1162.5mg)称取650g的去氧胆酸，加入80000ml的注射用水中，边搅拌边加入1mol/L NaOH溶液使其溶解，称取苯甲醇225g，加入上述溶液中，搅拌后，精密称取多烯磷脂酰胆碱1250g以及亚硫酸钠15g，投料，搅拌使其均匀分散，用1mol/L HCI调节pH值至8.3，加入7.5g烟酰胺、50g泛酸钠，搅拌溶解得到溶液1，称取12500g木糖醇，加80000ml注射用水，加热溶解得到溶液2，将溶液1和溶液2中混合，搅拌均匀，注射用水加至250000ml，加入活性炭，加热搅拌30分钟，过滤，得到粗滤液，再加入2.0g维生素B2和0.125g维生素B12，搅拌溶解后得到中间品，检验合格后用0.3um的微孔滤膜进行过滤，灌装，灭菌即得。
实施例4(规格500ml465.0mg)称取260g的去氧胆酸，加入100000ml的注射用水中，边搅拌边加入1mol/L NaOH溶液使其溶解，称取苯甲醇90g，加入上述溶液中，搅拌后，精密称取多烯磷脂酰胆碱500g以及亚硫酸钠6g，投料，搅拌使其均匀分散，用1mol/L HCI调节pH值至7.9，加入3g烟酰胺、20g泛酸钠，搅拌溶解得到溶液1，称取50000g木糖醇，加150000ml注射用水，加热溶解得到溶液2，将溶液1和溶液2中混合，搅拌均匀，注射用水加至500000ml，加入活性炭，加热搅拌30分钟，过滤，得到粗滤液，再加入4.0g维生素B2和0.20g维生素B12，搅拌溶解后得到中间品，检验合格后用0.45um的微孔滤膜进行过滤，灌装，灭菌即得。
实施例5(规格500ml1162.5mg)称取650g的去氧胆酸，加入100000ml的注射用水中，边搅拌边加入1mol/L NaOH溶液使其溶解，称取苯甲醇450g，加入上述溶液中，搅拌后，精密称取多烯磷脂酰胆碱1250g以及亚硫酸钠30g，投料，搅拌使其均匀分散，用1mol/L HCI调节pH值至8.3，加入7.5g烟酰胺、50g泛酸钠，搅拌溶解得到溶液1，称取50000g木糖醇，加150000ml注射用水，加热溶解得到溶液2，将溶液1和溶液2中混合，搅拌均匀，注射用水加至500000ml，加入活性炭，加热搅拌30分钟，过滤，得到粗滤液，再加入2.0g维生素B2和0.125g维生素B12，搅拌溶解后得到中间品，检验合格后用0.3um的微孔滤膜进行过滤，灌装，灭菌即得。
实施例7(规格50ml232.5mg)称取130g的泊洛沙姆，加入10000ml的注射用水中，边搅拌边加入1mol/L NaOH溶液使其溶解，称取苯甲酸100g，加入上述溶液中，搅拌后，精密称取多烯磷脂酰胆碱250g以及亚硫酸氢钠6g，投料，搅拌使其均匀分散，用1mol/L HCI调节pH值至8.0，加入1.5g烟酰胺、10g泛酸钠，搅拌溶解得到溶液1，称取2500g葡萄糖，加15000ml注射用水，加热溶解得到溶液2，将溶液1和溶液2中混合，搅拌均匀，注射用水加至50000ml，加入活性炭，加热搅拌30分钟，过滤，得到粗滤液，再加入0.4g维生素B2、0.025g维生素B12、1.125g维生素B6，搅拌溶解后得到中间品，检验合格后用0.25um的微孔滤膜进行过滤，灌装，灭菌即得。
实施例7(规格100ml465.0mg)称取280g的泊洛沙姆，加入10000ml的注射用水中，边搅拌边加入1mol/L NaOH溶液使其溶解，称取苯甲酸钠150g，加入上述溶液中，搅拌后，精密称取多烯磷脂酰胆碱500g以及焦亚硫酸钠7g，投料，搅拌使其均匀分散，用1mol/L HCI调节pH值至7.8，加入4g烟酰胺、40g泛酸钠，搅拌溶解得到溶液1，称取900g氯化钠，加20000ml注射用水，加热溶解得到溶液2，将溶液1和溶液2中混合，搅拌均匀，注射用水加至100000ml，加入活性炭，加热搅拌30分钟，过滤，得到粗滤液，再加入1.8g维生素B6和0.05g维生素B12，搅拌溶解后得到中间品，检验合格后用0.2um的微孔滤膜进行过滤，灌装，灭菌即得。
实施例8(规格250ml1162.5mg)称取650g的去氧胆酸，加入80000ml的注射用水中，边搅拌边加入1mol/L NaOH溶液使其溶解，称取山梨酸1000g，加入上述溶液中，搅拌后，精密称取多烯磷脂酰胆碱1250g以及亚硫酸钠35g，投料，搅拌使其均匀分散，用1mol/L HCI调节pH值至7.9，加入9.5g烟酰胺、150g泛酸钠，搅拌溶解得到溶液1，称取12500g木糖醇，加100000ml注射用水，加热溶解得到溶液2，将溶液1和溶液2中混合，搅拌均匀，注射用水加至250000ml，加入活性炭，加热搅拌30分钟，过滤，得到粗滤液，再加入0.75g维生素B1和0.125g维生素B12，搅拌溶解后得到中间品，检验合格后用0.3um的微孔滤膜进行过滤，灌装，灭菌即得。
实施例9(规格500ml465.0mg)称取300g的去氧胆酸，加入100000ml的注射用水中，边搅拌边加入1mol/L NaOH溶液使其溶解，称取苯甲醇90g，加入上述溶液中，搅拌后，精密称取多烯磷脂酰胆碱500g以及亚硫酸钠8g，投料，搅拌使其均匀分散，用1mol/L HCI调节pH值至8.2，加入5g烟酰胺、18g泛酸钠，搅拌溶解得到溶液1，称取50000g木糖醇，加150000ml注射用水，加热溶解得到溶液2，将溶液1和溶液2中混合，搅拌均匀，注射用水加至500000ml，加入活性炭，加热搅拌30分钟，过滤，得到粗滤液，再加入4.0g维生素B2和0.80g维生素E醋酸脂，搅拌溶解后得到中间品，检验合格后用0.45um的微孔滤膜进行过滤，灌装，灭菌即得。
实施例10(规格500ml1162.5mg)称取650g的泊洛沙姆，加入100000ml的注射用水中，边搅拌边加入1mol/L NaOH溶液使其溶解，称取苯甲酸550g，加入上述溶液中，搅拌后，精密称取多烯磷脂酰胆碱1250g以及亚硫酸钠35g，投料，搅拌使其均匀分散，用1mol/L HCI调节pH值至8.15，加入10.5g烟酰胺、32g泛酸钠，搅拌溶解得到溶液1，称取50000g木糖醇，加150000ml注射用水，加热溶解得到溶液2，将溶液1和溶液2中混合，搅拌均匀，注射用水加至500000ml，加入活性炭，加热搅拌30分钟，过滤，得到粗滤液，再加入1.25g维生素B6和2.75g维生素B1，搅拌溶解后得到中间品，检验合格后用0.3um的微孔滤膜进行过滤，灌装，灭菌即得。
权利要求
1.一种多烯磷脂酰胆碱大输液，其特征在于在制备1000支大输液时配方中各成分的重量如下多烯磷脂酰胆碱46.5g～1162.5g营养剂2000.0g-120000.0g维生素0.05g～3.0g助溶剂20.0g～600.0g抗氧剂2.0g～45.0g等渗剂350g～35000g防腐剂 10.0～3000.0g活性炭0.5g～30g注射用水 加至50000～500000ml
2.一种多烯磷脂酰胆碱大输液的制备方法，其特征在于在制备1000支大输液时配方中各成分的重量如下多烯磷脂酰胆碱46.5g～1162.5g营养剂2000.0g-120000.0g维生素0.05g～3.0g助溶剂20.0g～600.0g抗氧剂2.0g～45.0g等渗剂350g～35000g防腐剂 10.0～3000.0g活性炭0.5g～30g注射用水 加至50000～500000ml其制备过程包括如下步骤(1)按上述配方称取助溶剂，加入注射用水总量的1/5～3/5的注射用水，边搅拌边加入浓度为1～5.5mol/L的HCl或NaOH使其溶解；(2)按配方量称取防腐剂，加入上述溶液中，搅拌使其溶解得溶液A；(3)按配方量称取多烯磷脂酰胆碱、抗氧剂，加入到溶液A中，搅拌使其均匀分散，加入助溶剂，调节pH值至6.5～9.5溶解，得溶液B；(4)按配方量称取营养剂、等渗剂，加入注射用水总量的1/10～1/5的注射用水，加热溶解得到溶液C；(5)将溶液B和溶液C充分混合，搅拌均匀，注射用水加至全量，用浓度为1～5.5mol/LHCl或NaOH调节pH值至6.5～10.0；(6)按配方量加入活性炭粗滤得到粗滤液；(7)在上述粗滤液中按配方量加入维生素，得到中间品，测定中间品中各组分的含量，符合上述配方要求后用0.1um-0.45um滤膜进行过滤，分装至输液瓶或输液袋中，常规灭菌，包装即得。上述方法中的营养剂为木糖醇、葡萄糖上述方法中的助溶剂为泛酸钠、烟酰胺、泊洛沙姆、去氧胆酸或聚氧乙烯(40)蓖麻油中的一种或多种混合使用。上述方法中的的抗氧剂为亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠或维生素C中的一种或多种混合使用。上述方法中的的防腐剂为苯甲醇、苯甲酸、苯甲酸纳、山梨酸上述方法中的的等渗剂为葡萄糖、氯化钠上述方法中的的pH调节剂为1～5.5mol/L HCl溶液、1～5.5mol/L NaOH溶液上述方法中的的维生素为维生素B1、维生素B2、维生素B6、维生素B12、维生素E醋酸酯中的一种或多种混合使用。上述方法中的的维生素，每1000支的用量范围为维生素B10.01g～5.50g，维生素B20.1g～24.0g，维生素B60.01g～5.50g，维生素B120.005g～4.250g，维生素E醋酸酯0.005g～5.500g。
3.如权利要求2所述的方法，其特征在于其中所述的多烯磷脂酰胆碱分子式为C44H82O9PN，分子量是Mr＝800(平均分子量)其结构式是
4.如权利要求2所述的方法，其特征在于其中所述的助溶剂为泛酸钠、烟酰胺、泊洛沙姆、去氧胆酸或聚氧乙烯(40)蓖麻油中的一种或多种混合使用。
5.如权利要求2所述的方法，其特征在于其中所述的营养剂为木糖醇、葡萄糖中的一种或不含有营养剂。
6.如权利要求2所述的方法，其特征在于其中所述的等渗剂为上述方法中的的等渗剂为葡萄糖、氯化钠中的一种或不含有等渗剂。
7.如权利要求2所述的方法，其特征在于其中所述的抗氧剂为亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠或维生素C中的一种或多种混合使用。
8.如权利要求2所述的方法，其特征在于其中所述的维生素为维生素B1、维生素B2、维生素B6、维生素B12、维生素E醋酸酯中的一种或多种混合使用。
9.如权利要求6所述的方法，其特征在于其中所述的维生素，每1000支的用量范围为维生素B10.01g～1.50g，维生素B20.01g～1.50g，维生素B60.01g～1.50g，维生素B120.005g～1.250g，维生素E醋酸酯0.005g～1.500g。
10.如权利要求2所述的方法，其特征在于其中所述的pH调节剂为HCl溶液、NaOH溶液的一种或两种。
11.如权利要求2所述的方法，其特征在于其中所述的pH调节剂浓度为HCl溶液浓度是1～5.5mol/L、NaOH溶液浓度是1～5.5mol/L。
全文摘要
本发明涉及一种多烯磷脂酰胆碱大输液及其制备方法，特别是涉及一种治疗多种肝胆类疾病的药物制剂及其制备方法，属于药物制备技术领域。在一定量的注射用水中，加入助溶剂、pH调节剂、多烯磷脂酰胆碱、抗氧剂，搅拌使其均匀分散，调节药液值至6.5－10.0，加入配方量的营养剂溶液、助溶剂、等渗剂，再加注射用水至全量，加活性炭粗滤后，再加入处方规定的几种维生素，得到中间品，含量测定合格后用0.1um－0.45um滤膜进行过滤，分装即得。本发明的多烯磷脂酰胆碱大输液及其制备方法，经稳定性试验研究表明，制备工艺稳定可行。安全性试验表明本发明多烯磷脂酰胆碱大输液不产生过敏反应和溶血作用，静脉注射对血管无刺激性。
文档编号A61K9/08GK1781488SQ20051010518
公开日2006年6月7日 申请日期2005年10月8日 优先权日2005年10月8日
发明者庄洪波 申请人:许群