专利名称：侧链含氟磷脂酰胆碱聚氨酯材料及其制备方法
技术领域：
本发明属于高分子生物医用材料及其制备技术领域，具体涉及一种侧链含氟磷脂酰胆碱的新型聚氨酯材料及其制备方法。
背景技术：
聚氨酯具有优异的物理机械性能和良好的生物相容性，在生物医学工程领域有着广泛的应用，如介入导管、人工心脏起搏器和全人工心脏等，但仍存在一些问题。如与血液接触时，虽然聚氨酯的血液相容性优于其它材料，但其表面仍然有血栓形成，并且在体内长期使用过程中，发现聚氨酯在体内会出现老化降解和钙化现象，导致材料出现裂纹，甚至全部破坏。因此，现有聚氨酯的生物相容性还不能满足要求。为了解决这一问题，科学研究工作者对聚氨酯材料的表面改性进行了大量的研究。早期对聚氨酯的表面改性研究主要集中于提高其血液相容性，主要方法有等离子体技术处理聚氨酯表面和表面涂覆白蛋白J.Biomed.Mat.Res.，1986，20677；Trans.Am.Soc.Artif.Intern Organs.，1990，36307，Joseph和Sitehia利用该技术处理聚氨酯的表面并吸附上白蛋白，用白蛋白改性的聚氨酯的表面既不诱发血栓形成，也不黏附血小板；表面接枝亲水性高分子J.Biomater.Sci.Polym.Ed.，1994，691，亲水性的聚氨酯表面由于界面张力低以及亲水性高分子具有空间排斥效应，因而能够降低血浆蛋白和血小板在材料表面的粘附；表面肝素化J.Polym.Sci.PartAPolym Chem.，1991，291725.；氟化聚氨酯的表面，使材料形成超疏水性表面J.Mater.Sci.Mater.Med.，2002，1337.。这些方法虽然能在一定程度上改善聚氨酯材料的血液相容性，但仍不能使聚氨酯材料长期抗凝。
随着研究的进展，人们发现在材料表面磷脂化可进一步提高聚氨酯材料的生物相容性，在其长期抗凝方面取得较好的效果。因为磷脂分子层为一切生命细胞的表面，能使生命细胞有效地躲开免疫排斥反应和巨噬细胞的攻击，若能在聚氨酯的表面形成一层磷脂分子层，这种仿生物膜层结构就会使材料表面伪饰，材料就可以象人体的自身细胞那样避开免疫排斥反应和巨噬细胞的攻击，提高生物相容性。Chapman等人Lemm，Ed.；Kluwer Academic PublishersDordrecht，1993，p30用血液接触、血小板激活、血小板黏附、以及激活补体等实验，也证明了磷脂酰胆碱(PC)具有优异的血液相容性。近年来在化学、生物化学、聚合物科学领域中，对磷脂酰胆碱的合成、自组装以及作为生物医用材料等方面的研究异常活跃。许多研究表明Langmuir 1993，939；EP 247114；EP 276293只要聚合物中含有磷脂酰胆碱，并能形成生物膜的类似结构，就会大大提高材料的生物相容性。
对于磷脂化聚氨酯方面的研究报道主要有①侧链型磷脂聚氨酯Biomaterials，1998，1931，这些磷脂聚氨酯虽能够有效地抑制血小板在材料表面的粘附，可是由于在侧链上的磷脂与主链间只相隔仅有一个亚甲基，不能运动，为了获得磷脂化表面，必须增加磷脂酰胆碱扩链剂(GPC，分子量为257)的用量(MDI/PTMO/GPC的物质的量比为3∶1∶2)，从而导致本体吸水性增加，力学性能变差，不能用作体内生物材料。②主链型磷脂聚氨酯J.Mater.Res.，1999，143789，这一系列的类磷脂聚氨酯同样具有良好的血液相容性。但是其结构中的磷脂结构与天然磷脂结构有显著差异，同样力学性能很差。③表面接枝磷脂聚氨酯US 4,721,800；Biomaterials，2002，23263.，但将磷脂接枝到聚醚聚氨酯的表面后，并不能抑制蛋白质在表面的吸附，它的生物相容性与聚醚聚氨酯没有显著的差异J.Biomed.Mater.Res.，1998，40195。④聚氨酯与磷脂酰胆碱聚合物共混WO 87/02684，但是磷脂酰胆碱聚合物与聚醚聚氨酯相容性太差。另外，Iwasaki等人J.Biomed Mater.Res.，2000，52701.将磷脂聚合物与聚醚聚氨酯一起制备了交联型磷脂聚合物共聚物与聚氨酯的半互穿网络的生物复合材料。虽然这种复合材料具有优异的力学性能和血液相容性，但是，不能进行二次加工，限制了其应用领域。
发明内容
本发明针对目前磷脂化聚氨酯所存在的一些问题，如磷脂含量高，吸水率高，力学性能差等，提供一种侧链含氟磷脂酰胆碱的聚氨酯材料，该材料的磷脂能富集于表面，使材料既具有优异的生物相容性，又具有低吸水率，同时能保持本体良好的物理-机械性能。本发明的另一目的是提供这种磷脂化聚氨酯材料的制备方法。
本发明提供的侧链含氟磷脂酰胆碱聚氨酯材料，是由聚醚二元醇和/或聚碳酸酯二元醇构成的柔性链段，与二异氰酸酯和扩链剂构成的刚性链段交替共聚而成的，其特征在于该共聚物由下列重复结构单元构成，其部分刚性链段侧链中有含氟磷脂酰胆碱基团，重均分子量为30000～60000， 其中x，y为1、2、3，R代表氢或碳原子1～4的烷基，Z代表酰胺基、氨基甲酸酯基、氧或硫原子，m，n为1～10的整数，Q代表一个化学键、氧或硫原子，Rf为含碳原子2-20的全氟亚烷基，R1代表烷基、芳基。
由于本发明提供的侧链含氟磷脂酰胆碱聚氨酯材料，其含氟磷脂酰胆碱基团是位于聚氨酯部分硬段侧链上，一方面它与主链相隔较远，游离的自由度较大，容易迁移，另一方面氟碳链本身具有低表面自由能，能够向表面迁移，同时将磷脂酰胆碱运输到聚氨酯表面层，并通过人体环境中水的作用，实现氟化磷脂酰胆碱链的翻转，获得磷脂表面聚氨酯材料。该材料具有低吸水率、良好力学性能和优良的生物相容性。
合成本发明提供的侧链含氟磷脂酰胆碱聚氨酯材料的扩链剂选用含氟磷脂酰胆碱二元醇或含氟磷脂酰胆碱二元醇和低分子二元醇或二元胺的混合物。当扩链剂同时选用含氟磷脂酰胆碱二元醇和低分子二元醇或二元胺的混合物时，含氟磷脂酰胆碱二元醇的加入量为扩链剂总重量的1～95％，优选1～50％。
选用的含氟磷脂酰胆碱二元醇扩链剂的结构如下 式中x，y为1、2、3，R代表氢或碳原子1～4的烷基，Z代表酰胺基、氨基甲酸酯基、氧或硫原子，m，n为1～10的整数，Q代表一个化学键、氧或硫原子，Rf为含碳2～20的全氟亚烷基，R代表烷基时，优选甲基或乙基。
选用的低分子二元醇扩链剂为含碳原子2～10的脂肪族二元醇中的至少一种，如乙二醇，一缩二乙二醇，1，4-丁二醇，新戊二醇，1，6-己二醇，1，8-辛二醇，1，2-丙二醇和1，3-丙二醇等。
选用的低分子二元胺扩链剂为含碳原子2～10的脂肪族二元胺中的至少一种，如乙二胺，1，3-丙二胺，1，4-丁二胺，1，5-戊二胺，1，6-己二胺，1，7-庚二胺，1，8-辛二胺，邻苯二胺，对苯二胺，1，4-环己基二胺等。
本发明选用的聚醚二元醇和聚碳酸酯二元醇有聚丙二醇，聚乙二醇，聚四氢呋喃醚二醇，聚(1，2-丙二醇)二醇，聚(1，4-丁二醇碳酸酯)二醇，聚(1，6-己二醇碳酸酯)二醇，聚(1，6-己二醇-1，2-乙二醇碳酸酯)二醇，聚(1，5-戊二醇-1，6-己二醇碳酸酯)二醇等，其分子量为500～5000，优选500～3000。
本发明选用的二异氰酸酯为芳香族二异氰酸酯或脂肪族二异氰酸酯。可选用的芳香族二异氰酸酯有4，4’-二苯基甲烷二异氰酸酯(MDI)，2，4-或2，6-甲苯二异氰酸酯(TDI)，1，4-苯撑二异氰酸酯，1，5-萘二异氰酸酯，四甲基对苯二异氰酸酯等。可选用的脂肪族二异氰酸酯有1，6-己二异氰酸酯(HDI)，异佛尔酮二异氰酸酯(IPDI)，4，4’-二环己基甲烷二异氰酸酯(HMDI)，1，4-二环己基二异氰酸酯等。
本发明提供的制备上述硬段侧链含氟磷脂酰胆碱聚氨酯材料的方法是将聚醚二元醇和/或聚碳酸酯二元醇、二异氰酸酯、扩链剂单体按配比加入，采用一步法或二步法或半预聚法的本体聚合或溶液聚合制备，其特征在于所采用的原料单体配方的重量百分比为聚醚二元醇和/或聚碳酸酯二元醇 15～90％二异氰酸酯 5～45％侧链含氟磷脂酰胆碱二元醇扩链剂 0.1～50％低分子二元醇或二元胺扩链剂 0～15％本发明与已有技术相比，具有以下优点1、本发明采用的扩链剂为侧链含氟磷脂酰胆碱二元醇，该二元醇可接于聚氨酯主链硬段上，形成部分硬段的侧链上含氟磷脂酰胆碱的聚氨酯结构，由于氟碳链具有低表面自由能，能够向表面迁移，同时将磷脂酰胆碱运输到聚氨酯表面层，通过环境的作用，实现氟化磷脂酰胆碱链的翻转，获得磷脂表面聚氨酯材料。该材料具有低吸水率、良好力学性能和优良的生物相容性。
2、本发明中含氟磷脂酰胆碱二元醇的用量很少，其配方中二异氰酸酯/聚合物二元醇软段/侧链含氟磷脂酰胆碱二元醇扩链剂/低分子二元醇或二元胺的物质的量的比例为2∶1∶0.05～1∶0.95～0，比已有技术的侧链型磷脂聚氨酯Biomaterials，1998，1931的配方(MDI/PTMO/GPC的物质的量的比为3∶1∶2)中磷脂扩链剂的含量少了很多，就能获得良好的效果。这不仅改善了其他磷脂聚氨酯材料中磷脂扩链剂含量高，导致的磷脂聚氨酯材料吸水率高，力学性能差等缺点，还使得该材料在保持了其本体材料的优良性能的基础上，又大大提高了其生物相容性。
3、本发明提供的侧链含氟磷脂酰胆碱聚氨酯材料适用范围广，可以用来制作人工血管、人工心脏起博器导线、人工心脏瓣膜，以及介入导管等。
4、由于本发明所采用的制备方法除原料配方外，其合成工艺方法均为已有的常规方法，故简单、成熟，也易于控制。
具体实施例方式
下面给出实施例以对本发明进行具体描述，但值得指出的是以下实施例只用于对本发明进行进一步说明，不能理解为对本发明保护范围的限制，该领域的技术熟练人员根据上述本发明内容对本发明作出的一些非本质的改进和调整仍属于本发明的保护范围。
下面实施例所用的代号分别为PTMG＝聚四亚甲基醚二醇 PPG＝聚(1，2-丙二醇)二醇PHPC＝聚(1，6-己二醇-1，5-戊二醇碳酸酯)二醇，其中己二醇链节与戊二醇链节摩尔比为3∶2。
MDI＝4，4′-二苯基甲烷二异氰酸酯 IPDI＝异佛尔酮二异氰酸酯HMDI＝4，4′-二环己基甲烷二异氰酸酯 HDI＝1，6-己二异氰酸酯HFDEAPC＝N-(1，1-乙酰氧甲基-乙基)-(乙基-1，1，10，10-四氢-全氟癸二醚)-甲酰胺磷脂酰胆碱，其结构如下
DMF＝N，N-二甲基甲酰胺 THF＝四氢呋喃DMAc＝N，N-二甲基乙酰胺参比扩链剂为HDEAPC＝1，1-二羟甲基乙酰胺-壬基磷脂酰胆碱，其结构如下 由于本发明实施例采用的N-(1，1-乙酰氧甲基-乙基)-(乙基-1，1，10，10-四氢-全氟癸二醚)-甲酰胺磷脂酰胆碱(HFDEAPC)和比较例采用的1，1-二羟甲基乙酰胺-壬基磷脂酰胆碱(HDEAPC)扩链剂都是新化合物，故在制备本发明提供的侧链含氟磷脂酰胆碱聚氨酯材料前，先要制备HFDEAPC和HDEAPC。
制备HDEAPC和HFDEAPC的方法和步骤中所用代号分别为AMP1，1-二羟甲基乙胺 BOC二叔丁氧碳酸酐BOCAMP1，1-二羟甲基乙氨基甲酸叔丁酯BDAPA1，1-二乙酰氧甲基乙氨基甲酸叔丁酯DAPA2-甲基-2-氨基丙二醇二乙酸酯DCCN，N-二环己基碳二亚胺 COP亚乙基环磷酰氯HDADEA羟壬基-N-(1，1-二乙酰氧甲基乙基)酰胺HDEAPC1，1-二羟甲基乙酰胺-壬基磷脂酰胆碱HDFDOL1，1，10，10-四氢-全氟癸二醇HFDDA二羧甲基-1，1，10，10-四氢-全氟癸二醚HDAOL羧甲基-羟乙基-1，1，10，10-四氢-全氟癸二醚HFDEAN-(1，1-乙酰氧甲基-乙基)-(羟乙基-1，1，10，10-四氢-全氟癸二醚)-甲酰胺HFDEAPCN-(1，1-乙酰氧甲基-乙基)-(乙基-1，1，10，10-四氢-全氟癸二醚)-甲酰胺磷脂酰胆碱HOBt1-羟基苯并三唑 DMSO二甲亚砜制备HDEAPC的方法和步骤如下第一步BDAPA的合成将10.5克AMP(0.1mol)溶于50ml水中，再加入50ml 1，4-二氧噁烷和25.92克BOC(0.12mol)，室温反应24h。减压蒸馏除去水和1，4-二氧噁烷，剩余的油状物，用适量的乙醚溶解。再加入石油醚(沸程30～60℃)沉淀，并减压蒸馏到析出晶体，抽滤，烘干得18.8克BOCAMP(收率91.7％)。将所得到的18.8克BOCAMP(0.092mol)溶解于200ml无水四氢呋喃中，并加入25.4ml三乙胺(0.184mol)，冰浴冷却到0℃左右，将14.5ml乙酰氯，缓慢滴加到上述溶液中，可见有大量白色沉淀三乙胺盐酸盐生成，滴加完毕后，让温度缓慢升至室温保持2h左右，抽滤除去三乙胺盐酸盐，减压浓缩滤液得油状物，硅胶柱层析得到21.5克BDAPA(0.075mol)(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶3)。
第二步HDADEA的合成将9.4克BDAPA(32.9mmol)用40ml饱和氯化氢乙酸乙酯溶液酸解2h后，减压浓缩得油状物DAPA。将此油状物用50ml N，N-二甲基甲酰胺和200ml四氢呋喃溶解后，加入4.6ml三乙胺、5.3克10-羟基癸酸(28.0mmol)和5.7克HOBt，然后，冰浴冷却至0℃左右，加入6.4克DCC(29.7mmol)，反应24h，抽滤除去沉淀，浓缩得油状物，硅胶柱层析(乙酸乙酯∶石油醚＝4∶3)，得纯品HDADEA 5.0克(收率50％)。
第三步HDEAPC的合成将4.5克HDADEA(0.0125mol)溶于100ml无水乙醚和30ml无水乙腈的混合溶液中，氮气保护下，温度降至-20℃左右，加入1.73ml三乙胺(0.0125mol)，然后缓慢滴加1.78克COP(0.0125mol)于溶液中，保持-20℃半小时，让温度自然升至室温，反应1小时，抽滤除去三乙胺盐酸盐。滤液用氮气流吹干，再用无水乙醚溶解，抽滤除去剩余的三乙胺盐酸盐。滤液用氮气流吹干，加入60ml无水乙腈并转移至压力瓶中，冰浴冷却至-18℃左右，加过量的三甲胺，密封，油浴升温至55℃，反应16h后，将乙腈减压蒸去，油状物用甲醇溶解，氨水水解，用C18反相硅胶水-甲醇柱层析得5.2gHDEAPC(收率94.5％)。
制备HFDEAPC的方法和步骤如下第一步HFDDA的合成将1.94克HDFDOL(4.2mmol)溶于30ml二甲基亚砜，在氮气保护下，将0.68g氢化钠(16.8mmol)缓慢加入二甲基亚砜溶液中，加完氢化钠后，再反应20min，将1.17g溴乙酸(8.4mmol)溶于10ml无水四氢呋喃中，并缓慢滴加到上述的二甲基亚砜溶液中。滴加完毕后，反应2h，然后缓慢滴加180ml冰水于二甲基亚砜溶液中，再用稀盐酸酸化至pH值3。用100ml乙酸乙酯分三次萃取反应液，合并乙酸乙酯层用饱和氯化钠溶液洗涤至中性，最后用蒸馏水洗涤一次，无水硫酸镁干燥24h后，减压蒸去大部分乙酸乙酯，用石油醚沉淀，过滤沉淀，沉淀用30～60℃的石油醚洗涤，干燥得到2.3克HFDDA(收率94.7％)。
第二步HDAOL的合成将2.3克HFDDA(3.98mmol)溶于40ml无水四氢呋喃中，冰盐浴冷至-15℃左右，加入1.10mol三乙胺(7.96mmol)，然后加入0.74ml氯甲酸异丁酯(5.0mmol)，反应15min，加入过量的硼氢化钠，反应2h后，加入水，分解未反应的硼氢化钠。将反应液浓缩后，加入乙酸乙酯溶液，并用稀盐酸、饱和氯化氢、蒸馏水洗涤，无水硫酸镁干燥，减压蒸馏除去乙酸乙酯得粗产品，硅胶柱层析乙酸乙酯和石油醚梯度洗脱得到0.98克HDAOL(1.74mmol)，收率43.7％。
第三步HFDEA的合成将1.45克BDAPA(5.0mmol)用10ml饱和氯化氢乙酸乙酯溶液酸解2h后，减压浓缩得油状物DAPA，将此油状物用40mlN、N-二甲基甲酰胺和30ml四氢呋喃溶解后，加入1.1ml三乙胺、2.7克HDAOL(4.8mmol)和0.98克HOBt；然后冰浴冷却至0℃左右，加入1.0克DCC(4.8mmol)，反应24h，抽滤除去沉淀，浓缩得油状物，硅胶柱层析(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶2)得到1.8克HFDEA(2.45mmol)，收率51.0％。
第四步HFDEAPC的合成将8.1克HFDEA(11.0mmol)溶于100ml无水乙醚和30ml无水乙腈的混合溶剂中，氮气保护下，温度降至-20℃左右，加入1.6ml三乙胺(11.0mmol)，然后缓慢滴加1.6克亚乙基磷酰氯COP(11.0mmol)于溶液中，保持-20℃半小时，让温度自然升至室温，反应1小时，抽滤除去三乙胺盐酸盐，滤液用氮气流吹干，再用无水乙醚溶解，除尽剩余的三乙胺盐酸盐。氮气吹干无水乙醚后，加入60ml无水乙腈并转移至压力瓶中，冰盐浴冷却至-18℃左右，加入过量的三甲胺，密封，油浴升温至55℃，反应16h后，将乙腈减压蒸去，油状物用甲醇溶解，氨水水解，用C18反相硅胶水-甲醇柱层析得8.6克HFDEAPC(10.6mmol)收率96％。
实施例1、2、4～9首先在一个装有搅拌器、温度计、回流装置的反应釜中加入体积比1∶5的THF/DMAc混合溶剂，其加入的量与加入的反应物的重量比为4∶1，然后按照表1所列的配方量，加入不同分子量的聚碳酸酯二元醇或聚醚二元醇进行搅拌，并升温至50～80℃后，再按配方量加入扩链剂HFDEAPC或HFDEAPC和1，4-丁二醇或乙二胺的混合物，充分搅拌使反应物完全溶解，最后再按配方量加入二异氰酸酯，升温至80～100℃，反应4～6小时，停止搅拌、冷却。即得固含量约20％的侧链含氟磷脂酰胆碱聚氨酯溶液。
实施例3首先在一个装有搅拌器、温度计、回流装置的反应釜中加入体积比1∶3的二氟四氯乙烷/DMF混合溶剂，其加入的量与加入的反应物的重量比为4∶1，然后按照表1所列的配方量，加入分子量为2000的聚醚二元醇PPG进行搅拌，并升温至70℃后，再按配方量加入扩链剂HFDEAPC和1，4-丁二醇的混合物，充分搅拌使反应物完全溶解，最后再按配方量加入异佛尔酮二异氰酸酯IPDI，升温至90～100℃，反应5小时，停止搅拌、冷却。即得固含量约20％的侧链含氟磷脂酰胆碱聚氨酯溶液。
比较例1本比较例合成工艺同实施例1，只是原料配方和扩链剂不同。原料配方见表1，扩链剂为参比扩链剂HDEAPC和1，4-丁二醇的混合物。最后仍然制得固含量约20％的侧链含磷脂酰胆碱的聚氨酯。
比较例2首先在一个装有搅拌器，温度计，真空装置的反应釜中加入PHPC，升温至90℃，充分搅拌混和后真空脱气30min，降温至50℃，然后加入MDI反应40min，最后加入1，4-丁二醇，剧烈搅拌，升温至100℃反应15min。将反应混合物转移至100℃预热的聚四氟乙烯盘中，在100℃烘箱中后熟化了4hrs即得聚碳酸酯聚氨酯。本比较例各原料的加入量见表1。
比较例3本比较例合成工艺同比较例2，原料配方中除PHPC换成了PTMG外，其余组分和配比也与比较例2相同，见表1。最后得聚醚型聚氨酯。
表1实施例配方表
为了考察本发明提供的侧链含氟磷脂酰胆碱聚氨酯材料的表面磷脂酰胆碱的含量、材料的力学性能和生物相容性能，对实施例和比较例中获得的材料进行了以下一些测试，并分别说明如下1、材料的力学性能测试 将所得的材料均配成10％的溶液后浇铸成膜，膜厚约1mm，采用哑铃形标准样刀制成样片，每种材料各5片，力学性能测试在Instron-4302型拉力试验机上进行，所得数据为五次测试的平均值，数据如表2所示。
表2 实施例及比较例所得材料的力学性能比较材料 拉伸强度Mpa弹性模量Mpa断裂伸长率％实施例122.8±4.1 35.5±0.9 387.8±45.1实施例215.5±0.5 26.9±9.0 152.7±9.3实施例313.4±0.7 19.6±4.0 147.7±7.3实施例412.6±0.5 17.5±3.0 113.2±3.3实施例524.8±3.1 34.5±1.1 418.8±51.5实施例617.4±1.4 22.3±4.9 388.6±52.4实施例724.5±2.4 21.2±3.9 472.8±129.5实施例825.3±0.6 33.2±3.2 358.6±77.5实施例926.5±3.4 23.5±2.4 491.8±89.5比较例134.8±7.7 27.8±2.6 207.9±30.4比较例257.9±4.1 22.9±2.2 369.7±31.8比较例345.1±2.1 8.1±0.4 911.4±22.5PBDI*5.53.3233*PBDI为文献参考值(J.Mater.Chem.，1999，9647)，PBDI为含磷脂酰胆碱聚氨酯从表2材料的力学性能比较可以看出，对比参考文献值，侧链含氟磷脂酰胆碱聚氨酯的力学性能有了较大的提高。
2、材料表面磷脂酰胆碱含量的测定 将所得材料均配成10％的溶液后浇铸成膜后，采用X-光电子能谱(XPS)进行测定。测得的数据如表3所示。
表3 部分实施例及比较例所得材料的表面磷脂酰胆碱的含量比较起飞角 ％N ％N ％F ％F ％F 表面/ ％P ％P材料(°)(本体理论值)(本体理论值) ％F本体 (本体理论值)实施例1 30° 2.2 3.2 16.1 5.7 2.8 1.2 0.3590° 2.414.5 2.5 0.9实施例7 30° 2.6 3.3 22.1 2.5 8.8 1.4 0.1690° 3.117.2 6.9 0.6实施例8 30° 1.2 3.3 1.1 0.7 1.6 0.0 0.0490° 2.40.81.1 0.0实施例2 30° 2.3 3.7 10.3 5.9 1.7 1.2 0.3790° 3.09.31.6 0.5比较例1 30° 2.7 3.5 0 0.0 / 0.0 0.1690° 2.50 / 0.0从表3所测得的材料表面磷脂酰胆碱的含量比较可以看出，实施例1、2、7所测得的磷脂酰胆碱的含量较高，这是由于氟碳链的引入可以将磷脂酰胆碱带到材料表面的结果，而比较例1虽然也加有侧链含磷脂酰胆碱扩链剂，但是由于其中无氟碳链，不能将磷脂酰胆碱运输到聚氨酯表面层，因而其表面的磷脂酰胆碱未检测到。值得说明的是，实施例8由于加入的含氟磷脂酰胆碱扩链剂含量太低，使得仪器也未检测到表面的磷元素。
3、材料吸水率的测定 将所得材料均配成10％的溶液航铸成膜后，在蒸水中浸泡24小时ｂ定热失重据如表4所示表 实施例及比较例所得材料的TGA比较Td℃ Max Td℃H2O％ 10％℃ 15％℃ 30％℃50％℃实施例1324.7 354.6 2.0219.9～311.4 ～318.3 ～333.0 ～345.9实施例2307.7 333.0，367.5 1.7211.3～308.0 ～318.3 ～335.6 ～360.6比较例1316.8 340.0 6.7226.8～301.0 ～311.4 ～326.9 ～339.O比较例2316.1 348.5 0.0240.6～311.4 ～317.4 ～328.7 ～339.9比较例3321.3 346.8.415.8 0.0288.2～323.5 ～331.3 ～347.7 ～347.7
从表4中可以看出，实施例1和2中的磷脂酰胆碱的含量比比较例1中的高2.5倍(物质的量)，但吸水率却降低了3倍多。可见由于氟碳链的引入，所得的侧链含氟磷脂酰胆碱聚氨酯的吸水率会比不含氟的磷脂酰胆碱聚氨酯大大降低。
4、材料蛋白吸附的测定 平板膜上的蛋白吸附量通过微量BCA蛋白质定量检测方法测定。将所得材料均配成10％的溶液后浇铸成平板膜，在测试前需用高纯水充分清洗，并将膜片浸泡在高纯水中，80℃下孵化2小时即可用于蛋白吸附的测试。将牛血清白蛋白(BSA)、免疫球蛋白(IgG)和纤维蛋白原(Fbg)分别用pH7.4的磷酸盐缓冲溶液(PBS)配制成0.5，0.15和0.05mg/ml的浓度。在蛋白吸附前，测试的膜片需再用PBS(pH7.4)溶液浸泡2小时，然后将200μl蛋白液涂覆于准备好的测试膜片上，于37℃孵化2小时。孵化完成后，用PBS缓冲溶液充分清洗4次。然后用1.5ml的1％十二烷基硫酸钠(SDS)溶液(w/w，PBS溶液)超声清洗20分钟，取1.0ml的清洗液于试管中，再加入1.0ml的试剂盒(Micro-BCATM蛋白质检测试剂盒)工作液(Pierce，Inc.，Rockford，1L，23235)，充分混合，密封，60℃水浴孵化1小时。然后冷却到室温，于562nm测定吸光度(721型分光光度计，四川分析仪器厂)。每个样品做3个平行样，所得数据如表5所示。
从表5可以看出，本发明所得的材料蛋白吸附量明显低于比较例1，2和3所得的聚氨酯材料，特别是实施例1和7的蛋白吸附量减少的更为明显。特别要说明的是虽然在实施例8的表面未检测到P元素，但从蛋白吸附量上仍可以看出其表面含有少量的磷脂酰胆碱，降低了其表面的蛋白吸附。但比较例1本体中磷脂酰胆碱含量(MDI/PTMG/HDEAPC/BDO的物质的量的比为2∶1∶0.2∶0.8)比实施例8(MDI/PTMG/HFDEAPC/BDO的物质的量的比为2∶1∶0.05∶0.95)的要高，但由于比较例1的含磷脂酰胆碱扩链剂不含氟，其表面的磷脂含量就非常少，其蛋白吸附就只有很少的降低(比传统的聚氨酯)。因此本发明所得材料在侧链含氟磷脂酰胆碱扩链剂的用量较少时，通过氟化磷脂酰胆碱链的翻转，就可以获得磷脂化表面，使得材料表面具有较低的蛋白吸附量，从而大大提高材料的生物相容性。
表5 部分实施例及比较例所得材料的蛋白吸附量的比较
权利要求
1.一种侧链含氟磷脂酰胆碱聚氨酯材料，是由聚醚二元醇和/或聚碳酸酯二元醇构成的柔性链段，与二异氰酸酯和扩链剂构成的刚性链段交替共聚而成的，其特征在于该共聚物由下列重复结构单元构成，其部分刚性链段侧链中有含氟磷脂酰胆碱基团，重均分子量为30000～60000， 其中x，y为1、2、3，R代表氢或碳原子1～4的烷基，Z代表酰胺基、氨基甲酸酯基、氧或硫原子，m，n为1～10的整数，Q代表一个化学键、氧或硫原子，Rf为含碳原子2-20的全氟亚烷基，R1代表烷基、芳基。
2.根据权利要求1所述的侧链含氟磷脂酰胆碱聚氨酯材料，其特征在于其中扩链剂选用含氟磷脂酰胆碱二元醇或含氟磷脂酰胆碱二元醇和低分子二元醇或二元胺的混合物。
3.根据权利要求2所述的侧链含氟磷脂酰胆碱聚氨酯材料，其特征在于当扩链剂同时选用含氟磷脂酰胆碱二元醇和低分子二元醇或二元胺的混合物时，含氟磷脂酰胆碱二元醇的加入量为扩链剂总重量的1～95％。
4.根据权利要求2所述的侧链含氟磷脂酰胆碱聚氨酯材料，其特征在于当扩链剂同时选用含氟磷脂酰胆碱二元醇和低分子二元醇或二元胺的混合物时，含氟磷脂酰胆碱二元醇的加入量为扩链剂总重量的1～50％。
5.根据权利要求2或3或4所述的侧链含氟磷脂酰胆碱聚氨酯材料，其特征在于选用的含氟磷脂酰胆碱二元醇扩链剂的结构如下 式中x，y为1、2、3，R代表氢或碳原子1～4的烷基，Z代表酰胺基、氨基甲酸酯基、氧或硫原子，m，n为1～10的整数，Q代表一个化学键、氧或硫原子，Rf为含碳2～20的全氟亚烷基。
6.根据权利要求5所述的侧链含氟磷脂酰胆碱聚氨酯材料，其特征在于R代表烷基时，优选甲基或乙基。
7.根据权利要求2或3或4所述的侧链含氟磷脂酰胆碱聚氨酯材料，其特征在于选用的低分子二元醇扩链剂为含碳原子2～10的脂肪族二元醇中的至少一种。
8.根据权利要求2或3或4所述的侧链含氟磷脂酰胆碱聚氨酯材料，其特征在于选用的低分子二元胺扩链剂为含碳原子2～10的脂肪族二元胺中的至少一种。
9.根据权利要求1或2或3或4所述的侧链含氟磷脂酰胆碱聚氨酯材料，其特征在于选用的聚醚二元醇和聚碳酸酯二元醇的分子量为500～5000。
10.制备权利要求1～9所述的侧链含氟磷脂酰胆碱聚氨酯材料的方法，该方法是将聚醚二元醇和/或聚碳酸酯二元醇、二异氰酸酯、扩链剂按配比加入，采用一步法或二步法或半预聚法的本体聚合或溶液聚合制备，其特征在于所采用的原料单体配方的重量百分比为聚醚二元醇和/或聚碳酸酯二元醇 15～90％二异氰酸酯 5～45％侧链含氟磷脂酰胆碱二元醇扩链剂 0.1～50％低分子二元醇或二元胺扩链剂 0～15％
全文摘要
本发明提供的侧链含氟磷脂酰胆碱聚氨酯材料是由聚醚二元醇和/或聚碳酸酯二元醇构成的柔性链段，与二异氰酸酯和扩链剂构成的刚性链段交替共聚而成的，其特征在于该共聚物由下列重复结构单元构成，其部分刚性链段侧链中有含氟磷脂酰胆碱基团，重均分子量为30000～60000。本发明还提供了制备这种侧链含氟磷脂酰胆碱聚氨酯材料的方法。由于本发明在聚氨酯硬段的侧链上引入了带氟碳链的磷脂酰胆碱，因而获得了具有低吸水率、良好力学性能和优良的生物相容性的磷脂表面聚氨酯材料。该材料可以用来制作人工血管、人工心脏起博器导线、人工心脏瓣膜以及介入导管等。
文档编号C08G18/40GK1569917SQ20041002248
公开日2005年1月26日 申请日期2004年5月11日 优先权日2004年5月11日
发明者钟银屏, 傅强, 谭鸿, 李洁华, 谢兴益, 何成生, 樊翠蓉 申请人:四川大学