专利名称：磷酰胆碱改性聚氨酯生物材料及制备方法
技术领域：
本发明属于生物医用高分子材料领域，具体涉及一种磷酰胆碱改性聚氨酯生物材 料及制备方法。
背景技术：
聚氨酯作为一种重要的医用材料，在人工心脏和人工心血管方面应用十分广泛。 聚氨酯生物材料目前可用于介入疗法的导管、起搏器的引管绝缘材料、人工血管、人工心脏 瓣膜等，例如Ethico公司的Biomer，Kontron公司的Cardiothane 51，已用于上述器件的 制备。但聚氨酯材料的血液相容性还不能满足临床需要，在长时间与血液相接触时，会在材 料表面形成血栓，使其应用受到限制。为了提高聚氨酯生物材料的生物相容性，有很多文献和专利报道改性方面的研 究。当材料与生物组织(包括血液)接触时，所引起的生物反应主要由材料表面性质决定。 为了提高材料的生物相容性，可以通过植入材料表面改性来实现。聚氨酯材料表面改性方 法主要有两种第一是表面涂层法；另一种就是表面接枝法。目前，经常采用在材料表面引入亲水性基团或者聚合物，例如聚乙二醇(PEG，也即 ΡΕ0)。聚乙二醇是一种惰性材料，它是一种高亲水性和柔顺性的分子链，因而其一方面可与 水结合形成水合聚乙二醇链，通过立体排斥作用阻碍血液组分在材料表面的吸附。另一方 面，水合聚乙二醇链的快速运动可影响材料/血液界面的微区流体力学性质，即与柔性聚 乙二醇链结合的水微流可阻止蛋白质在材料表面的停滞、黏附与变性。但是单纯的聚乙二 醇改性所得到的材料抗凝血性能还达不到实用要求。等离子体表面改性技术是材料表面处理中常用的方法之一。等离子体表面改性是 通过等离子体处理以及在材料表面等离子体接枝的方法，用于改变材料表面结构和性能。 这种处理方法只在材料表面引入功能性分子或基团，降低接触角，有利于提高抗凝血性能。 在改进材料表面性能的同时，对材料本体力学性能基本没有影响。为了利用等离子处理法 在材料表面引入-NH2，可以采用NH3等离子体或其他含有氨基的等离子体处理的方法。无论在材料表面进行等离子处理，还是引入聚乙二醇柔性链，所得到的表面都只 是生物惰性表面，对材料抗凝血性能的改善十分有限。在材料表面引入生物活性分子，形成 生物活性表面是一种十分有效的提高材料生物相容性的手段。磷酰胆碱是组成细胞膜的基 本单元的亲水端基，在外层细胞膜中占重要地位，它直接影响生物体细胞与外界发生作用。 磷酰胆碱基团含有季铵基团和磷酰基团，同时带有正、负两种电荷，是两性离子结构，具有 很强的结合水能力。通过模仿细胞外磷脂双层膜的构造，富含磷酰胆碱基团的材料在生物 体内将其修饰成仿天然成分，使其具有优良的生物相容性，表面不易吸附蛋白质、血小板， 阻止血栓形成，从而改善材料的血液相容性。目前对生物医用材料表面的磷脂化报道主要 集中在2-甲基丙烯酰氧基乙基磷酰胆碱(2-methacryloyloxyethyl phosphorylcholine, 简称MPC)的表面聚合反应改性方面。MPC单体制备困难，无商业化，且其活性不高。
发明内容
本发明的目的是克服现有技术中的不足，提供一种具有良好的生物相容性的磷酰 胆碱改性聚氨酯生物材料。本发明的第二个目的是提供一种磷酰胆碱改性聚氨酯生物材料的制备方法。本发明的技术方案概述如下磷酰胆碱改性聚氨酯生物材料，用下述方法制成(1)膜表面引入氨基选用下述方法之一方法一将聚氨酯膜放置于等离子体处理腔内，在真空度达到5Pa时通入氨气，在 功率为5 300W、气压为10 IOOPa放电处理0. 1 20min ；方法二 将聚氨酯膜浸入无水甲苯中，加入二异氰酸酯和有机锡催化剂，在 400C -100°C反应1 24h，取出，用无水甲苯洗涤，放入质量浓度为5% -50%的双氨基封端 聚乙二醇的无水甲苯溶液中，在40°C -100°C反应1 24h，取出用水洗涤，真空干燥；方法三将聚氨酯膜放置于等离子体处理腔内，在真空度达到5Pa时通入氨气，在 功率为5 300W、气压为10 IOOPa放电处理0. 1 20min，获得等离子体处理的膜，再 浸入无水甲苯中，加入二异氰酸酯和有机锡类催化剂，在40°C -100°C反应1 24h，取出， 用无水甲苯洗涤，放入质量浓度为5% -50%的双氨基封端聚乙二醇的无水甲苯溶液中，在 400C -100°C反应1 24h，取出用水洗涤，真空干燥；方法四将聚氨酯膜浸入无水甲苯中，加入二异氰酸酯和有机锡类催化剂，在 400C -100°C反应1 24h，取出，用无水甲苯洗涤，放入质量浓度为5% -50%的双氨基封端 聚乙二醇的无水甲苯溶液中，在40°C-10(TC反应1 24h，取出用水洗涤，真空干燥，获得双 氨基封端聚乙二醇引入氨基法处理的膜放置于等离子体处理腔内，在真空度达到5Pa时通 入氨气，在功率为5 300W、气压为10 IOOPa放电处理0. 1 20min ；方法五将聚氨酯膜放置于等离子体处理腔内，在真空度达到5Pa时通入氨气， 在功率为5 300W、气压为10 IOOPa放电处理0. 1 20min，获得等离子体处理的膜再 浸入无水甲苯中，加入二异氰酸酯和有机锡类催化剂，在40°C -100°C反应1 24h，取出， 用无水甲苯洗涤，放入质量浓度为5% -50%的双氨基封端聚乙二醇的无水甲苯溶液中，在 400C -100°C反应1 24h，取出用水洗涤，真空干燥后，再放置于等离子体处理腔内，在真空 度达到5Pa时通入氨气，在功率为5 300W、气压为10 IOOPa放电处理0. 1 20min ；所述二异氰酸酯的加入量是按每平方厘米所述聚氨酯膜加入0. 01g-5g ；所述有 机锡催化剂的用量为二异氰酸酯加入质量的0. 001% -1% ；(2)将lcm2-3cm2的步骤(1)获得的膜浸入水、甲醇和乙醇至少一种中，加入0. 5 5g乙醛基磷酰胆碱，在5°C 30°C反应1 10h，降温至0°C 15°C，加入还原剂，调温 至5 30°C，反应1 72h，取出，即获得磷酰胆碱改性聚氨酯生物材料；所述还原剂为 Zn (BH4) 2、NaBH4, NaBH (OAc) 3、NaBH3CN 或浓度为 0. 01 0. 03g/ml 的 Zn (BH4) 2 溶液、浓度为 0. 01 0. 03g/ml的NaBH4溶液、浓度为0. 01 0. 03g/ml的NaBH4的溶液、浓度为0. 01 0. 03g/ml的NaBH(OAc)3溶液或浓度为0. 01 0. 03g/ml的NaBH3CN溶液；溶解还原剂的溶 剂为水、甲醇和乙醇至少一种。所述二异氰酸酯为赖氨酸二异氰酸酯、1，4-亚丁基二异氰酸酯、1，6-亚己基二异
6氰酸酯、1，8_亚辛基二异氰酸酯、1，10-亚癸基二异氰酸酯、三甲基六亚甲基二异氰酸酯、 甲苯二异氰酸酯、二苯甲撑二异氰酸酯、异佛尔酮二异氰酸酯、1，5_萘二异氰酸酯或对苯二 异氰酸酯。所述有机锡催化剂为辛酸亚锡、辛酸锡、二丁基氧化锡、二月桂酸二丁基锡、单丁 基氧化锡、四苯基锡、三正丁基醋酸锡或醋酸锡。磷酰胆碱改性聚氨酯生物材料的制备方法，包括如下步骤(1)膜表面引入氨基选用下述方法之一方法一将聚氨酯膜放置于等离子体处理腔内，在真空度达到5Pa时通入氨气，在 功率为5 300W、气压为10 IOOPa放电处理0. 1 20min ；方法二 将聚氨酯膜浸入无水甲苯中，加入二异氰酸酯和有机锡催化剂，在 400C -100°C反应1 24h，取出，用无水甲苯洗涤，放入质量浓度为5% -50%的双氨基封端 聚乙二醇的无水甲苯溶液中，在40°C -100°C反应1 24h，取出用水洗涤，真空干燥；方法三将聚氨酯膜放置于等离子体处理腔内，在真空度达到5Pa时通入氨气，在 功率为5 300W、气压为10 IOOPa放电处理0. 1 20min，获得等离子体处理的膜，再 浸入无水甲苯中，加入二异氰酸酯和有机锡类催化剂，在40°C -100°C反应1 24h，取出， 用无水甲苯洗涤，放入质量浓度为5% -50%的双氨基封端聚乙二醇的无水甲苯溶液中，在 400C -100°C反应1 24h，取出用水洗涤，真空干燥；方法四将聚氨酯膜浸入无水甲苯中，加入二异氰酸酯和有机锡类催化剂，在 400C -100°C反应1 24h，取出，用无水甲苯洗涤，放入质量浓度为5% -50%的双氨基封端 聚乙二醇的无水甲苯溶液中，在40°C-10(TC反应1 24h，取出用水洗涤，真空干燥，获得双 氨基封端聚乙二醇引入氨基法处理的膜放置于等离子体处理腔内，在真空度达到5Pa时通 入氨气，在功率为5 300W、气压为10 IOOPa放电处理0. 1 20min ；方法五将聚氨酯膜放置于等离子体处理腔内，在真空度达到5Pa时通入氨气， 在功率为5 300W、气压为10 IOOPa放电处理0. 1 20min，获得等离子体处理的膜再 浸入无水甲苯中，加入二异氰酸酯和有机锡类催化剂，在40°C -100°C反应1 24h，取出， 用无水甲苯洗涤，放入质量浓度为5% -50%的双氨基封端聚乙二醇的无水甲苯溶液中，在 400C -100°C反应1 24h，取出用水洗涤，真空干燥后，再放置于等离子体处理腔内，在真空 度达到5Pa时通入氨气，在功率为5 300W、气压为10 IOOPa放电处理0. 1 20min ；所述二异氰酸酯的加入量是按每平方厘米所述聚氨酯膜加入0. 01g-5g ；所述有 机锡催化剂的用量为二异氰酸酯加入质量的0. 001% -1% ；(2)将lcm2-3cm2的步骤⑴获得的膜浸入水、甲醇和乙醇至少一种中，加入0. 5 5g乙醛基磷酰胆碱，在5°C 30°C反应1 10h，降温至0°C 15°C，加入还原剂，调温 至5 30°C，反应1 72h，取出，即获得磷酰胆碱改性聚氨酯生物材料；所述还原剂为 Zn (BH4) 2、NaBH4, NaBH (OAc) 3、NaBH3CN 或浓度为 0. 01 0. 03g/ml 的 Zn (BH4) 2 溶液、浓度为 0. 01 0. 03g/ml的NaBH4溶液、浓度为0. 01 0. 03g/ml的NaBH4的溶液、浓度为0. 01 0. 03g/ml的NaBH(OAc)3溶液或浓度为0. 01 0. 03g/ml的NaBH3CN溶液；溶解还原剂的溶 剂为水、甲醇和乙醇至少一种。所述二异氰酸酯为赖氨酸二异氰酸酯、1，4-亚丁基二异氰酸酯、1，6-亚己基二异氰酸酯、1，8_亚辛基二异氰酸酯、1，10-亚癸基二异氰酸酯、三甲基六亚甲基二异氰酸酯、 甲苯二异氰酸酯、二苯甲撑二异氰酸酯、异佛尔酮二异氰酸酯、1，5_萘二异氰酸酯或对苯二 异氰酸酯。所述有机锡催化剂为辛酸亚锡、辛酸锡、二丁基氧化锡、二月桂酸二丁基锡、单丁 基氧化锡、四苯基锡、三正丁基醋酸锡或醋酸锡。本发明的PEG可以是各种分子量的。本发明具有以下优点1.本发明的磷酰胆碱改性聚氨酯生物材料，材料表面的伯胺浓度高，经氨气处理 后的聚氨酯引入的磷酰胆碱基团含量高，形成富含磷酰胆碱基团表面，可以提高材料生物 相容性。2.本发明的磷酰胆碱改性聚氨酯生物材料，柔性PEG链能够增加材料亲水性，降 低材料接触角；同时非极性的PEG链和极性的磷酰胆碱基团形成两亲性结构，可对生物体 细胞膜基本单元两亲性结构模仿，可提高聚氨酯生物相容性。3.本发明的磷酰胆碱改性聚氨酯生物材料，其表面磷酰胆碱基团的含量可以通过 改变聚氨酯材料表面氨基含量而实现，而聚氨酯材料的氨基含量则可以通过氨气等离子体 法和双氨基封端PEG法相结合而实现。4.本发明的磷酰胆碱改性聚氨酯生物材料，该聚氨酯生物材料表面极性和亲水性 可通过调节PEG分子量来实现。
图1是原料聚氨酯膜X射线光电子能谱图(XPS)。图2是实施例1步骤(1)处理得到的膜的XPS谱图.。图3是实施例1制备的磷酰胆碱改性聚氨酯生物材料的XPS谱图。图4是实施例2步骤(1)处理得到的膜的XPS谱图。图5是实施例2制备的磷酰胆碱基团改性聚氨酯生物材料的XPS谱图。图6中a是原料聚氨酯膜(Blank PU)衰减全反射-傅立叶变换红外光谱 (ATR-FTIR)；b是实施例1制备的磷酰胆碱基团改性聚氨酯生物材料(PU(A)-PC)的 ATR-FTIR 谱图；图7中a是原料聚氨酯膜(Blank PU)衰减全反射-傅立叶变换红外光谱 (ATR-FTIR)；b是实施例2制备的磷酰胆碱基团改性聚氨酯生物材料(PU(B)-PC)的 ATR-FTIR 谱图。图8是原料聚氨酯膜的血小板吸附扫描电镜照片。图9是实施例2制备的磷酰胆碱基团改性聚氨酯生物材料膜的血小板吸附扫描电 镜照片。
具体实施例方式聚氨酯薄膜的制备取5g聚氨酯溶于80ml四氢呋喃中，完全溶解后浇注于洁净干
8燥的玻璃板上，然后将玻璃板置于通风处，溶剂完全挥发后即得到了聚氨酯膜。利用公知的方法制备乙醛基磷酰胆碱取4. 5g甘油磷酰胆碱溶于150ml水中，加 入7. 5g高碘酸钠(NaIO4)，置于冰水浴中搅拌反应2h，然后加入1. 5g乙二醇，继续搅拌过 夜，将反应溶液进行旋转蒸发，得到白色固体，用无水甲醇进行萃取，旋蒸，得到无色透明粘 稠物即为乙醛基磷酰胆碱。乙醛基磷酰胆碱(phosphorylcholine glycerol aldehyde)，化学结构为
权利要求
磷酰胆碱改性聚氨酯生物材料，其特征是用下述方法制成(1)膜表面引入氨基选用下述方法之一方法一将聚氨酯膜放置于等离子体处理腔内，在真空度达到5Pa时通入氨气，在功率为5～300W、气压为10～100Pa放电处理0.1～20min；方法二将聚氨酯膜浸入无水甲苯中，加入二异氰酸酯和有机锡催化剂，在40℃ 100℃反应1～24h，取出，用无水甲苯洗涤，放入质量浓度为5％ 50％的双氨基封端聚乙二醇的无水甲苯溶液中，在40℃ 100℃反应1～24h，取出用水洗涤，真空干燥；方法三将聚氨酯膜放置于等离子体处理腔内，在真空度达到5Pa时通入氨气，在功率为5～300W、气压为10～100Pa放电处理0.1～20min，获得等离子体处理的膜，再浸入无水甲苯中，加入二异氰酸酯和有机锡类催化剂，在40℃ 100℃反应1～24h，取出，用无水甲苯洗涤，放入质量浓度为5％ 50％的双氨基封端聚乙二醇的无水甲苯溶液中，在40℃ 100℃反应1～24h，取出用水洗涤，真空干燥；方法四将聚氨酯膜浸入无水甲苯中，加入二异氰酸酯和有机锡类催化剂，在40℃ 100℃反应1～24h，取出，用无水甲苯洗涤，放入质量浓度为5％ 50％的双氨基封端聚乙二醇的无水甲苯溶液中，在40℃ 100℃反应1～24h，取出用水洗涤，真空干燥，获得双氨基封端聚乙二醇引入氨基法处理的膜放置于等离子体处理腔内，在真空度达到5Pa时通入氨气，在功率为5～300W、气压为10～100Pa放电处理0.1～20min；方法五将聚氨酯膜放置于等离子体处理腔内，在真空度达到5Pa时通入氨气，在功率为5～300W、气压为10～100Pa放电处理0.1～20min，获得等离子体处理的膜再浸入无水甲苯中，加入二异氰酸酯和有机锡类催化剂，在40℃ 100℃反应1～24h，取出，用无水甲苯洗涤，放入质量浓度为5％ 50％的双氨基封端聚乙二醇的无水甲苯溶液中，在40℃ 100℃反应1～24h，取出用水洗涤，真空干燥后，再放置于等离子体处理腔内，在真空度达到5Pa时通入氨气，在功率为5～300W、气压为10～100Pa放电处理0.1～20min；所述二异氰酸酯的加入量是按每平方厘米所述聚氨酯膜加入0.01g 5g；所述有机锡催化剂的用量为二异氰酸酯加入质量的0.001％ 1％；(2)将1cm2 3cm2的步骤(1)获得的膜浸入水、甲醇和乙醇至少一种中，加入0.5～5g乙醛基磷酰胆碱，在5℃～30℃反应1～10h，降温至0℃～15℃，加入还原剂，调温至5～30℃，反应1～72h，取出，即获得磷酰胆碱改性聚氨酯生物材料；所述还原剂为Zn(BH4)2、NaBH4、NaBH(OAc)3、NaBH3CN或浓度为0.01～0.03g/ml的Zn(BH4)2溶液、浓度为0.01～0.03g/ml的NaBH4溶液、浓度为0.01～0.03g/ml的NaBH4的溶液、浓度为0.01～0.03g/ml的NaBH(OAc)3溶液或浓度为0.01～0.03g/ml的NaBH3CN溶液；溶解还原剂的溶剂为水、甲醇和乙醇至少一种。
2.根据权利要求1所述的磷酰胆碱改性聚氨酯生物材料，其特征是所述二异氰酸酯为 赖氨酸二异氰酸酯、1，4-亚丁基二异氰酸酯、1，6-亚己基二异氰酸酯、1，8-亚辛基二异氰 酸酯、1，10-亚癸基二异氰酸酯、三甲基六亚甲基二异氰酸酯、甲苯二异氰酸酯、二苯甲撑二 异氰酸酯、异佛尔酮二异氰酸酯、1，5_萘二异氰酸酯或对苯二异氰酸酯。
3.根据权利要求1所述的磷酰胆碱改性聚氨酯生物材料，其特征是所述有机锡催化剂 为辛酸亚锡、辛酸锡、二丁基氧化锡、二月桂酸二丁基锡、单丁基氧化锡、四苯基锡、三正丁基醋酸锡或醋酸锡。
4.磷酰胆碱改性聚氨酯生物材料的制备方法，其特征是包括如下步骤(1)膜表面引入氨基 选用下述方法之一方法一将聚氨酯膜放置于等离子体处理腔内，在真空度达到5Pa时通入氨气，在功率 为5 300W、气压为10 IOOPa放电处理0. 1 20min ；方法二将聚氨酯膜浸入无水甲苯中，加入二异氰酸酯和有机锡催化剂，在 400C -100°C反应1 24h，取出，用无水甲苯洗涤，放入质量浓度为5% -50%的双氨基封端 聚乙二醇的无水甲苯溶液中，在40°C -100°C反应1 24h，取出用水洗涤，真空干燥；方法三将聚氨酯膜放置于等离子体处理腔内，在真空度达到5Pa时通入氨气，在功 率为5 300W、气压为10 IOOPa放电处理0. 1 20min，获得等离子体处理的膜，再浸 入无水甲苯中，加入二异氰酸酯和有机锡类催化剂，在40°C -100°C反应1 24h，取出，用 无水甲苯洗涤，放入质量浓度为5 % -50 %的双氨基封端聚乙二醇的无水甲苯溶液中，在 400C -100°C反应1 24h，取出用水洗涤，真空干燥；方法四将聚氨酯膜浸入无水甲苯中，加入二异氰酸酯和有机锡类催化剂，在 400C -100°C反应1 24h，取出，用无水甲苯洗涤，放入质量浓度为5% -50%的双氨基封端 聚乙二醇的无水甲苯溶液中，在40°C-100°C反应1 24h，取出用水洗涤，真空干燥，获得双 氨基封端聚乙二醇引入氨基法处理的膜放置于等离子体处理腔内，在真空度达到5Pa时通 入氨气，在功率为5 300W、气压为10 IOOPa放电处理0. 1 20min ；方法五将聚氨酯膜放置于等离子体处理腔内，在真空度达到5Pa时通入氨气，在功率 为5 300W、气压为10 IOOPa放电处理0. 1 20min，获得等离子体处理的膜再浸入无水 甲苯中，加入二异氰酸酯和有机锡类催化剂，在40°C-100°C反应1 24h，取出，用无水甲苯 洗涤，放入质量浓度为5% -50%的双氨基封端聚乙二醇的无水甲苯溶液中，在40°C -IOO0C 反应1 24h，取出用水洗涤，真空干燥后，再放置于等离子体处理腔内，在真空度达到5Pa 时通入氨气，在功率为5 300W、气压为10 IOOPa放电处理0. 1 20min ；所述二异氰酸酯的加入量是按每平方厘米所述聚氨酯膜加入0. 01g-5g ；所述有机锡 催化剂的用量为二异氰酸酯加入质量的0. 001% -1% ；(2)将lcm2-3cm2的步骤(1)获得的膜浸入水、甲醇和乙醇至少一种中，加入0.5 5g 乙醛基磷酰胆碱，在5°C 30°C反应1 10h，降温至0°C 15°C，加入还原剂，调温至5 30°C，反应1 72h，取出，即获得磷酰胆碱改性聚氨酯生物材料；所述还原剂为Zn (BH4) 2、 NaBH4, NaBH(0Ac)3> NaBH3CN 或浓度为 0. 01 0. 03g/ml 的 Zn (BH4)2 溶液、浓度为 0. 01 0. 03g/ml的NaBH4溶液、浓度为0. 01 0. 03g/ml的NaBH4的溶液、浓度为0. 01 0. 03g/ ml的NaBH(OAc)3溶液或浓度为0. 01 0. 03g/ml的NaBH3CN溶液；溶解还原剂的溶剂为水、 甲醇和乙醇至少一种。
5.根据权利要求4所述的磷酰胆碱改性聚氨酯生物材料的制备方法，其特征是所述二 异氰酸酯为赖氨酸二异氰酸酯、1，4-亚丁基二异氰酸酯、1，6-亚己基二异氰酸酯、1，8-亚 辛基二异氰酸酯、1，10-亚癸基二异氰酸酯、三甲基六亚甲基二异氰酸酯、甲苯二异氰酸酯、 二苯甲撑二异氰酸酯、异佛尔酮二异氰酸酯、1，5_萘二异氰酸酯或对苯二异氰酸酯。
6.根据权利要求4所述的磷酰胆碱改性聚氨酯生物材料的制备方法，其特征是所述有机锡催化剂为辛酸亚锡、辛酸锡、二丁基氧化锡、二月桂酸二丁基锡、单丁基氧化锡、四苯基 锡、三正丁基醋酸锡或醋酸锡。
全文摘要
本发明公开了一种磷酰胆碱改性聚氨酯生物材料及制备方法，该材料用下述方法制成(1)膜表面引入氨基将聚氨酯膜放置于等离子体处理腔内，通入氨气，放电处理；(2)将步骤(1)获得的膜浸入水中，加入乙醛基磷酰胆碱反应，加入还原剂反应，取出，即获得磷酰胆碱改性聚氨酯生物材料；本发明的磷酰胆碱改性聚氨酯生物材料，表面的伯胺浓度高，经氨气处理后的聚氨酯引入的磷酰胆碱基团含量高，形成富含磷酰胆碱基团表面，可以提高材料生物相容性；柔性PEG链能够增加材料亲水性，降低材料接触角；同时非极性的PEG链和极性的磷酰胆碱基团形成两亲性结构，可对生物体细胞膜基本单元两亲性结构模仿，可提高聚氨酯生物相容性。
文档编号C08L75/04GK101967235SQ20101051438
公开日2011年2月9日 申请日期2010年10月21日 优先权日2010年10月21日
发明者冯亚凯, 卢剑, 王旭, 郭锦棠, 高薇 申请人:天津大学