专利名称：多烯磷脂酰胆碱冻干粉针药物的制作方法
技术领域：
本发明涉及的是一种可作为肝细胞膜保护剂使用的多烯磷脂酰胆碱冻干粉针药物。
背景技术：
多烯磷脂酰胆碱作为一种肝细胞膜保护成分，目前已在治疗各种类型的急性和慢性肝病中被应用，是目前疗效最为肯定的一个保肝药物。在肝脏疾病中，无论病因如何，均不可避免地发生肝实质细胞和细胞器的损伤，同时伴有磷脂的丢失。多烯磷脂酰胆碱可补充人体外源性磷脂，并结合到细胞膜或细胞器膜中，对肝细胞的再生和重构具有非常重要的作用，并且能明显改善营养物质和电解质的跨膜过程，增加磷脂依赖性酶的活性，使受损的膜结构得到修复。
多烯磷脂酰胆碱的主要成分是亚油酸(约占70％)、亚麻酸和油酸，是从大豆磷脂中提取的一种高纯度大豆油磷脂，为人体的“必需”磷脂。由于富含多不饱和脂肪酸的磷脂酰胆碱，故又称为多烯磷脂酰胆碱。目前，该药物有口服和注射剂二种，可供注射使用的制剂形式只有多烯磷脂酰胆碱注射液。该注射液产品的明显缺陷，一是水溶液中主药不稳定，在贮藏过程中易降解，有效期短，需在8℃以下贮藏，所以在运输过程中必需以冰袋保护，增加了运输难度和运输成本，也增加了患者的经济负担，同时还不可避免地会引起主药含量的下降，影响该产品的疗效；二是在其水针制剂的水溶液中需加有苯甲醇作为防腐剂，因此该品除了不能用于新生儿和早产儿外，还可使病人产生过敏反应。
发明内容
本发明的目的是给广大患者提供一种安全、稳定、有效的多烯磷脂酰胆碱冻干粉针，其制备工艺简单，解决了有效药物成分多烯磷脂酰胆碱在常规条件下(包括贮藏和运输)稳定性的难题，降低了运输成本和运输难度，在提高了药物疗效的同时，还消除了因苯甲醇带来的安全隐患，提高了用药的安全性。
本发明多烯磷脂酰胆碱冻干粉针药物，以多烯磷脂酰胆碱为有效药物成分，与包括必要的增溶剂和冻干保护剂在内的辅助成分共同组成，其重量组成为多烯磷脂酰胆碱 0.1-1.5份，
增溶剂/多烯磷脂酰胆碱 0.1-2.5∶1，冻干保护剂/多烯磷脂酰胆碱 0.1-10∶1，其中，所说的增溶剂可以选择胆烷酸或其盐类，如胆酸、甘氨胆酸、牛黄胆酸或其盐类等中的一种，其中优选为甘氨胆酸或其盐类；或是脱氧胆酸或其盐类，如鹅脱氧胆酸、甘氨脱氧胆酸、牛黄脱氧胆酸及其盐类等中的一种，其中优选脱氧胆酸或其盐类；还可以为泊洛沙姆、吐温等成分中的一种。因为多烯磷脂酰胆碱不溶于水，使用此类增溶剂可以增加其水溶性。这些不同成分间可以互换使用而并无明显不利影响。
所说的冻干保护剂可以为氯化钠、氨基酸、葡萄糖、甘露醇糖、山梨醇糖、蔗糖、海藻糖、乳糖、低分子右旋糖酐、环糊精、可溶性淀粉、纤维素类中的一种，它们均可以在冻干过程中保护胶束不被破坏。
试验显示，上述的多烯磷脂酰胆碱冻干粉针药物中，所说的多烯磷脂酰胆碱优选为0.1-0.8份。所说的多烯磷脂酰胆碱与增溶剂的优选比例为0.5-2.0∶1。冻干保护剂/多烯磷脂酰胆碱的用量比例优选为0.1-5∶1。
在上述组成的基础上，根据需要还可以添加包括药物中可以接受的一种或多种维生素成分在内的辅助成分。所说的维生素成分可以包括如维生素A、C、H、E、K、维生素D族、维生素B族类及衍生物等。使用时，维生素成分/多烯磷脂酰胆的用量比例可以为0.0005-0.05∶1。
将本发明上述的冻干粉针药物与目前使用的注射液水针在25±2℃温度条件下进行的长期稳定性平行试验考察，主要指标如表1所示，其中的主药为有效成分多烯磷脂酰胆碱，主药分解物为多烯磷脂酰胆碱因降解、氧化等产生的相关物质。
表1 稳定性试验考察结果
上述试验结果显示，本发明的冻干粉针药物在未使用苯甲醇等成分及常温、常规条件下长时间储存，其pH值变化、主药分解物质的增加、主药含量的下降等各项指标方面，均明显优于目前使用的相应注射液，表明能有效地提高药物的稳定性和临床用药的安全性、有效性。
本发明上述的多烯磷脂酰胆碱冻干粉针药物的一般制备方法是，将多烯磷脂酰胆碱、增溶剂及可选择性的辅助成分以注射用水溶解后，在氮气流下均质成澄明液体，然后加入适量冻干保护剂，充分均化，必要时用注射用水补加至全量，用0.2μm的微孔滤膜滤过，冷冻干燥即得。
以下通过实施例的具体实施方式
再对本发明的上述内容作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。在不脱离本发明上述技术思想情况下，根据本领域普通技术知识和惯用手段做出的各种替换或变更，均应包括在本发明的范围内。
具体实施例方式
实施例1组成多烯磷脂酰胆碱 5.0g甘氨胆酸钠 9g甘露醇 4g注射用水 加至100ml制备方法在通氮气条件下，将处方量的多烯磷脂酰胆碱5.0g、甘氨胆酸钠9g加入到60℃的适量注射用水中，搅拌得澄明液体，再加入甘露醇溶解后，用NaoH调节pH为6.5～8.0，并加水至100ml。溶液用0.2μm的微孔滤膜滤过，分装于西林瓶中，置冷冻干燥器内冷至-35℃～-40℃，然后升温至-20℃～-5℃，真空(0.1-0.5kPa)干燥。按5℃/小时升温至30℃小时，加塞，轧盖包装即得。
实施例2组成多烯磷脂酰胆碱 4.65g脱氧胆酸钠 10g维生素E0.05g蔗糖 5g制备方法在通氮气条件下，将处方量的多烯磷脂酰胆碱4.65g、脱氧胆酸钠10g、维生素E0.05g加入到60℃的适量注射用水中，搅拌得澄明液体，再加入蔗醇溶解后，用NaoH调节pH为6.5～8.0，并加水至100ml。溶液用0.2μm的微孔滤膜滤过，分装于西林瓶中，置冷冻干燥器内冷至-35℃～-40℃，然后升温至-20℃～-5℃，真空(0.1-0.5kPa)干燥。按5℃/小时升温至30℃小时，加塞，轧盖包装即得。
实施例3组成多烯磷脂酰胆碱4.65g泊洛沙姆 2g维生素E 0.05g蔗糖 5g注射用水 加至100ml制备方法在通氮气条件下，将处方量的多烯磷脂酰胆碱4.65g、泊洛沙姆2g、维生素H0.05g加入到60℃的适量注射用水中，搅拌得澄明液体，再加入蔗糖溶解后，用NaoH调节pH为6.5～8.0，并加水至100ml。溶液用0.2μm的微孔滤膜滤过，分装于西林瓶中，置冷冻干燥器内冷至-35℃～-40℃，然后升温至-20℃～-5℃，真空(0.1-0.5kPa)干燥。按5℃/小时升温至30℃小时，加塞，轧盖包装即得。
实施例4组成多烯磷脂酰胆碱 5.0g脱氧胆酸钠 10g维生素B120.02g海藻糖 6g注射用水 加至100ml制备方法在通氮气条件下，将处方量的多烯磷脂酰胆碱5.0g、脱氧胆酸钠10g、维生素B120.02g、维生素H0.05g加入到60℃的适量注射用水中，搅拌得澄明液体，再加入海藻糖溶解后，用NaoH调节pH为6.5～8.0，并加水至100ml。用0.2μm的微孔滤膜滤过，分装于西林瓶中，置冷冻干燥器内冷至-35℃～-40℃，然后升温至-20℃～-5℃，真空(0.1-0.5kPa)干燥。按5℃/小时升温至30℃小时，加塞，轧盖包装即得。
尽管已经通过具体实施制备方法描述了本发明，但根据本发明人的方法做某些修改或进行某些替换和等效处理，对于精通此领域的技术人员是很容易的，且这些变化被认为包括在本发明的范围内。
权利要求
1.多烯磷脂酰胆碱冻干粉针药物，其特征是以多烯磷脂酰胆碱为有效药物成分，与包括必要的增溶剂和冻干保护剂在内的辅助成分共同组成，其重量组成为多烯磷脂酰胆碱0.1-1.5份，增溶剂/多烯磷脂酰胆碱 0.1-2.5∶1，冻干保护剂/多烯磷脂酰胆碱 0.1-10∶1，其中的增溶剂为胆烷酸或其盐类、脱氧胆酸或其盐类、泊洛沙姆、吐温中的一种；冻干保护剂为氯化钠、氨基酸、葡萄糖、甘露醇糖、山梨醇糖、蔗糖、海藻糖、乳糖低分子右旋糖酐、环糊精、可溶性淀粉、纤维素类中的一种。
2.如权利要求1所述的多烯磷脂酰胆碱冻干粉针药物，其特征是所说的多烯磷脂酰胆碱优选为0.1-0.8份。
3.如权利要求1所述的多烯磷脂酰胆碱冻干粉针药物，其特征是所说增溶剂中的胆烷酸或其盐类为胆酸、甘氨胆酸、牛黄胆酸及它们盐类中之一种。
4.如权利要求3所述的多烯磷脂酰胆碱冻干粉针药物，其特征是所说的增溶剂优选甘氨胆酸或其盐类。
5.如权利要求1所述的多烯磷脂酰胆碱冻干粉针药物，其特征是所说增溶剂中的脱氧胆酸或其盐类为鹅脱氧胆酸、甘氨脱氧胆酸、牛黄脱氧胆酸、脱氧胆酸或其盐类中之一种。
6.如权利要求5所述的多烯磷脂酰胆碱冻干粉针药物，其特征是所说的增溶剂优选脱氧胆酸或其盐类。
7.如权利要求1所述的多烯磷脂酰胆碱冻干粉针药物，其特征是所说的多烯磷脂酰胆碱与增溶剂的优选比例为0.5-2.0∶1。
8.如权利要求1所述的多烯磷脂酰胆碱冻干粉针药物，其特征是所说的冻干保护剂/多烯磷脂酰胆碱的用量比例优选为0.1-5∶1。
9.如权利要求8所述的多烯磷脂酰胆碱冻干粉针药物，其特征是所说的冻干保护剂优选甘露醇。
10.如权利要求1至9之一所述的多烯磷脂酰胆碱冻干粉针药物，其特征是所说的辅助成分中包含有药物中可以接受的维生素成分，维生素成分/多烯磷脂酰胆的用量比例为0.0005-0.05∶1。
全文摘要
多烯磷磷脂酰胆碱冻干粉针，以多烯磷脂酰胆碱为有效药物成分，与包括必要的增溶剂和冻干保护剂在内的辅助成分共同组成，其重量组成为多烯磷脂酰胆碱0.1－1.5份，增溶剂/多烯磷脂酰胆碱0.1－2.5∶1，冻干保护剂/多烯磷脂酰胆碱0.1－10∶1。根据需要还可以添加包括药物中可以接受的维生素在内的其它辅助成分。该药物解决了有效药物成分在常规条件下(包括贮藏和运输)稳定性的难题，降低了运输成本和运输难度，在提高了药物疗效的同时，还消除了因苯甲醇带来的安全隐患，提高了用药的安全性。
文档编号A61P1/16GK1742740SQ20051002163
公开日2006年3月8日 申请日期2005年9月8日 优先权日2005年9月8日
发明者郁东梅, 欧苏, 梁隆, 程志鹏 申请人:四川科伦药业股份有限公司