专利名称：用于注射用多烯磷脂酰胆碱粉针剂的组合物及其制备方法
技术领域：
本发明涉及药剂学领域，具体涉及一种用于注射用多烯磷脂酰胆碱粉针剂的组合物及其制备方法。
背景技术：
多烯磷脂酰胆碱(Polyene phosphatidylcholine，PPC)是磷脂(PL)的主要组成成份，在磷脂的甘油三酯骨架上含有不饱和脂肪酸键—即花生四烯酸(AA)和二十二碳六烯酸(DHA)的磷脂酰胆碱。磷脂是人体细胞和组织膜的基本成份，在细胞再生过程中占有重要作用，是人体本身不能合成，必需从外界摄取，故有必需磷脂之称(Essential phospholipids EPL)。EPL对肝细胞膜具有稳定修复和保护作用。基于各种肝病均在肝细胞膜与细胞线粒体超微结构损伤并伴磷脂丢失，采取补充外源性磷脂，将多不饱和磷脂引入肝细胞结构内，替代内源性饱和磷脂，使膜流动性与跨膜转运系统性增强，受损的膜结构因之得以恢复。
德国首先研制成必需磷脂注射液(Essentiale)，并于93年进入国内市场，主要适用于急慢性肝炎、脂肪肝、肝硬化及纤维化、药物及酒精性肝病的治疗。
由于多烯磷脂酰胆碱富含多不饱和脂肪酸，尤其是亚油酸取代了C1、C2位上的饱和脂肪酸，制成水性注射液。在制造和贮存过程中，见光和受热后，极易氧化分解，遇热和产品贮存过程中有关物质明显增加，故产品必需在2～8℃冷藏条件下贮藏。在进口产品处方中，含有抑菌剂苯甲醇，由于肝病患者和新生儿肝脏的解毒能力有限，长期应用造成苯甲醇的高积蓄量，可能出现代谢性酸中毒、呼吸窘迫，中枢神经系统功能障碍，感觉中枢抑制等喘气综合症，甚至出现肝肾功能衰竭而导致死亡。为此，含苯甲醇的必需磷脂注射液，严禁在新生儿和早产儿使用，并提醒注意极少数患者可能对该品种中所含的苯甲醇产生的过敏反应。
发明内容
为了克服现有的多烯磷脂酰胆碱水性注射液稳定性差，见光或受热后容易氧化分解，并且其中含有的抑菌剂在人体代谢过程中产生各种副作用的缺点，提出本发明。
本发明的一个目的是提供一种用于注射用多烯磷脂酰胆碱粉针剂的组合物，此种组合物不含潜在危害性的抑菌剂，无需冷冻贮藏、稳定性好。
本发明的另一个目的是提供上述组合物的制备方法。
用以实现上述目的的具体技术方案如下首先，本发明提供一种用于注射用多烯磷脂酰胆碱粉针剂的组合物，其组成包括高纯度磷脂(PPC＞94％)和辅料，所述的辅料中包括胆酸盐增溶剂、冻干用支架剂、pH调节剂以及制造过程中所用的有机溶媒和注射用水。
其中胆酸盐和磷脂的比率是制得透明溶液的关键要素，制造过程中添加有机溶媒甲醇或乙醇可降低辅料胆酸盐的用量，保持胆酸盐和磷脂的比率在0.4～1.0(w/w)范围内均可制得加水后复苏性良好的冻干制剂；选择用氢氧化化钠或盐酸溶液作为pH调节剂调节制剂溶液的pH在7.0～9.0，可以保证冻干制剂溶解后的透明溶液及用葡萄糖输液稀释后不致析出沉淀，提高临床用安全性和顺应性；选择用甘氨酸、甘露醇、乳糖、右旋糖酐或其混合物作支架剂，主要能保证制剂冻干后的成型性，并且使制剂加水溶解后能迅速复苏制成透明的溶液。
本发明还提供上述注射用多烯磷脂酰胆碱粉针剂的制备工艺，根据多烯磷脂酰胆碱的易水解和氧化分解以及见光遇热敏感的特性，在避光、无菌和氮气保护条件下，先将磷脂用有机溶媒溶解，按胆酸盐和磷脂的比率为0.4～1.0的范围加入胆酸盐水溶液，充分搅拌使其成透明溶液，然后加入支架剂，混匀后用氢氧化钠或盐酸溶液调节pH值至7.0～9.0，加注射用水定容，经0.22μm微孔滤膜除菌过滤后，滤液分装于小瓶中，冷冻干燥后成成白色或微黄色块状物。
按照本发明方法制得的注射用多烯磷脂酰胆碱粉针剂具有以下优点1、该粉针剂组合物不含苯甲醇抑菌剂，能避免因苯甲醇对肝病患者和新生儿临床应用时造成积蓄中毒的不良反应。
2、该粉针剂组合物为干燥固体粉末，能防止多烯磷脂酰胆碱在溶液状态下的水解和氧化分解，提高了热稳定性，确保产品在室温长期贮存过程中稳定性。
3、该粉针剂组合物制造过程中，添加有机溶剂作溶媒，优选了胆酸盐/磷脂的最佳比例及确定了最佳pH范围等特殊工艺条件；在保证本品安全、有效、稳定和质量可控条件下，本品可稀释使用，从而提高了临床使用顺应性。
4、该粉针剂组合物制备工艺成熟，便于工业化生产。
具体实施例方式
下面结合实施例对本发明作进一步阐述，但这些实施例不对本发明构成任何限制。
实施例中所使用仪器设备高速搅拌机(Fluko homogenizers)高效液相色谱仪(HPLC日立公司)酸度计(pH-S25型上海精密科学仪器有限公司)微孔滤膜(Milippore公司0.22μm)冷冻干燥机(Advantage公司)实施例1在通氮及无菌条件下，称取精制的大豆磷脂10.0g，加少量乙醇溶解，加胆酸钠8.0g与甘露醇4.0g溶解后，充分搅拌溶解使成透明溶液，加，用1mol/L氢氧化钠溶液调节pH值至8.0，加注射用水至100ml，混匀后经0.22μm微孔滤膜过滤，分装于西林瓶中，经冷冻干燥后充氮、加塞、轧盖密闭即成，得每瓶含多烯磷脂酰胆碱200-1500mg的白色至微黄色的粉针剂。
实施例2在通氮及无菌条件下，称取精制的大豆磷脂10.0g，加少量甲醇溶解，加去氧胆酸钠6.0g及甘氨酸3.0g和注射用水，充分搅拌溶解使成透明溶液，调节pH值至8.6，加注射用水至100ml，混匀后经0.22μm微孔滤膜过滤，分装于西林瓶中，经冷冻干燥后充氮、加塞、轧盖、密闭即成，得每瓶含多烯磷脂酰胆碱200～1500mg的白色至微黄色的粉针剂。
实施例3在通氮及无菌条件下，称取精制的大豆磷脂10.0g，用乙醇溶解，加甘氨胆酸钠4.5g、乳糖6.0g和注射用水，充分搅拌溶解使成透明溶液，调节pH值至7.0，加注射用水至100ml，混匀后经0.22μm微孔滤膜过滤，分装于西林瓶中，经冷冻干燥后充氮、加塞、轧盖、密闭即成，得每瓶含多烯磷脂酰胆碱200～1500mg的白色至微黄色的粉针剂。
实施例4在通氮及无菌条件下，取配制全量的60％注射用水，加入去氧胆酸10.0g，在搅拌情况下，加入1M氢氧化钠液，直至去氧胆酸溶解，再加入磷脂乙醇液(精制的大豆磷脂10.0g，用乙醇溶解)及甘氨酸5.0g，充分搅拌溶解使成透明溶液，调节pH值至9.0，加注射用水至100ml，混匀后经0.22μm微孔滤膜过滤，分装于西林瓶中，经冷冻干燥后充氮、加塞、轧盖、密闭即成，得每瓶含多烯磷脂酰胆碱200～1500mg的白色至微黄色的粉针剂。
实施例5在通氮及无菌条件下，称取精制的大豆磷脂10.0g，用乙醇溶解，加甘氨胆酸钠8.0g、甘露醇4.0g和甘氨酸1.0g的水溶液，充分搅拌溶解使成透明溶液，用1mol/L的氢氧化钠或盐酸溶液调节pH值至7.5，加注射用水至100ml，混匀后经0.22μm微孔滤膜过滤，分装于西林瓶中，经冷冻干燥后充氮、加塞、轧盖、密闭即成，得每瓶含多烯磷脂酰胆碱200～1500mg的白色至微黄色的粉针剂。
实施例6稳定性对照试验方法将实施例1～5中多烯磷脂酰胆碱注射剂与进口市售多烯磷脂酰胆碱注射液样品置室温(25℃)贮存三个月，参照多烯磷脂酰胆碱注射液质量标准，进行质量比较。
测试项目外观、性状、鉴别(主药的鉴别)、苯甲醇(采用气相色谱)、PH、含量及有关物质(采用液相色谱)多烯磷脂酰胆碱注射剂稳定性试验对比结果(室温贮存)
结果上述对比试验结果表明本发明制剂其有关物质总和明显低于进口产品，且在贮存过程中，进口的多烯磷脂酰胆碱注射液的pH呈下降趋势，有关物质总量增加，说明本发明中冻干制剂要比溶液剂稳定，并且不含抑菌剂苯甲醇，进一步提高了临床应用中的安全性。
权利要求
1.一种用于注射用多烯磷脂酰胆碱粉针剂的组合物，其特征在于此种组合物由磷脂、胆酸盐以及支架剂组成。
2.根据权利要求1所述的组合物，其中胆酸盐和磷脂的重量比(w/w)为0.4～1.0。
3.根据权利要求1所述的组合物，其中胆酸盐和磷脂的重量比(w/w)为0.7～0.8。
4.根据权利要求1或2或3所述的组合物，其中所述的磷脂选自精制大豆磷脂。
5.根据权利要求4所述的组合物，其中所述的磷脂选自高纯度的多烯磷脂酰胆碱含量大于94％的大豆磷脂。
6.根据权利要求1或2或3所述的组合物，其中所述的胆酸盐选自去氧胆酸、胆酸、甘氨胆酸及其钠盐。
7.根据权利要求6所述的组合物，其中所述的胆酸盐为去氧胆酸及其钠盐。
8.根据权利要求1或2或3所述的组合物，其中所述的支架剂选自甘氨酸、乳糖、甘露醇、右旋糖酐或其混合物。
9.根据权利要求8所述的组合物，其中所述的支架剂为甘氨酸。
10.用于注射用多烯磷脂酰胆碱粉针剂的组合物的制备方法，其特征在于包括下列步骤(1)在避光、无菌和氮气保护条件下，将磷脂用有机溶剂使其溶解，加入胆酸盐的水溶液，充分搅拌使成透明溶液再加入支架剂；(2)将上述透明溶液调节pH值至7.0～9.0，加注射用水定容；(3)将上述溶液经微孔滤膜除菌过滤；(4)将滤液分装于玻瓶中，冷冻干燥成白色或淡黄色块状物；(5)充氮轧盖，密封得到所述的组合物。
11.根据权利要求10所述的制备方法，其中步骤(1)中所述的有机溶剂为甲醇或乙醇。
12.根据权利要求11所述的制备方法，其中步骤(1)中所述的有机溶剂为乙醇。
13.根据权利要求10所述的制备方法，其中步骤(2)中所述的pH值调节剂为氢氧化钠溶液或盐酸溶液。
14.根据权利要求10所述的制备方法，其中步骤(3)中所述的滤膜孔径为小于或等于0.22μm。
15.根据权利要求14所述的制备方法，其中步骤(3)中所述的滤膜孔径为0.22μm。
全文摘要
本发明提供一种用于注射用多烯磷脂酰胆碱粉针剂的组合物及其制备方法，目前市售的多烯磷脂酰胆碱注射液配方中因含有潜在危害的抑菌剂以及制剂遇热分解，存在制造和贮藏期过程中的稳定性问题。根据本发明的方法，可以制得不含抑菌剂苯甲醇，能长期稳定的注射用多烯磷脂酰胆碱粉针剂，其组成包括；多烯磷脂酰胆碱、胆酸盐及支架剂。本产品采用特殊处方及制备工艺，经冷冻干燥制成白色或微黄色无菌粉针剂，可在临用前稀释，用于静脉输注等用途。
文档编号A61K31/575GK1951389SQ20051003063
公开日2007年4月25日 申请日期2005年10月18日 优先权日2005年10月18日
发明者谢保源, 陆敏, 陈允发, 张兵 申请人:上海医药工业研究院