专利名称：一种高安全性注射用多烯磷脂酰胆碱及制备方法
技术领域：
本发明涉及一种高安全性注射用多烯磷脂酰胆碱及制备方法。
背景技术：
多烯磷脂酰胆碱(Polyene Phosphatidyl choline)是人体内不能合成的必须磷 脂，含有大量的不饱和脂肪酸(主要为亚油酸，亚麻酸和油酸等)其对肝脏有很好的保护作 用以及对受损的肝细胞有修复再生作用，是一种肝细胞膜保护剂。当患肝脏疾病时，肝脏的 代谢活力受到严重损伤。多烯磷脂酰胆碱注射液可提供高剂量容易吸收利用的高能多烯磷 脂酰胆碱，这些多烯磷脂酰胆碱在化学结构上与重要的内源性磷脂一致，而且在功能上优 于后者。它们主要进入肝细胞，并以完整的分子与肝细胞膜及细胞器膜相结合，另外，这些 磷脂分子尚可分泌入胆汁。因此多烯磷脂酰胆碱注射液具有下列生理功能(1)通过直接 影响膜结构使受损的肝功能和酶活力恢复正常。(2)调节肝脏的能量平衡。(3)促进肝组 织再生。(4)将中性脂肪和胆固醇转化成容易代谢的形式。(5)稳定胆汁。临床上应用于 各种类型的肝病，如肝炎，慢性肝炎，肝坏死，肝硬化，肝昏迷(包括前驱肝昏迷)。脂肪肝 (也见于糖尿病人)。胆汁阻塞。中毒。预防胆结石复发。手术前后的治疗，尤其是肝胆手 术。妊娠中毒，包括呕吐。银屑病，神经性皮炎，放射综合征。目前多烯磷脂酰胆碱有胶囊 和注射液剂型，商品名易善复。其注射液中加入了防腐剂苯甲醇，使得此产品禁用于新生儿 和早产儿，且易使患者发生过敏反应。另一方面多烯磷脂酰胆碱注射液稳定性差，贮藏温度 必须低于8摄氏度，给药品贮藏、运输等带来不便，也带来了用药安全的隐患。在维生素中，和肝脏有较密切关系的是B族维生素。它包括维生素B1、维生素B2、 维生素B6、维生素B12、烟酸、泛酸、叶酸等。这些B族维生素是推动体内代谢，把糖、脂肪、 蛋白质等转化成热量时不可缺少的物质。如果缺少维生素B，则细胞功能马上降低，引起代 谢障碍，这时人体会出现怠滞和食欲不振。酒精性肝炎和脂肪肝等的治疗，可以采用补给大 量维生素B的方法。修复肝功能紊乱时，维生素B是非常必要的。多烯磷脂酰胆碱和维生素的复方制剂为肝得健，胶囊规格为磷脂酰胆碱(必需 磷脂)300mg,维生素B^mg,维生素B26mg,维生素B66mg,维生素B126 u g，维生素E醋酸酯 6mg,烟酰胺30mg。注射剂规格为磷脂酰胆碱250mg，维生素B62. 5mg,维生素B1210 u g，烟酰 胺25mg，泛酸钠1.5mg。专利申请CN100366238C公开了一种多烯磷脂酰胆碱粉针，其中多烯磷脂酰胆碱 和去氧胆酸钠的重量比为1 0.6 0.86。优选的比例为1 0.7 0.86。多烯磷脂酰 胆碱与冻干赋型剂的重量比为1 0. 1 4，优选为1 0. 3 2。多烯磷脂酰胆碱在水总不能溶解，仅能分散，故需要加入去氧胆酸(或胆酸)等一 类表面活性剂来增加溶解，制备成溶液型注射剂。增溶剂用量太少，会影响冻干产品的复 溶，但是去氧胆酸(或胆酸)盐类物质具有溶血性，增溶剂用量太多会产生刺激性等不良反 应，且随着增溶剂用量增加，给冻干工艺带来困难。根据说明书中公开的去氧胆酸钠的安全 性试验结果，其用量越大，不良反应发生率越高，因此需要最大限度的降低去氧胆酸钠等增溶剂的用量。该发明最终选择的增溶剂与多烯磷脂酰胆碱的重量比为0.7 1.2 1。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是克服现有技术之缺陷，提供一种高安全性注射用多 烯磷脂酰胆碱及制备方法，减少增溶剂的用量，降低了安全性隐患，同时，通过优化处方工 艺，克服了复溶的问题，在增溶剂用量减少的情况下，仍保持良好的复溶性。本发明的技术方案如下一种注射用多烯磷脂酰胆碱，每支包含多烯磷脂酰胆碱，维生素B6,维生素B12， 烟酰胺，泛酸钠，增溶剂，冻干保护剂，其特征在于，增溶剂与多烯磷脂酰胆碱的重量比为 0. 4 0. 6 1。优选为 0. 5 1。所述的注射用多烯磷脂酰胆碱，其特征在于，冻干保护剂与多烯磷脂酰胆碱的重 量比为0. 5 1 1。 所述的增溶剂为去氧胆酸，去氧胆酸盐，胆酸，胆酸盐中的一种或以上。所述的冻干保护剂为甘露醇、葡萄糖、乳糖、蔗糖、海藻糖、右旋糖酐、麦芽糖、甘氨 酸中的一种或以上。本发明提供一种注射用磷脂酰胆碱的制备方法，包括以下步骤(1)溶液配制取适量注射用水，加入处方量多烯磷脂酰胆碱，维生素B6,维生素 B12，烟酰胺，泛酸钠，去氧胆酸，乳糖，充分搅拌使其完全溶解，用氢氧化钠或盐酸溶液调节 pH值至7. 5 9. 5 ；(2)除菌除热原加入上述体积0. 05 0. 3%的活性炭，搅拌15 30分钟，过滤 除碳，补加注射用水至足量，经0. 22微米微孔滤膜过滤，中间体送检；(3)无菌分装中间体检验合格后，分装于西林瓶中，半压塞；(4)冷冻干燥将步骤(3)所得样品真空冷冻干燥，冷冻至温度-40°C以下，预冻2 小时，以约;TC /小时的速度升温至0°C，以5°C /小时的速度升温至40°C，保温干燥约2小 时，压盖，即得注射用多烯磷脂酰胆碱；(5)步骤(1)至(4)均充氮气保护。本发明取得了良好的技术效果，与多烯磷脂酰胆碱注射液相比，本发明去除了防 腐剂苯甲醇，消除了安全性隐患，解决了多烯磷脂酰胆碱在常规条件下(包括贮藏和运输) 稳定性的难题，降低了运输成本和运输难度。同时，本发明与已有的多烯磷脂酰胆碱相比， 减少了增溶剂的用量，提高了安全性；并且，在较少量增溶剂的前提下，保证了产品的复溶 性。
具体实施例
实施例1
处方
多烯磷脂酰胆碱250g
维生素B62. 5g
维生素B120. Olg
烟酰胺25g
泛酸钠1. 5g去氧胆酸IOOg甘露醇150gpH调节剂适量注射用水适量_制成1000 支工艺过程(1)溶液配制取适量注射用水，加入处方量多烯磷脂酰胆碱，维生素B6，维生 素B12，烟酰胺，泛酸钠，去氧胆酸，甘露醇，充分搅拌，用氢氧化钠或盐酸溶液调节pH值至 7. 5 9. 5 ；(2)除菌除热原加入上述体积0. 05 0. 3%的活性炭，搅拌15 30分钟，过滤 除碳，补加注射用水至足量，经0. 22微米微孔滤膜过滤，中间体送检；(3)无菌分装中间体检验合格后，分装于西林瓶中，半压塞；(4)冷冻干燥将步骤(3)所得样品真空冷冻干燥，冷冻至温度-40°C以下，预冻2 小时，以约;TC /小时的速度升温至0°C，以5°C /小时的速度升温至40°C，保温干燥约2小 时，压盖，即得注射用多烯磷脂酰胆碱；(5)步骤(1)至(4)均充氮气保护。实施例2 处方多烯磷脂酰胆碱250g维生素B62. 5g维生素B120. Olg烟酰胺25g泛酸钠1. 5g去氧胆酸150g蔗糖250gpH调节剂适量注射用水适量_制成1000 支工艺过程(1)溶液配制取适量注射用水，加入处方量多烯磷脂酰胆碱，维生素B6,维生素 B12，烟酰胺，泛酸钠，去氧胆酸，蔗糖，充分搅拌，用氢氧化钠或盐酸溶液调节pH值至7. 5 9. 5 ；(2)除菌除热原加入上述体积0. 05 0. 3%的活性炭，搅拌15 30分钟，过滤 除碳，补加注射用水至足量，经0. 22微米微孔滤膜过滤，中间体送检；(3)无菌分装中间体检验合格后，分装于西林瓶中，半压塞；(4)冷冻干燥将步骤(3)所得样品真空冷冻干燥，冷冻至温度-40°C以下，预冻2小时，以约;TC /小时的速度升温至0°C，以5°C /小时的速度升温至40°C，保温干燥约2小 时，压盖，即得注射用多烯磷脂酰胆碱；(5)步骤(1)至(4)均充氮气保护。实施例3 处方多烯磷脂酰胆碱维生素B6维生素B12烟酰胺泛酸钠去氧胆酸乳糖pH调节剂注射用水_制成1000 支工艺过程(1)溶液配制取适量注射用水，加入处方量多烯磷脂酰胆碱，维生素B6,维生素 B12，烟酰胺，泛酸钠，去氧胆酸，乳糖，充分搅拌，用氢氧化钠或盐酸溶液调节pH值至7. 5 9. 5 ；(2)除菌除热原加入上述体积0. 05 0. 3%的活性炭，搅拌15 30分钟，过滤 除碳，补加注射用水至足量，经0. 22微米微孔滤膜过滤，中间体送检；(3)无菌分装中间体检验合格后，分装于西林瓶中，半压塞；(4)冷冻干燥将步骤(3)所得样品真空冷冻干燥，冷冻至温度-40°C以下，预冻2 小时，以约;TC /小时的速度升温至0°C，以5°C /小时的速度升温至40°C，保温干燥约2小
时，压盖，即得注射用多烯磷脂酰胆碱>
(5)步骤(1)至(4)均充氮气保护。
实施例4
处方
多烯磷脂酰胆碱250g
维生素B62. 5g
维生素B120. Olg
烟酰胺25g
泛酸钠1.5g
胆酸钠125g
麦芽糖IOOg
PH调节剂适量
注射用水适量
125g
适量 适量
250g 2. 5g 0. Olg 25g 1.5g 125g
制成1000 支工艺过程(1)溶液配制取适量注射用水，加入处方量多烯磷脂酰胆碱，维生素B6，维生素 B12,烟酰胺，泛酸钠，去氧胆酸，麦芽糖，充分搅拌使其完全溶解，用氢氧化钠或盐酸溶液调 节PH值至7. 5 9. 5(2)除菌除热原加入上述体积0. 05 0. 3%的活性炭，搅拌15 30分钟，过滤 除碳，补加注射用水至足量，经0. 22微米微孔滤膜过滤，中间体送检；(3)无菌分装中间体检验合格后，分装于西林瓶中，半压塞；(4)冷冻干燥将步骤(3)所得样品真空冷冻干燥，冷冻至温度-40°C以下，预冻2 小时，以约;TC /小时的速度升温至0°C，以5°C /小时的速度升温至40°C，保温干燥约2小 时，压盖，即得注射用多烯磷脂酰胆碱；(5)步骤(1)至(4)均充氮气保护。实施例5处方多烯磷脂酰胆碱维生素B6维生素B12烟酰胺泛酸钠胆酸钠右旋糖酐甘氨酸pH调节剂注射用水_制成1000 支工艺过程(1)溶液配制取适量注射用水，加入处方量多烯磷脂酰胆碱，维生素B6,维生素 B12，烟酰胺，泛酸钠，去氧胆酸，右旋糖酐，甘氨酸，充分搅拌使其完全溶解，用氢氧化钠或盐 酸溶液调节pH值至7. 5 9. 5 ；(2)除菌除热原加入上述体积0. 05 0. 3%的活性炭，搅拌15 30分钟，过滤 除碳，补加注射用水至足量，经0. 22微米微孔滤膜过滤，中间体送检；(3)无菌分装中间体检验合格后，分装于西林瓶中，半压塞；(4)冷冻干燥将步骤(3)所得样品真空冷冻干燥，冷冻至温度-40°C以下，预冻2 小时，以约;TC /小时的速度升温至0°C，以5°C /小时的速度升温至40°C，保温干燥约2小 时，压盖，即得注射用多烯磷脂酰胆碱；(5)步骤⑴至(4)均充氮气保护。实施例6复溶性试验考察去氧胆酸用量对冻干粉针复溶性的影响
250g
2. 5g
0. Olg
25g
1.5g
125g
65g
65g
适量
适量
处方
权利要求
一种注射用多烯磷脂酰胆碱，每支包含多烯磷脂酰胆碱，维生素B6，维生素B12，烟酰胺，泛酸钠，增溶剂，冻干保护剂，其特征在于，增溶剂与多烯磷脂酰胆碱的重量比为0.4～0.6∶1。
2.根据权利要求1或2所述的注射用多烯磷脂酰胆碱，其特征在于，增溶剂与多烯磷脂 酰胆碱的重量比为0.5 1。
3.根据权利要求1或2所述的注射用多烯磷脂酰胆碱，其特征在于，冻干保护剂与多烯 磷脂酰胆碱的重量比为0.5 1 1。
4.根据权利要求1或2所述的注射用磷脂酰胆碱，其特征在于，所述的增溶剂为去氧胆 酸，去氧胆酸盐，胆酸，胆酸盐中的一种或多种。
5.根据权利要求3所述的注射用磷脂酰胆碱，其特征在于，所述的冻干保护剂为甘露 醇、葡萄糖、乳糖、蔗糖、海藻糖、右旋糖酐、麦芽糖、甘氨酸中的一种或多种。
6.一种权利要求1至5任一所述的注射用磷脂酰胆碱的制备方法，包括以下步骤(1)溶液配制取适量注射用水，加入处方量多烯磷脂酰胆碱，维生素B6，维生素B12，烟 酰胺，泛酸钠，去氧胆酸，乳糖，充分搅拌使其完全溶解，用氢氧化钠或盐酸溶液调节PH值 至 7. 5 9. 5 ；(2)除菌除热原加入上述体积0.05 0. 3%的活性炭，搅拌15 30分钟，过滤除碳， 补加注射用水至足量，经0. 22微米微孔滤膜过滤，中间体送检；(3)无菌分装中间体检验合格后，分装于西林瓶中，半压塞；(4)冷冻干燥将步骤(3)所得样品真空冷冻干燥，冷冻至温度-40°C以下，预冻2小 时，以约3 °C /小时的速度升温至0 °C，以5 °C /小时的速度升温至40 °C，保温干燥约2小时， 压盖，即得注射用多烯磷脂酰胆碱；(5)步骤⑴至⑷均充氮气保护。
全文摘要
本发明提供一种高安全性注射用多烯磷脂酰胆碱及制备方法，每支包含多烯磷脂酰胆碱，维生素B6，维生素B12，烟酰胺，泛酸钠，增溶剂，冻干保护剂，其特征在于，增溶剂与多烯磷脂酰胆碱的重量比为0.4～0.6∶1。优选为0.5∶1。减少增溶剂的用量，降低了安全性隐患，同时，通过优化处方工艺，克服了复溶的问题，在增溶剂用量减少的情况下，仍保持良好的复溶性。
文档编号A61K31/455GK101940586SQ20101026451
公开日2011年1月12日 申请日期2010年8月27日 优先权日2010年8月27日
发明者刘启悦, 宋华先, 张占军, 程宇, 马红萍, 黄海 申请人:北京中海康医药科技发展有限公司