针对由病原微生物诸如念珠菌引起的疾病的药物组合物的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及药物组合物。具体而言，本发明涉及优选用于阴道炎（vaginitis或 colpitis)的药物组合物。
【背景技术】
[0002] 在近年来与STD相关的感染阴道炎的患者增加。就衣原体阴道炎而言，例如，根据 在东京大都市市区的某公共健康中心进行的一项固定点调查，还报道约70%的样本具有所 述.病原体（参见，仿"负口，http://idsc. tokyo-eiken. go. io/diseases/sti/)〇 滴虫性阴道 炎以及衣原体阴道炎也归类为STD。据认为滴虫性阴道炎以与衣原体阴道炎相同的方式伴 随着不正当性交动作的增加而增加。四环素、新的喹诺酮和大环内脂类抗生素对衣原体阴 道炎有效。另一方面，针对滴虫性阴道炎的治疗剂仅为甲硝唑。此外，就甲硝唑口服给药而 言，对于阴道炎的应答率是低的，难以消灭尤其是在阴道中的原生动物，且会不可避免的依 赖任何阴道用片剂。然而，据认为阴道用片剂在消灭外阴唇的原生动物的功效是低的。从这 种意义上讲，在目前的情况中尚未获得对滴虫性阴道炎有效的任何治疗方式，尽管需要这 样的方式。也同样发生了与衣原体有关的上述情形，条件是治疗剂仅换成四环素类抗生素、 新喹诺酮类抗生素，和/或大环内酯类抗生素。可确定的是，在目前的情况中尚未获得可通 过一种药物（药剂或药品）的方式治愈或治疗由病原微生物引起的阴道炎的任何技术，尽 管需要这样的技术。
[0003] 此外，在近年来，已确认真菌诸如念珠菌和曲霉在与滴虫性阴道炎相关的许多情 形中共存（参见，例如，非专利文件1和非专利文件2)。即使当治愈了滴虫性阴道炎时，新 引起了念珠菌性阴道炎或曲霉性阴道炎也是并非罕见的。换言之，尚未获得在治疗或治愈 滴虫性阴道炎的同时也可治疗或治愈真菌性阴道炎的任何试剂和药物，尽管需要所述的试 剂和药物。在本发明的发明人的经验中，在临床分离的阴道毛滴虫的143个菌株中的71个 菌株中证实了白色念珠菌的共存。换言之，约50%的毛滴虫菌株与念珠菌共存，换言之，弓丨 起了阴道炎的多种感染。也以上述相同方式发生了与衣原体有关的上述情形。存在衣原体 和毛滴虫的多种感染以及衣原体和真菌的多种感染。这种多种感染被视为在进行医学治疗 时最应该谨慎注意的因素之一。
[0004] 另一方面，已知的是，由通式（1)表示的化合物，诸如拉诺康挫（lanoconazole)或 卢立康挫（luliconazole)，具有抗真菌作用（参见，例如，专利文件1、专利文件2和专利文 件3)。已知的是，拉诺康唑和溶菌酶或克霉唑联合并用于念珠菌性阴道炎的医学治疗（参 见，例如，专利文件4)。然而，关于以下事实根本是未知的：即，上述化合物作为活性成分单 独使用，以及上述化合物用于治愈或预防由任何真菌诸如念珠菌、曲霉等引起的阴道炎，由 原生动物诸如毛滴虫等引起的阴道炎，由细胞内寄生物诸如衣原体等引起的阴道炎，以及 由任何真菌、原生动物诸如毛滴虫等和细胞内寄生物诸如衣原体等的组合引起的阴道炎。
[0005] 几乎不知晓已知作为抗真菌剂并同时具有抗原生动物作用和抗衣原体作用的任 何化合物。例如，已知的是，联苯苄唑、咪康唑、阿莫罗芬和布替萘芬，其已知作为对抗脚藓 等的抗真菌剂，不具有抗原生动物作用和抗衣原体作用。
[0006]
[0007] (在该式中，R表不氢原子或卤素原子，以及X表不卤素原子）。
[0008]
[0009]
[0010] 在先的技术文件
[0011] 专利文件：
[0012] 专利文件 1 :JP2007-84496A ;
[0013] 专利文件 2 :JP2009-515958W ;
[0014] 专利文件 3 :JP09-100279A ;
[0015] 专利文件 4 :JP08-198773A。
[0016] 非专利文件：
[0017] 非专利文件 1 :Zdrodowska-Stefanow B, Klosowska WM, Ostaszewska-Puchalska I, Bulhak-Koziol V, Kotowicz B ;"Ureaplasma urealyticum and Mycoplasma hominis infection in women with urogenital diseases. 〃Adv Med Sci. 2006 ；51:250-3.
[0018] 非专利文件 2 :Mittal A, Rastogi S, Reddy BS, Verma S, Salhan S, Gupta E ; ''Enhanced immunocompetent cells in chlamydial cervicitis. 〃J Reprod Med. 2004 ； 49(8) : 671-7
[0019] 发明概述
[0020] 技术问题
[0021] 本发明在上述情况下得到，其一个目的是提供精确治疗由细胞内寄生物、原生动 物和/或真菌引起的阴道炎的方式。
[0022] 问题的解决
[0023] 考虑到前面的情况，本发明的发明人不断进行了刻苦的研宄和努力，为的是寻求 精确治疗由细胞内寄生物、原生动物和/或真菌引起的阴道炎的方式。因此，已发现，由 上述通式（I)表示的化合物诸如卢立康唑和拉诺康唑，具有抑制细胞内寄生物诸如衣原体 等、原生动物诸如毛滴虫等和真菌诸如念珠菌、曲霉等的生长的作用或功能。已发现由细胞 内寄生物、原生动物和/或真菌引起的阴道炎可通过使用作为活性成分的上述化合物来精 确治疗。由此完成了本发明。换言之，本发明如下：
[0024] 〈1>针对阴道炎的药物组合物，其包含由以下通式（1)表示的化合物作为活性成 分：
[0025]
[0026] (在该式中，R表示卤素原子或氢原子，以及X表示卤素原子）。
[0027] 〈2>如〈1>中定义的针对阴道炎的药物组合物，其中由通式（1)表示的化合物是卢 立康唑或拉诺康唑：
[0028]
[0029] 〈3>如〈1>或〈2>中定义的针对阴道炎的药物组合物，其中所述阴道炎由选自细胞 内寄生物、原生动物和真菌的病原体引起。
[0030] 〈4>如〈3>中定义的针对阴道炎的药物组合物，其中所述原生动物是属于毛滴虫 属的原生动物。
[0031] 〈5>如〈3>或〈4>中定义的针对阴道炎的药物组合物，其中所述真菌是属于念珠菌 属的真菌和/或属于曲霉属的真菌。
[0032] 〈6>如〈3>至〈5>中任一项定义的针对阴道炎的药物组合物，其中所述细胞内寄生 物是属于衣原体属的细胞内寄生物。
[0033] 〈7>如〈1>至〈6>中任一项定义的针对阴道炎的药物组合物，其中由通式（1)表示 的化合物的含量按质量计为相对于所述药物组合物的总量的1至60%。
[0034] 〈8>如〈1>至〈7>中任一项定义的针对阴道炎的药物组合物，还含有按质量计40 至99%的用于制备药物制剂的任意组分。
[0035] 〈9>如〈1>至〈8>中任一项定义的针对阴道炎的药物组合物，其中所述药物组合物 为栓剂、片剂或凝胶剂。
[0036] 〈10>抗原生动物剂，其包含由通式（1)表示的化合物作为活性成分。
[0037] 〈11>如〈10>中定义的抗原生动物剂，其中所述原生动物是属于毛滴虫属的原生 动物。
[0038] 〈12>抗细胞内寄生物剂，其包含由通式（1)表示的化合物作为活性成分。
[0039] 〈13>如〈12>中定义的抗细胞内寄生物剂，其中所述细胞内寄生物是属于衣原体 属的细胞内寄生物。
[0040] 发明的有益效果
[0041] 根据本发明，可提供精确治疗由细胞内寄生物、原生动物和/或真菌引起的阴道 炎的方式。
【附图说明】
[0042] 图1显示了说明卢立康唑治疗后衣原体包涵体的观察结果的图（照片），所述结果 通过使用衣原体FA试剂〃Seiken〃进行荧光染色获得。图（A)显示了用8yg/mL的卢立康 唑治疗后的衣原体包涵体的观察结果，图（B)显示了用16yg/mL的卢立康唑治疗后的衣原 体包涵体的观察结果，以及图（C)显示了用32yg/mL的卢立康唑治疗后的衣原体包涵体的 观察结果。在（A)和（B)中，观察到了染色为苹果绿的点状的衣原体包涵体。在（C)中未 见包涵体。