于 下文所述的实施例。
[0067] 〈实施例1>
[0068] 研宄了由通式（1)表示的化合物中的卢立康唑对阴道毛滴虫的作用。换言之，将 5x 106个临床分离的阴道毛滴虫细胞在毛滴虫培养基F(6. 5mL，装在试管中）中接种，所述 培养基由Fujiyakuhin Co.，Ltd.生产，含有中性红作为标记物，然后进行预培养72小时 (预培养物）。确认毛滴虫生长，活跃地产生了酸，以及中性红变为黄色。之后，将每1〇〇 U L 预培养物加到毛滴虫培养基F中，为了进行主要培养，向其中加入0. 5mL测试溶液。在这种 情形中，在预培养物的溶液中原生动物的数目为1.5x 105个细胞/mL。制备三个系列的测 试溶液，其中当卢立康唑溶于10%甲醇盐水溶液中时，卢立康唑浓度为200 yM(最终浓度： 35.2 1^)、100 1^(最终浓度：17.6 1^)和50 1^(最终浓度：8.8 1^)。加入0.511^媒介物 作为对照。就媒介物而言，使用10%甲醇盐水溶液（最终浓度：〇uM)。加入后进行充分搅 拌，接着在37°C培养72小时。培养结束后，辨别颜色，并通过使用倒置显微镜观察原生动物 的状态。结果示于表1中。因此，应理解卢立康唑以8.8yM抑制毛滴虫生长。换言之，已 经揭示，卢立康唑是除了甲硝唑之外可抑制毛滴虫的生长且临床可应用的物质。此外，还揭 示最小生长抑制浓度（MIC)为8.8 yM左右。
[0069]表 1
[0070]
[0071] 〈实施例2>
[0072] 进行了与实施例1相同或等同的研宄，其中将卢立康唑变为拉诺康唑。由结果清 楚可见的是，拉诺康唑也像卢立康唑一样好地抑制了毛滴虫的生长。已经揭示，拉诺康唑是 除了甲硝唑之外可抑制毛滴虫的生长且临床可应用的物质。此外，揭示最小生长抑制浓度 (MIC)为 17.6 yM左右。
[0073]表 2
[0074]
[0075] 〈实施例3>
[0076] 对白色念珠菌的体外抗真菌活性
[0077] 通过肉汤微稀释法（药物连续稀释2次）的方式，基于使用用0.165M吗啉代丙 磺酸缓冲的BPMI 1640培养基（pH 7. 0)测量最小生长抑制浓度（MIC)。将100 y L测试 微生物酵母细胞/无菌生理盐水悬浮液（1至5x 103个细胞/mL)以及预先添加了各化合 物的100 yL培养基和作为对照的未添加化合物的培养基分配到平底微培养板的各孔中。 在35°C进行培养48小时后，在630nm测量各孔的培养物浊度，以确定最小生长抑制浓度 (MIC 8(I: y g/mL)，其为相对于对照培养物中的微生物的生长而言表现出80%生长抑制的化 合物的最小浓度（作为悬浮液测量）。结果示于表3中。应理解在任何情形中都表现了极 好的抗真菌活性。考虑到这一事实并结合实施例1和2,清楚的是，通过使用由通式（1)表 示的化合物可同时抑制原生动物诸如毛滴虫的生长和真菌诸如念珠菌的生长。
[0078]表 3
[0079]
[0080]〈实施例4>
[0081] 阴道用片剂根据以下配方制造。换言之，将A部分和B部分分别制粒成颗粒，进行 包衣，同时喷雾溶于乙醇中的羟丙基甲基纤维素和柠檬酸三乙酯。完成包衣后，用在40°C的 热空气进行吹扫以便进行干燥。干燥后，混合颗粒A和颗粒B，接着根据片剂制造方法制成 泡腾片。
[0082]
[0083] A
[0084] (颗粒组分）
[0085]
[0086] (包衣剂）
[0087] 羟丙基甲基纤维素4份，按质量计
[0088] 柠檬酸三乙酯 〇. 5份，按质量计
[0089] B
[0090] (颗粒组分）
[0091] 碳酸氢钠 25份，按质量计
[0092] 交联羧甲纤维素 20份，按质量计
[0093] 羟丙基纤维素 0. 5份，按质量计
[0094] (包衣剂）
[0095] 羟丙基甲基纤维素4份，按质量计
[0096] 柠檬酸三乙酯 0. 5份，按质量计
[0097] 〈实施例5>
[0098] 阴道用片剂根据以下配方制造。换言之，将A部分和B部分分别制粒成颗粒，进行 包衣，同时喷雾溶于乙醇中的羟丙基甲基纤维素和柠檬酸三乙酯。完成包衣后，用在40°C的 热空气进行吹扫以便进行干燥。干燥后，混合颗粒A和颗粒B，接着根据片剂制造方法制成 泡腾片。
[0099]魅
[0100] A
[0101] (颗粒组分）
[0102]
[0103] (包衣剂）
[0104] 羟丙基甲基纤维素 4份，按质量计
[0105] 柠檬酸三乙酯 0.5份，按质量计
[0106] B
[0107] (颗粒组分）
[0108] 碳酸氢钠 25份，按质量计
[0109] 交联羧甲纤维素 20份，按质量计
[0110] 羟丙基纤维素 0.5份，按质量计
[0111] (包衣剂）
[0112] 羟丙基甲基纤维素 4份，按质量计
[0113] 柠檬酸三乙酯 0.5份，按质量计
[0114] 〈实施例6>
[0115] 通过使用沙眼衣原体（D/UW3/CX)研宄抗细胞内寄生物作用。换言之，在连续两次 稀释的8-64 y g/ml的卢立康唑的存在下通过使用HeLa 229细胞作为宿主来培养沙眼衣原 体。向添加了 8%热灭活的FBS的MEM中加入1 y g/ml环己酰胺，将所得MEM用作培养基， 在5%二氧化碳气体中在371：进行培养72小时。培养后，用衣原体？4试剂"5611?511"(由 DENKA SEIKEN Co.，Ltd.生产）对衣原体包涵体进行荧光染色，成为苹果绿，然后通过使用 荧光显微镜进行观察。结果示于图1中。因此，应理解卢立康唑对于沙眼衣原体的MIC为 32 y g/ml〇
[0116] 工业应用
[0117] 本发明可应用于药学。
【主权项】
1. 针对阴道炎的药物组合物，其包含由以下通式（1)表示的化合物作为活性成分：(在该式中，R表示卤素原子或氢原子，以及X表示卤素原子）。2. 根据权利要求1的针对阴道炎的药物组合物，其中由通式（1)表示的化合物是卢立 康唑或拉诺康唑：3. 根据权利要求1或2的针对阴道炎的药物组合物，其中所述阴道炎由选自细胞内寄 生物、原生动物和真菌的病原体引起。4. 根据权利要求3的针对阴道炎的药物组合物，其中所述原生动物是属于毛滴虫属 (Trichomonas)的原生动物。5. 根据权利要求3或4的针对阴道炎的药物组合物，其中所述真菌是属于念珠菌属 (Candida)的真菌和/或属于曲霉属（Aspergillus)的真菌。6. 根据权利要求3至5中任一项的针对阴道炎的药物组合物，其中所述细胞内寄生物 是属于衣原体属（Chlamydia)的细胞内寄生物。7. 根据权利要求1至6中任一项的针对阴道炎的药物组合物，其中由通式（1)表示的 化合物的含量按质量计为相对于所述药物组合物的总量的1至60%。8. 根据权利要求1至7中任一项的针对阴道炎的药物组合物，还含有按质量计40至 99%的用于制备药物制剂的任意组分。9. 根据权利要求1至8中任一项的针对阴道炎的药物组合物，其中所述药物组合物为 栓剂、片剂或凝胶剂。10. 抗原生动物剂，其包含由通式（1)表示的化合物作为活性成分。11. 根据权利要求10的抗原生动物剂，其中所述原生动物属于毛滴虫属的原生动物。12. 抗细胞内寄生物剂，其包含由通式（1)表示的化合物作为活性成分。13. 根据权利要求12的抗细胞内寄生物剂，其中所述细胞内寄生物是属于衣原体属的 细胞内寄生物。
【专利摘要】本发明的目的是提供精确治疗由细胞内寄生物、原生动物和/或真菌引起的阴道炎的方式。提供了针对阴道炎的药物组合物，其包含由以下通式(1)表示的化合物作为活性成分(在式中，R表示卤素原子或氢原子，以及X表示卤素原子)。
【IPC分类】A61K31/4178, A61K9/28, A61K9/20, A61P31/10
【公开号】CN104968344
【申请号】CN201380071598
【发明人】岛村刚, 宫田善之, 后藤诚
【申请人】宝丽制药股份有限公司, 日本农药株式会社
【公开日】2015年10月7日
【申请日】2013年12月27日
【公告号】EP2948146A1, US20150352078, WO2014115488A1