4- (3, 4-二氯-苄基氧基）-苯 基]_7_ ((S) -1-苯基-丙基）-2, 3, 6, 7, 8, 9-六氢-[1，4]二噁英并[2, 3_g]异喹啉_8_幾 基]-氨基}-3_[4-(2, 3-二甲基-吡啶-4-基）-苯基]-丙酸。
[0087] 在一些实施方案中，本发明提供药物组合物，其包含GLP1R激动剂或OAD1或OAD2 的二甲双胍盐且还包含药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂或其混合物。在一些这样的 实施方案中，所述药物组合物还可以包含另外用量的二甲双胍和/或GLP1R激动剂。
[0088] 在上述举出的任意治疗方法中，施用二甲双胍和GLP1R激动剂可以整体或部分地 通过施用GLP1R激动剂的二甲双胍盐来进行。 实施例
[0089] 实施例1:二甲双胍游离碱的制备
[0090] 通过Bohuon的美国专利US4, 080, 472的改进方法制备二甲双胍游离碱。向200mL Dowex 1-X8(C1型）柱填充作为在水中的淤浆，用1个柱体积的水、1个柱体积的IN NaOH 洗脱，然后用水洗脱，直到洗脱液为pH~7。在适度加热下将二甲双胍HC1盐（33g)溶于 100mL 4:1的甲醇：水，加入到柱上，用4个柱体积的水洗脱。合并包含二甲双胍的洗脱级 分，真空浓缩，得到油状物。将该油状物溶于100mL 1:1甲苯：甲醇，过滤。真空浓缩滤液， 得到26g二甲双胍游离碱，为油状物，高度真空储存后为油状物。
[0091] 实施例2 :0AD1盐酸盐（"化合物1"）的制剂
[0092] 将化合物1 (179mg)混悬于4mL 10 %聚山梨醇酯80水溶液（Tween80, Fisher L#100938)。将该混悬液超声处理5min，然后以低速匀化1分钟，直到得到均匀混悬液为止。 在涡旋混合下将羟丙基甲基纤维素E3(HPMC E3, Dow Chemical L#YF290124L1) (160mg)加 入到该混悬液中。用去离子水将体积调整至80mL，将该混合物磁搅拌5min。
[0093] 该混合物由2mg/mL化合物1在0. 2% HPMCE3中的溶液、0. 5% Tween80的水溶液 构成。
[0094] 实施例2A:10mL上述的2mg/mL化合物1在0? 2% HPMCE3中的溶液、0? 5% Tween 80的水溶液的混合物构成实施例2A。
[0095] 实施例2B:用80mg盐酸二甲双胍处理10mL上述的2mg/mL化合物1在0. 2%HPMC E3中的溶液、0. 5% Tween 80的水溶液的混合物，使用磁搅拌器混合5分钟，构成实施例 2B〇
[0096] 实施例2C:用79mg二甲双胍游离碱（来自实施例1)处理10mL上述的2mg/mL化 合物1在0. 2% HPMC E3中的溶液、0. 5% Tween 80的水溶液的混合物，使用磁搅拌器混合 5分钟，构成实施例2C。
[0097] 实施例3:在小鼠中口服暴露
[0098] 使用雌性C57BL/6小鼠n = 3、体重20-25g分析实施例2A和2B和2C的组合物 的体内生物利用度。在饲喂状态下给动物口服施用剂量（5mL/kg各2A、2B和2C，为10mg/ kg化合物1当量）。通过用连接至注射器的22号标准计量针头口腔管饲施用所述组合物。 施用后，通过在施用后0. 5、1、1. 5、2和4h从每只动物尾部切口采集血样用于药代动力学评 价，一式两份。在每一时间点后，将全部血样采集入包含100 U L乙腈的试管，处理，在冷藏 箱中冷却（2 - 8°C )。
[0099] 在使用乙腈的蛋白质沉淀步骤后，通过LC-MS/MS测定法测定小鼠血浆中的化合 物 1 的浓度。使用 WINNONLIN 软件程序（Pharsight，Inc.，Mountain View，Calif.)进行药 代动力学分析。根据第一个时间点（Omin)到最后一个时间点的4小时计算血浆浓度-时 间曲线下的面积（AUO。根据拟合的曲线的最大值计算C_，且T_为C _出现时的时间。 实施例2A、2B和2C的制剂的分析结果如表1中所示。
[0100] 表1-在小鼠中口服暴露
[0101]
[0102] 使用计算的参数进行适合于小样的确切检验：(：_和AU(V4。样品1是来自实施例 2A制剂的集合数据，且样品2是来自实施例2B和2C制剂的集合数据。曼-怀-威三氏检 验是集中于检测位置差异的2次分布的等价检验（平均值）。确切检验验证小至每组3个 样品的样品大小。检验是秩和检验且基于次序对的数量（来自样品1的1个值和来自样品 2的1个值）。在无差异推定下，预计半数二元组具有来自第一个样品的值小于来自第二 个样品的值。对于参数C^dPAUCd，观察到样品1中的最大值小于样品2中的最小值。在 这种情况下，使用3和6的样品大小（集合来自实施例2B和2C的制剂的数据），确切检验 P-值具有标称的统计学显著性P〈〇. 05 (确切2-侧p = 0. 02)。
【主权项】
1. 治疗2型糖尿病的方法，降低受试者血糖的方法，增加二甲双胍的治疗有效性的方 法，增加胰高血糖素样肽1受体激动剂（"GLPlR激动剂"）的治疗有效性的方法，增加GLPlR 激动剂的口服生物利用度的方法，治疗选自代谢综合征、葡糖耐受不良、高血糖症、血脂异 常、高甘油三酯血症、X综合征、胰岛素抗药性、葡萄糖耐量降低（IGT)、肥胖、糖尿病血脂异 常、高脂血症、动脉硬化、动脉粥样硬化、其他心血管疾病、高血压、其中GLPlR的激动剂作 用是有益的代谢紊乱、或因糖尿病导致或与之相关的并发症的病症的方法，治疗1型糖尿 病的方法，治疗肥胖的方法，减慢胃排空的方法，降低ffiAlc水平的方法，增加葡萄糖依赖 性胰岛素分泌的方法，抑制胰高血糖素分泌的方法，治疗进食障碍的方法，和调节人GLPlR 受体的方法， 其中所述方法包括对受试者施用与二甲双胍组合的GLPlR激动剂， 其中GLPlR激动剂通过口服施用，且其具有200 - 2000amu的分子量。2. 权利要求1的方法，其中二甲双胍是盐酸二甲双胍。3. 权利要求1的方法，其中二甲双胍是1，1-二甲基双胍。4. 上述权利要求任一项的方法，其中在对受试者口服施用后GLPlR激动剂具有至少 1 %的绝对生物利用度。5. 上述权利要求任一项的方法，其中GLPlR激动剂是（S)-3-(4' -氰基-联 苯-4-基）-2-{[(3R，7S)-3-[4-(3,4-二氯-苄基氧基）-苯基]-1-甲基-2-氧 代-6- ((S) -1-苯基-丙基）-2, 3, 5, 6, 7, 8-六氢-1H-4-氧杂-1，6-二氮杂-蒽-7-羰 基]-氨基}_丙酸或其药学上可接受的盐。6. 上述权利要求任一项的方法，其中将GLPlR激动剂和二甲双胍同时施用于受试者。7. 权利要求1 一 5任一项的方法，其中施用GLPlR激动剂和二甲双胍，以便使一种在另 一种之后施用。8. 权利要求1 一 7任一项的方法，其中以最适度以下用量施用GLPlR激动剂。9. 权利要求1 一 7任一项的方法，其中以最适度以下用量施用二甲双胍。10. 权利要求1 一 7任一项的方法，其中均以最适度以下用量施用GLPlR激动剂和二甲 双胍。11. 上述权利要求任一项的方法，其中将GLPlR激动剂和二甲双胍两者在同一剂型中 口服施用。12. 上述权利要求任一项的方法，其中所述受试者是人。13. 上述权利要求任一项的方法，其中GLPlR激动剂的用量为Img/天一 1000 mg/天，且 其中二甲双胍的用量为250mg/天一 2500mg/天。14. 药物组合物，包含胰高血糖素样肽1受体激动剂（"GLP1R激动剂"）、二甲双胍和 至少一种药学上可接受的载体，其中GLPlR激动剂具有200 - 2000amu的分子量。15. 权利要求14的药物组合物，其中GLPlR激动剂是（S)-3-(4' -氰基-联 苯-4-基）-2-{[(3R，7S)-3-[4-(3,4-二氯-苄基氧基）-苯基]-1-甲基-2-氧 代-6- ((S) -1-苯基-丙基）-2, 3, 5, 6, 7, 8-六氢-1H-4-氧杂-1，6-二氮杂-蒽-7-羰 基]-氨基}_丙酸或其药学上可接受的盐。16. 权利要求14 一 15任一项的药物组合物，其中二甲双胍是二甲双胍盐酸盐或 1，1-二甲基双胍。17. 权利要求14 一 16任一项的药物组合物，其中GLPlR激动剂具有大于I %的绝对口 服生物利用度。18. 权利要求14的药物组合物， 其中 GLPlR 激动剂是（S) -3- (4' -氰基-联苯-4-基）-2- {[ (3R，7S) -3-[4- (3, 4-二 氯-苄基氧基）_苯基]_1_甲基_2_氧代_6_((S)-1-苯基-丙基）-2, 3, 5, 6, 7, 8-六 氢-1H-4-氧杂-1，6-二氮杂-蒽-7-羰基]-氨基}-丙酸或其药学上可接受的盐； 其中GLPlR激动剂的用量小于250mg; 其中二甲双胍的用量为IOOmg-1000 mg; 其中GLPl激动剂与二甲双胍的重量与重量比为1:2 - 1:100。19. 权利要求18的药物组合物，其中GLPlR激动剂是（S)-3-(4' -氰基-联 苯-4-基）-2-{[(3R，7S)-3-[4-(3,4-二氯-苄基氧基）-苯基]-1-甲基-2-氧 代-6- ((S) -1-苯基-丙基）-2, 3, 5, 6, 7, 8-六氢-1H-4-氧杂-1，6-二氮杂-蒽-7-羰 基]-氨基}_丙酸盐酸盐。20. 权利要求18的药物组合物，其中二甲双胍是盐酸二甲双胍或1，1-二甲基双胍。21. 权利要求18的药物组合物，其中GLPl激动剂与二甲双胍的重量与重量比为1:2 - 1:20〇22. 包含1，1-二甲基双胍的阳离子与GLPlR激动剂的阴离子的盐。23. 权利要求22的盐，其中GLPlR激动剂是S)-3-(4'_氰基-联 苯-4-基）-2-{[(3R，7S)-3-[4-(3,4-二氯-苄基氧基）-苯基]-1-甲基-2-氧 代-6- ((S) -1-苯基-丙基）-2, 3, 5, 6, 7, 8-六氢-1H-4-氧杂-1，6-二氮杂-蒽-7-羰 基]-氨基丙酸。
【专利摘要】本发明提供与二甲双胍组合的胰高血糖素样肽1受体激动剂的用途。所述用途包括治疗2型糖尿病、降低血糖和改善二甲双胍的治疗有效性。本发明还提供包含GLP1R激动剂和二甲双胍的药物组合物。
【IPC分类】A61K31/155, A61P3/10, A61K31/5383
【公开号】CN104968341
【申请号】CN201480004613
【发明人】A·M·M·米贾里, B·A·克拉克, D·R·波里塞蒂, J·C·小奎达, M·C·瓦尔卡西洛佩兹, R·C·安德鲁斯, S·T·戴维斯, T·S·约库姆
【申请人】Vtv治疗有限责任公司
【公开日】2015年10月7日
【申请日】2014年1月14日
【公告号】CA2896308A1, EP2945618A1, US20150313908, WO2014113357A1