皮炎的治疗的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及特定多元不饱和长链酮的应用，用于皮炎的治疗，尤其涉及该治疗中 羰基〇位携带吸电子取代基的酮。本发明还涉及治疗病人皮炎的方法，包括将本发明的化 合物向病人给药，理想的是局部给药。
【背景技术】
[0002] 从最广义来讲，皮炎是皮肤的炎症。这是一种常见的影响美观的皮肤病，需要及时 和有效的治疗。然而，皮炎症状因不同的疾病成因而变化。症状从红瘆到凸瘆，其间经历皮 肤起皮和水疱。尽管不同类型的皮炎有不同的症状，但是它们都有一些共同的体征，包括皮 肤发红、肿胀、瘙痒、皮肤损伤，以及有时发生渗液和结疤。
[0003] 而且每种类型的皮炎在皮肤上出现症状的区域也往往不同。皮炎的种类依据发病 原因进行分类。接触性皮炎是由过敏原或者刺激物引起的。刺激性接触性皮炎占所有接触 性皮炎的80%。
[0004] 特应性皮炎在全世界范围都很常见，患病率也在增加。特应性皮炎是一种湿瘆，是 一种炎症性、慢性复发性、非传染性及发痒的皮肤病。
[0005] 其他不太常见的皮炎类型包括疱瘆样皮炎。它的特点是，强烈地瘙痒、慢性丘瘆水 疱性出瘆，通常对称性地分布在伸肌表面，例如颈背部、头皮、肘部、膝盖、背部、发际线、腹 股沟或者面部。
[0006] 脂溢性皮炎是一种发生在皮脂腺附近的皮炎，由皮脂分泌过多引起。该病倾向于 产生鳞状、片状的皮肤状况。
[0007] 淤积性皮炎是一种发生在小腿上的炎症，由血液和液体堆积造成，多发于静脉曲 张的人群。
[0008] 感染性皮炎是皮肤感染引起的继发性皮炎。Blauvelt等人在2003年2月J Allergy Immunol的第11章有一篇关于皮炎的综述。作者在文中特别探讨了皮肤的过敏性 及免疫性疾病，例如过敏性接触性皮炎。
[0009] 本发明的发明人寻求治疗所有类型皮炎的新方法，尤其注重特应性皮炎及接触性 皮炎。特别是本发明中的化合物在过敏性接触性皮炎中的应用。
[0010] 市场上有很多皮炎的治疗方法。皮炎的治疗根据特定的发病原因来进行。含有皮 质类固醇的药膏是经常使用的，简单地避免过敏原及刺激物是多数治疗方案的一部分。对 于一些类型的皮炎，非留体类药物可帮助缓解体征和症状。对于所有类型的皮炎，偶尔使用 抗组胺类非处方药可缓解瘙痒。炉甘石洗液类产品可用于皮肤，或者护肤霜例如氧化锌或 防晒霜也可使用。对于其它情况，医生可能仅仅建议让身体的自然机制来解决这些问题。
[0011] 本发明的发明人认识到这里所讨论的基于长链不饱和脂肪酸分子的化合物，具有 治疗皮炎的潜力，尤其是特应性皮炎或接触性皮炎。
[0012] 准备用于本发明的化合物之前已被公开，例如在EP-A-1469859中，但仅仅是 用于治疗银肩病，其为一种皮肤病，但不是皮炎的一种。银肩病有非常不同的生物化学 /免疫学特性。该化合物在W02010/139482中被提及用于肾小球性肾炎的治疗，或者在 W02012/028688中用于类风湿性关节炎的治疗。本发明的发明人认识到这些化合物及其他 化合物亦可用于皮炎的治疗。
[0013] 普遍认可的是，本发明中的化合物通过调控TNFa引发的促炎细胞内信号级联来 诱导抗炎效应，致使激活的角化细胞中的转录因子NF-kB被激活。这解释了这些化合物在 例如银肩病、类风湿性关节炎等疾病中抗炎的潜力。
[0014] 恶唑酮在小鼠中诱导接触性超敏反应是迟发型超敏反应（第IV类超敏反应）所广 泛使用的一种模型，该反应中先前已致敏的皮肤经激发后由T细胞驱动炎症。迟发型超敏 反应在发病及临床症状中起到显著作用的疾病实例有接触性皮炎和特应性皮炎。
[0015] 银肩病是一种自身免疫引发的慢性皮肤病，其特征是T细胞积聚、炎症及表皮角 化细胞的增生，与迟发型第IV类超敏性疾病的皮炎完全不同，后者主要由MHC II类限制性 ⑶4+T细胞驱动。
[0016] 本发明的发明人出人意料地发现经恶唑酮激发后，本发明所述化合物出人意料地 具有显著的抗炎效果，表现为能够减轻恶唑酮诱导的耳肿胀。这种效果在活性化合物浓度 非常低时也可观察到（低至局部处方中含0. 01 %的活性化合物），并且本发明所述化合物 出人意料地通过之前未知的通路而具有抗炎效果，显著地抑制迟发型超敏反应介导的炎症 通路。
[0017] 因此，本发明所述化合物出人意料地对皮炎包括接触性皮炎和特应性皮炎具有临 床上的有益效果。
[0018] 本发明的发明人因此表明，在此要求保护的化合物能够抑制恶唑酮在小鼠中诱导 的迟发型超敏反应（DTH)应答。
【发明内容】
[0019] 因此，从一方面看，本发明提供了具有以下通式的化合物（I)
[0020] R-L-CO-X (I)
[0021] (其中，R为C1Q_24不饱和烃基基团，其选择性地被选自S、0、N、S0、S02中的一个或 多个杂原子或杂原子基团插入，所述烃基基团包括至少4个非共轭双键；
[0022] L为连接基团，其在R基团和羰基CO之间形成1至5个原子的桥，其中L的所述连 接基团的骨架中包括至少一个杂原子；以及
[0023] X为吸电子基团）或者所述化合物的盐
[0024] 用于皮炎治疗。
[0025] 从另一方面看，本发明提供了一种治疗皮炎的方法，包括向动物，优选为哺乳动 物，根据需要，例如人类，给予有效剂量的具有通式（I)的化合物：
[0026] R-L-CO-X (I)
[0027](其中，R为(：1(|_24不饱和烃基基团，其选择性地被选自5、0、队5050 2中的一个或 者多个杂原子或杂原子基团插入，所述烃基基团包括至少4个非共轭双键；
[0028] L为连接基团，其在R基团和羰基CO之间形成1至5个原子的桥，其中L的所述连 接基团的骨架中包括至少一个杂原子；以及
[0029] X为吸电子基团）或者所述化合物的盐。
[0030] 从又一方面看，本发明提供了一种如上所述的具有通式（I)的化合物或所述化合 物的盐的应用，用于治疗皮炎的药物的制备。
[0031] 详细说明
[0032] 本发明涉及具有通式（I)的化合物或其盐在治疗皮炎和相关症状中的应用。
[0033] 皮炎
[0034] 如上所述，皮炎的含义广泛，包含多种多样不同的皮肤病。而按照设想，本发明所 述化合物可应用于各种不同形式的皮炎的治疗，优选为将所述化合物应用于治疗特应性皮 炎或接触性皮炎。
[0035] 尤其地，本发明所述化合物可用于治疗接触性皮炎如过敏性接触性皮炎或者刺激 性接触性皮炎。
[0036] 引发接触性皮炎的过敏原或者刺激物的性质可能大不相同，许多人对不同过敏原 /刺激物具有不同的反应。
[0037] 其中一种最常见的引起过敏性接触性皮炎的是漆树属植物：毒常春藤、毒橡树和 毒漆树。一些烷基间苯二酚如从银杏的果实白果中发现的银杏酚是强的皮肤刺激物。其他 过敏原包括镍、金、秘鲁香脂（秘鲁香树）和铬。
[0038] 常见的引起刺激性接触性皮炎的因素有刺激性强（高碱性）的肥皂、去污剂和清 洁产品。刺激性接触性皮炎可被划分为由化学刺激物引起的皮炎和由物理刺激物引起的皮 炎。常见的涉及到的化学刺激物包括溶液（酒精、二甲苯、松节油、酯类、丙酮、酮和其他）； 金属加工流体（纯油、带表面活性剂的水性金属加工流体）；乳胶；煤油；环氧乙烷；外用药 中的表面活性剂和化妆品（月桂基硫酸钠）；碱（清洁剂、带有碱液残留的强性肥皂）。物 理刺激性接触性皮炎可能最常见是由空调产生的低湿度导致的。许多植物也会直接刺激皮 肤。
[0039] 接触性皮炎的更进一步的形式是光接触性皮炎。这种皮肤病由暴露于紫外线 (320-400nm UVA)导致。
[0040] 本发明要求应用一种具有通式（I)的化合物。所述R基团优选包含5至9个双键， 优选为5个或8个双键，例如5至7个双