的基团反应，从而引入羰 基和吸电子基团。完整的合成方案可在J. Chem. Soc.，Perkin Trans 1，2000, 2271-2276或 J. Immunol.，1998, 161，3421 中找到。
[0085] 当分子骨架中含氮原子时，需要另一种合成方法。生成多元不饱和醇可使用上 述Perkin Trans文章中提供的方案达成。之后使用例如邻苯二甲酰亚胺及后续的肼 还原法将醇-OH转化为_NH2，通过与三氟环氧丙烷（TFP0)反应及将羟基氧化为酮能生 成-NH 2CH2C0CF3基团。该反应显示如下。
[0086] 在这个反应前，氮的甲基化可以通过形成N-B0C基团并被例如氢化锂铝还原来实 现。与TFP0反应和氧化将生成连接体NMe-CH 2。
[0087]
[0088] 本发明所述化合物首选用于治疗皮炎。
[0089] 所谓治疗是指至少一种：
[0090] (i).预防或延迟发生在哺乳动物身上的疾病的临床症状的出现；
[0091] (ii).抑制疾病，即控制、减少或延迟疾病或至少一种临床或亚临床症状的发展或 其复发，或者
[0092] (iii).减轻或缓解该种疾病的一种或多种临床或亚临床症状。
[0093] 对于治疗对象的治疗效果或者具有统计学显著性，或者至少能被患者或医生观察 到。一般而言当"治疗"发生时技术人员能够感受到。特别优选地，本发明所述化合物是用 于治疗，即治疗已显现的症状而不是预防性地。本发明所述化合物可能对治疗比对预防更 有效。
[0094] 本发明所述化合物能应用于任何动物对象，尤其是哺乳动物，特别是人类或者某 种疾病的模型动物（如小鼠、猴等）。
[0095] 为了治疗疾病，需要给予患者有效剂量的活性物质。"治疗有效剂量"的意思是，当 为治疗一种状态，失调或症状而给予动物足以使治疗生效的化合物剂量。该"治疗有效剂 量"随化合物、疾病和疾病严重程度、年龄、体重、身体状况和治疗对象的反应性而变化，最 终由主治医生决定。
[0096] 根据本发明治疗皮炎，所述具有通式（I)的化合物可能需要间隔特定时间重复给 药，医生处方可给出合适的给药方案。
[0097] 尽管具有通式（I)的化合物可以原料药给药以应用于本发明的方法，但优选的， 应将活性成分置于药物制剂中，例如药物在含有药学可接受的载体的混合物中，该载体根 据预期的给药途径和标准药学规范来选择。
[0098] 术语"载体"是指与活性化合物一同给药的稀释剂、赋形剂，和/或运载工具。本 发明的药物组合物可包含多于一种载体的组合。这些药物载体是本领域公知的。所述药物 组合物还可包含任何适合的粘合剂、润滑剂、助悬剂、包衣剂、和/或增溶剂等。所述组合物 还可包含其他活性成分，例如其他用于治疗皮炎的药物。
[0099] 本发明的活性成分因此可结合类固醇或隔离材料（如氧化锌）。
[0100] 应当理解，根据本发明应用的药物组合物，其形式可以是经口服、肠外、经皮肤、舌 下、局部、植入物、鼻或经肠给药（或其他粘膜给药）的悬浮液、胶囊或片剂，其可以使用一 种或多种药学上可接受的载体或赋形剂通过常规制剂方法获得。本发明涉及的组合物也可 制成纳米微粒制剂。
[0101] 然而为了治疗皮炎，本发明的组合物优选为局部使用。可以制成软膏、凝胶、糖浆、 乳剂等等。任何常规的局部制剂载体均可使用。
[0102] 本发明的药物组合物含有0. 01~99%重量-每体积的活性成分。
[0103] 本发明化合物的治疗有效剂量可通过本领域公知的方法来确定。治疗有效剂量 依赖于年龄和病人的综合生理条件，给药途径和使用的药物制剂。该治疗剂量一般为10 至2000mg/天，优选为30至1500mg/天。其他范围也可使用，包括例如50-500mg/天、 50_300mg/天、100-200mg/天。
[0104] 给药可能是一天一次、一天两次或更频繁，也可在疾病或失调的维持期降低给药 频率，如将一天一次、一天两次改为每两天或每三天给药一次。剂量和给药频率依赖于临床 症状，本领域技术人员所知的急性期至少一种或多种临床体征，优选为多于一种临床体征 的减轻或消失证实达到缓解期。
[0105] 本发明的化合物可与其它已知治疗皮炎的药物一起用于治疗皮炎，这形成本发明 的另一方面。其它有用的药物包括皮质类固醇和抗组胺药。
[0106] 本发明根据以下的非限制性实施例及附图进一步说明如下。
【附图说明】
[0107] 图1示出了在不同的AVX001治疗浓度下恶唑酮诱导耳水肿小鼠模型的右耳厚度 对比左耳的绝对增加值。
[0108] 图2示出了在不同的AVX001治疗浓度下恶唑酮诱导耳水肿小鼠模型的右耳厚度 对比左耳的相对增加值。
[0109] 图3示出了 AVX处理的耳组织与安慰剂耳组织对比，耳组织PGE2浓度显著降低 (20% ) 〇
【具体实施方式】
[0110] 实验中使用了以下化合物：
[0111] AVX001
[0112]
[0113] X = CF3
[0114] 实施例1 :AVX001抑制恶唑酮诱导的迟发型超敏反应（DTH)应答。
[0115] DTH可由恶唑酮引起皮肤致敏，7天后局部用恶唑酮对耳朵进行激发后诱发。激发 导致耳朵在24小时内形成炎症反应，其有赖于抗原特异性T细胞。DTH反应与各种炎症细 胞的聚集和水肿的形成相关。后者能够通过对耳朵受激发前后耳朵厚度的变化进行定量而 测量。
[0116] 恶唑酮诱导的小鼠耳水肿模型因此成为一种迟发型接触性超敏模型，其允许定量 评估通过局部给药的化合物的局部和全身的抗炎活性。
[0117] 试验
[0118] 让雌性小鼠（6-8周BALB/c)在12小时明亮/12小时黑暗的循环中适应环境7天， 温度：20-24°C，湿度：55% ±10%，标准实验小鼠饮食。
[0119] 迟发型超敏反应
[0120] 第0天：小鼠通过吸入含有3-4%异氟烷的1:1氧气医用空气混合气体麻醉。剃 除小鼠腹部皮肤的毛以于局部施以100 yl 1.5% (w/v)恶唑酮的100%丙酮溶液。
[0121] 第7天：所有耳朵用乙醇搽拭，以利于暴露于恶唑酮。随后，致敏动物的右耳 被局部施以20 yl (耳朵两面各10 y 1)2. 5 % (w/v)恶唑酮的100 %乙醇溶液。左耳用 20 y 1100%乙醇处理。
[0122] 第8天：24小时后，小鼠被处死，收集右耳用于免疫组化和/或组织学分析。
[0123] AVX001的载体是石蜡。安慰剂为石蜡。给予约20 y 1 (右耳两面各10 y 1)组合物 来进行测试。
[0124] 治疗测试
[0125] 4组（每组8只小鼠）用于研宄。
[0126] 第1组：安慰剂，耳朵被施加激发后1小时和7小时
[0127] 第2组：化合物0. 2wt %，耳朵被施加激发后1小时和7小时
[0128] 第3组：化合物0. 05wt %，耳朵被施加激发后1小时和7小时
[0129] 第4组：化合物0.0 lwt %，耳朵被施加激发后1小时和7小时
[0130]测量：
[0131] 第7天：在耳朵被施加激发之前，使用日本三丰千分尺（精确度0.01mm)直接测量 两耳厚度（每只耳朵测5次）。
[0132] 第8天：耳朵被施加激发24小时后，再次测量左耳和右耳厚度。
[0133] 每只耳朵厚度的增加是通过第8天（施加激发后24小时）的厚度减去第7天（施 加激发之前）的平均厚度来计算的。为了确定恶唑酮特异性增加的耳朵厚度，计算出的右 耳厚度增加值需要减去计算出的左耳增加的厚度。绝对耳厚增加值Oeltaum)和相对耳 厚增加值（％)均被计算。
[0134] 耳厚增加值（Delta ym)