:
[0135] 第8天的厚度（ym) -第7天的厚度（ym)
[0136] 恶唑酮特异性增加值（Delta ym):
[0137] 右耳增加值（Delta ym)-左耳增加值（Delta ym)
[0138] 相对耳厚增加值:
[0139] (耳厚增加值（Deltaym)/第7天的厚度（ym))*100%
[0140] 恶唑酮特异性的相对耳厚增加值（％ ):
[0141] 右耳相对耳厚增加值（％ ) _左耳相对耳厚增加值（％ )
[0142]结果：
[0143] 安慰剂组中，与乙醇激发的耳朵相比，恶唑酮激发的耳朵中观察到耳朵厚度显著 性地（p〈0. 0001)增加了 95%。右耳的平均厚度从第7天的230 ym增加至第8天的447 ym。
[0144] AVX001的治疗效果
[0145] 用AVX001治疗降低了恶唑酮特异性耳肿胀，从217 y m (安慰剂）降低至 134ym(AVX001 0.01%)、103ym(AVX001 0.05%)和 94ym(AVX001 0.2%)。AVX001 造 成的恶唑酮特异性耳肿胀的减轻在所有浓度下均表现出统计学上的显著性。
[0146] 结果图示于图1和图2。数据也示于表1和表2。
[0147]表 1/2
[0148] 总结表
[0149] 表1绝对恶唑酮特异性耳肿胀（A ym)
[0150]
[0151] 表2相对恶唑酮特异性耳肿胀％
[0152]
[0153] 实施例2 :AVX001治疗后耳组织PGE2酶的降低
[0154] 图3示出了相对于安慰剂耳组织，AVX治疗的耳组织显著降低（20% )耳组织的 PGE2浓度。PGE2是花生四烯酸的代谢产物，该结果表明抑制剂AVX001击中了它的靶点，即 IVa 型 PLA2 酶。
[0155] 材料和方法
[0156] (i)PGE2 EIA 分析
[0157] 使用PreCellys匀浆仪，将右耳活检组织浸于400 y1含有10 yM吲哚美辛的裂解 缓冲液中进行匀浆，所得产物保存于_80°C以备后续处理。按照（Cayman Chemicals公司） 试剂盒操作说明进行耳匀浆的PGE2EIA分析。原浆样本用EIA缓冲液以1:60和1:180比 例稀释。所述样本杂交过夜（18小时，4°C)。用Multiscan读板器（Ascent Labsystems， 0D550nm)对EIA板进行读板。用于Multiscan的Ascent软件2. 4. 1版本被用来获取数据。 PGE2结果显示为相对于石蜡处理的安慰剂小鼠（n = 5只小鼠）的平均值土SD。
[0158] (ii)统计学分析
[0159] 将各组数据进行单向方差分析，并将单独的组用Dunnets检验或学生t-检验进行 比较。如果没有其它说明，数据被表示为平均值土SD。p〈0. 05被认为有显著性。
【主权项】
1. 一种通式为 R-L-CO-X(I)的化合物（I) (其中，R为Cich24不饱和烃基基团，其选择性地被选自S、0、N、SO、SO2中的一个或多个 杂原子或杂原子基团插入，所述烃基基团包括至少4个非共轭双键； L为连接基团，其在R基团和羰基CO之间形成1至5个原子的桥，其中L的所述连接基 团的骨架中包括至少一个杂原子；以及 X为吸电子基团）或者所述化合物的盐 用于皮炎治疗。2. 用于权利要求1所述应用的化合物，其中所述烃基基团R具有5至7个双键。3. 用于前述任一权利要求所述应用的化合物，其中在所述烃基基团R中没有双键与所 述羰基基团共轭。4. 用于前述任一权利要求所述应用的化合物，其中在所述烃基基团R中所有双键均为 顺式构型，或者其中在所述烃基基团中所有双键除了最接近所述羰基的双键外均为顺式构 型。5. 用于前述任一权利要求所述应用的化合物，其中所述R基团包括17至19个碳原子。6. 用于前述任一权利要求所述应用的化合物，其中连接基团L包括-CH2_、-CH(Cp6烷 基）_、_N(Cu烷基）-、-NH-、-S-、-0-、-CH=CH-、-C0-、-SO-或-S0 2-，它们可以任何（具 有化学意义的）顺序相互连接形成所述连接基团。7. 用于前述任一权利要求所述应用的化合物，其中L的所述连接基团的骨架中包括至 少一个选自〇、S、N或SO的杂原子或者杂原子基团。8. 用于前述任一权利要求所述应用的化合物，其中L为NH2CH2、-NH(Me) CH2_、_SCH2_、_S0CH2_、2, 4_ 卩吩和 2, 5_ 卩吩。9. 用于前述任一权利要求所述应用的化合物，其中X为O-CH烷基、CNWCO2-CV6烷基、 苯基、CHal3、CHal2H、CHalH2，其中Hal代表卤元素，例如氟、氯、溴或者碘，优选为氟。10. 用于前述任一权利要求所述应用的化合物，其中X为CHal3，优选为CF3。11. 用于前述任一权利要求所述应用的化合物，其中所述具有通式（I)的化合物有以 下化学式：其中X如权利要求1所限定，例如cf3。12. 用于前述任一权利要求所述应用的化合物，其中所述化合物具有通式（r) R-Y1-Y2-C0-X(I，） 其中，R和X如上文所限定； Yl选自 0、S、NH、N(Cu-烷基）、SO或SO2，以及Y2为（CH2)n或CH(C^烷基）；或者 Yl和Y2 -起形成5元杂环或6元杂环，可选择的为不饱和环或芳香环；或者Yl形成5元杂环或6元杂环，可选择的为不饱和环或芳香环，以及Y2为（CH上； 其中n为1至3,优选为1。13. 用于前述任一权利要求所述应用的化合物，其中通式为（I)的所述化合物是 AVXOOIo14. 用于前述任一权利要求所述应用的化合物，其中所述皮炎为接触性皮炎或者特应 性皮炎。15. 用于前述任一权利要求所述应用的化合物，其中所述皮炎是过敏性接触性皮炎。16. 用于前述任一权利要求所述应用的化合物，其中所述化合物为局部使用。17. -种治疗皮炎的方法，包括向动物，优选为哺乳动物，根据需要，例如人类，给予有 效剂量的具有通式（I)的化合物： R-L-CO-X(I) (其中，R为Cich24不饱和烃基基团，其选择性地被选自S、0、N、SO、SO2中的一个或者多 个杂原子或杂原子基团插入，所述烃基基团包括至少4个非共轭双键； L为连接基团，其在R基团和羰基CO之间形成1至5个原子的桥，其中L的所述连接基 团的骨架中包括至少一个杂原子；以及 X为吸电子基团）或者所述化合物的盐。18. -种具有通式（I)的化合物的应用 R-L-CO-X(I) (其中，R为Cich24不饱和烃基基团，其选择性地被选自S、0、N、SO、SO2中的一个或多个 杂原子或杂原子基团插入，且所述烃基基团包括至少4个非共轭双键； L为连接基团，其在R基团和羰基CO之间形成1至5个原子的桥，其中L的所述连接基 团的骨架中包括至少一个杂原子；以及 X为吸电子基团）或者所述化合物的盐 用于治疗皮炎的药物的制备。
【专利摘要】一种具有通式(I)的化合物R-L-CO-X(I)(其中，R为C10-24不饱和烃基基团，其选择性地被选自S、O、N、SO、SO2中的一个或者多个杂原子或杂原子基团插入，所述烃基基团包括至少4个非共轭双键；L为连接基团，其在R基团和羰基CO之间形成1至5个原子的桥，其中L的所述连接基团的骨架中包括至少一个杂原子；以及X为吸电子基团)或者所述化合物的盐，用于皮炎的治疗。
【IPC分类】A61K31/557, A61P17/00
【公开号】CN104968349
【申请号】CN201380061856
【发明人】贝利特·约翰森
【申请人】埃维克辛公司
【公开日】2015年10月7日
【申请日】2013年11月25日
【公告号】CA2892305A1, EP2925326A1, US20150290144, WO2014082960A1