一种药物中间体喹唑啉衍生物的合成方法
【技术领域】
[0001] 本发明提供了一种含氮稠环化合物的合成方法，更具体而言，提供了一种药物中 间体喹唑啉衍生物的合成方法，属于有机含氮杂环化合物的合成领域。
【背景技术】
[0002] 喹唑啉类化合物具有良好的生物活性，例如杀菌、杀虫、抗病毒、杀虫、抗病毒、抗 炎、抗高血压、抗结核，此外还可应用到有机发光技术领域。
[0003] 正是由于该类化合物的如此优异特性，科研工作者对于喹唑啉衍生物的寻找和合 成付出了大量努力，并取得了相当进展和成果，例如：
[0004] 中国申请2013103939553公开了一种2-芳基取代喹唑啉类化合物的合成方法，所 述方法是以铜化合物和硝酸铈铵作为双组分催化剂，在碱、有机配体和2, 2, 6, 6-四甲基哌 啶-1-氧化物（TEMPO)存在下，于反应溶剂中由下式（II)邻氨基苄醇化合物与下式（III) 醛类化合物进行反应而制得下式（I)的2-芳基取代喹唑啉类化合物：
[0005]
[0006] 中国申请2013103952702也公开了一种下式（I)所示的芳基或杂芳基取代喹唑啉 化合物的合成方法，所述方法以铜化合物和铁化合物作为双组分催化剂，在铵化合物、碱、 有机配体和2, 2, 6, 6-四甲基哌啶-1-氧化物（TEMPO)存在下，于反应溶剂中由下式（II) 邻氨基苄醇化合物与下式（III)醛类化合物进行反应而制得所述式（I)化合物；
[0007]
[0008] CN102321075B公开了由式（II)化合物与式（III)反应，然后再与咪唑在固体碳酸 钾催化下反应而制备如下通式（I)喹唑啉化合物的方法：
[0009]
[0010] CN103113311A公开了 2-芳基喹唑啉或2-杂芳基喹唑啉化合物的制备方法，所述 方法首先使芳基醛或杂芳基醛与邻氨基苯甲酰胺反应，得到2-芳基喹唑啉酮或2-杂芳基 喹唑啉酮，然后经过还原得到2-芳基喹唑啉或2-杂芳基喹唑啉，其反应式如下：
[0011]
[0012] 此外，还有学者公开了 2-氯喹唑啉与苯硼酸在钯盐作为催化剂的条件下进行偶 联反应合成2-苯基喹唑啉的如下路线：
[0013]
[0014] 为了避免贵金属钯催化剂的使用和追求原料的普适性，研究人员还开发了以酰胺 作为反应底物与溴代苄胺进行反应，合成2-取代喹唑啉化合物的方法，其反应式如下：
[0015]
[0016] 如上所述，虽然现有技术中存在如上所述多种喹唑啉化合物的合成方法，但这些 方法或多或少存在缺陷，例如原料难得（如邻氨基苄胺不易合成，价格昂贵）、使用贵金属 催化剂等。
[0017] 因此，对于喹唑啉衍生物的合成方法，仍存在继续进行研究和探索的必要，这也正 是本发明得以完成的基础所倚和动力所在。
【发明内容】
[0018] 为了克服上述所指出的诸多缺陷以及寻求合成药物中间体喹唑啉衍生物的全新 和简单方法，本发明人进行了深入的研究，在付出了大量的创造性劳动后，从而完成了本发 明。
[0019] 具体而言，本发明的技术方案和内容涉及下式（I)所示的喹唑啉衍生物的合成方 法，所述方法包括：在有机溶剂中和氧气氛围下，以铜化合物、有机配体和2, 2, 6, 6-四甲基 哌啶-1-氧化物（TEMPO)的混合物作为复合催化体系，于氧化剂和碱存在下，下式（II)化 合物、下式（III)化合物和胺源化合物先在25-35°C下搅拌反应10-14小时，再升高温度在 75-85°C下搅拌反应22-26小时，从而得到所述式（I)化合物；
[0020]
[0021] 其中札选自H、C「C6烷基、C「C6烷氧基、卤素、卤代C「C 6烷基、卤代C「C6烷氧基 或硝基；
[0022] R2选自H、C「C6烷基或卤素。
[0023] 在本发明的所述合成方法中，所述CfC6烷基的含义是指具有1-6个碳原子的直链 或支链烷基，其包括了 Q烷基、C 2烷基、C 3烷基、C 4烷基、C 5烷基或C 6烷基，非限定性地例如 可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基或正己基 等。
[0024] 在本发明的所述合成方法中，所述(；-(：6烷氧基是指上述定义的"C ^(^烷基"与0 原子相连后的基团。
[0025] 在本发明的所述合成方法中，所述卤素的含义是指卤族元素，非限定地例如可为 F、Cl、Br或I。
[0026] 在本发明的所述合成方法中，所述卤代烷基的含义是指被卤素取代的上述 定义的"C「C6烷基"，非限定性地例如为三氟甲基、五氟乙基、二氟甲基、氯甲基等。
[0027] 在本发明的所述合成方法中，所述卤代烷氧基的含义是指被卤素取代的上 述定义的"(^-(： 6烷氧基"，非限定性地例如为三氟甲氧基、五氟乙氧基、二氟甲氧基、氯甲氧 基等。
[0028] 在本发明的所述合成方法中，作为催化剂体系组分之一的所述铜化合物为无机铜 化合物、有机铜化合物或两者的混合物。
[0029] 所述无机铜化合物非限定性地例如可为CuCl、CuBr、Cul、Cu、CuCl2、CuBr 2、Cu2S04 等中的任意一种或多种。
[0030] 所述有机铜化合物非限定性地例如可为CuCN、CuSCN、乙酰丙酮铜[Cu(acac)2]、三 氟甲磺酸铜[Cu(0Tf)2]等中的任意一种或多种。
[0031 ] 所述铜化合物最优选为Cul。
[0032] 在本发明的所述合成方法中，作为催化剂体系组分之一的所述有机配体为为联吡 啶（bpy)，例如可为2, 2' -联吡啶或4, 4' -联吡啶。
[0033]在本发明的所述合成方法中，所述氧化剂为叔丁基过氧化氢（TBHP)、苯醌、AgN03、 Fe203、乙酸铁、FeBr 3、FeCl3、硝酸铈铵、Ce(0Ac)3SCeCl ? 7H20中的任意一种，最优选为硝 酸铈铵。
[0034] 在本发明的所述合成方法中，所述碱为碱金属的氢氧化物、碱金属的碳酸盐、碱金 属的卤化物、碱金属的碳酸氢盐、碱金属的硫酸盐、碱金属的磷酸盐或有机碱，非限定性地 例如可为 K2C03、K0H、叔丁醇钾、1^20)3、诎0) 3、1(3?04、肝、0480)(1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛 烷）、LiOH、Na2C03、LiF或Cs2C03中的任意一种，最优选为KOH。
[0035] 在本发明的所述合成方法中，所述胺源化合物为无机胺或有机胺，例如可为氯化 铵、氨水、乙酸铵、硫酸铵、草酸铵、硝酸铵或硝酸铈铵中的任意一种，最优选为氯化铵。
[0036] 在本发明的所述合成方法中，所述有机溶剂为乙腈、1，4-二氧六环、甲苯、四氢呋 喃（THF)、氯苯、对二甲苯、N，N-二甲基甲酰胺（DMF)或二甲基亚砜（DMS0)等中的任意一 种，最优选为乙臆。
[0037] 其中，所述有机溶剂的用量并无特别的限定，可根据反应的需要进行合适的选择， 这是本领域技术人员所具有的常规能力和技术知识，在此不再进行详细描述。
[0038] 在本发明的所述合成方法中，式（II)化合物、式（III)化合物和胺源化合物先在 25-35°C下反应10-14小时，再升高温度在75-85°C下反应22-26小时。
[0039] 例如可以先在25°C、30°C或35°C下，最优选30°C下反应10小时、12小时或14小 时，最优选为12小时，然后再升高温度在75°C、80°C或85°C下，最优选80°C下，反应22小 时、24小时或26小时，最优选为24小时。
[0040] 在本发明的所述合成方法中，所述式（II)化合物与式（III)化合物的摩尔比为 1:1. 5-3,例如可为 1:1. 5、1:2、1:2. 5 或 1:3。
[0041] 在本发明的所述合成方法中，所述式（II)化合物与胺源化合物的摩尔比为 1:2-3,例如可为 1:2、1:2. 5 或 1:3。
[0042] 在本发明的所述合成方法中，所述式（II)化合物与铜化合物的摩尔比为 1:0. 1-0. 3,例如可为 1:0. 1、1:0. 15、1:0. 2、1:0. 25 或 1:0. 3。
[0043] 在本发明的所述合成方法中，所述式（II)化合物与有机配体的摩尔比为 1:0. 1-0. 3,例如可为 1:0. 1、1:0. 15、1:0. 2、1:0. 25 或 1:0. 3。
[0044] 在本发明的所述合成方法中，所述式（II)化合物与TEMPO的摩尔比为1:0. 1-0. 3， 例如可为 1:0. 1、1:0. 15、1:0. 2、1:0. 25 或 1:0. 3。
[0045] 在本发明的所述合成方法中，所述式（II)化合物与氧化剂的摩尔比为 1:0. 05-0. 15,例如可为 1:0. 05、1:0. 1 或 1:0. 15。
[0046] 在本发明的所述合成方法中，所述式（II)化合物与碱的摩尔比为1:2-3,例如可 为 1:2、1:2.5 或 1:3。
[0047] 在本发明的所述合成方法中，反应结束后的后处理具体如下：反应结束后，将反 应体系冷却到室温后，加入乙酸乙酯稀释，再用饱和食盐水充分洗涤，然后用乙酸乙酯萃取 2-3次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，再减压浓缩，残留物上300-400目硅胶柱色谱，以 正己烷和乙酸乙酯的等体积混合物做淋洗液，洗脱液浓缩