含氨基葡萄糖分子的1,3,4-噁二唑衍生物及其制备方法与用图
【技术领域】
[0001 ]本发明涉及药物制备领域，具体涉及一种含氨基葡萄糖分子1，3，4-噁二唑衍生物 及其制备方法和作为乙酰胆碱酯酶抑制剂的应用。
【背景技术】
[0002] 1，3,4_噁二唑及其衍生物是一类重要的有机杂环化合物，由于此类化合物在生物 体内易于代谢且能够以氢键形式缔合，表现出众多的生物活性，如抗真菌、抗痉挛、抗炎、抗 肿瘤及镇痛等，在医药和农业上广泛应用。
[0003] 氨基葡萄糖，作为一种含量丰富的天然单糖，广泛存在于人体组织内，是合成糖蛋 白、鞘糖脂、脂多糖及透明质酸等的生物前体。氨基葡萄糖本身具有较多的生物活性，如:抗 肿瘤、抗病毒、抗菌、提高机体免疫功能及刺激蛋白多糖合成等。氨基葡萄糖分子具有四个 羟基和一个氨基，对其进行化学修饰可制备出种类繁多的衍生物，有望得到具有多种生物 活性的新物质，对于新药研发具有重要的意义。
[0004] 阿尔茨海默病（Alzheimer' s disease, AD)是一种以获得性记忆减退、认知功 能障碍等为主要特征的中枢神经系统退行性疾病，临床症状包括:认知障碍、记忆障碍、时 间和空间定向能力障碍、性格孤僻淡漠、精神行为障碍等。阿尔茨海默病死亡率高，仅次于 心血管疾病、脑血管疾病、癌症。同时，阿尔茨海默病致残率也高。因此，阿尔茨海默病将成 为21世纪威胁人类健康的最严重疾病之一。因此，寻找并开发新型AChE抑制剂已经成为药 物研究的热点。近年来，有不少关于1，3,4_噁二唑与氨基葡萄糖具有抗阿尔茨海默病的报 道。为此，本发明将氨基葡萄糖分子引入到1，3,4_噁二唑分子中，期望充分发挥两类分子的 活性特点，设计合成一系列具有较高抗AD活性的衍生物。
[0005] 据报道，合成1，3,4_噁二唑衍生物的方法主要有以下两种方法:一、采用脱水剂， 如使用二氯亚砜、三氯氧磷、PPA、浓硫酸、五氧化二磷、三苯基膦、丙基磷酸酐等脱水剂进行 环合得到1，3,4_噁二唑衍生物。二、采用氧化剂，如使用高锰酸剂、乙酸酐、氧化汞、三氟甲 烷磺酸铜、二氧化铅等氧化剂进行化合合成1，3,4_噁二唑衍生物。以上所使用的试剂都存 在一个或多个缺点，如反应条件苛刻、环合时间较长、副产物较多、催化剂昂贵、底物使用范 围较窄以及对环境不友好等。因此寻求一种高效、方便、适用性广的方法合成含氨基葡萄糖 的1，3，4-噁二唑衍生物是必要的。
【发明内容】
[0006] 本发明所要解决的技术问题是针对现有技术的不足，提供一种新的含氨基葡萄糖 分子1，3，4-噁二唑衍生物。
[0007] 本发明所要解决的另一个问题是提供了一种快速、高效、高产合成含氨基葡萄糖 分子1，3，4-噁二唑衍生物的方法。
[0008] 本发明所要解决的再一个问题是在于提供上述含氨基葡萄糖1，3,4_噁二唑衍生 物在乙酰胆碱酯酶抑制方面的应用。
[0009] 本发明所要解决的技术问题是通过以下技术方案来实现的。本发明是一种含氨基 葡萄糖1，3，4-噻二唑衍生物，其特点是:其结构式如式所示：
其中，所述的 R选自-CH3, _C2H5，-C4Hll，-C6H5，-C5H4N, 4-OHC6H4-，3_CH3C6H4,4-CH3C6H4，3_CH3〇C6H4_，2 _Ν〇2〇6Η4_，4_N〇2C6H4_，2_FC6H4 _，4_FC6H4_，2_C1C6H4_，3 _ C1C6H4-，3_BrC6H4_，4_IC6H4 _，4_N(CH3)2C6H4，_C4H3S，_C4H3〇. 本发明所要解决的技术问题还可以通过以下的技术方案来进一步实现。本发明还公开 了一种如以上技术方案所述的含氨基葡萄糖分子的1，3,4-噁二唑衍生物的合成方法，其特 点是，其步骤如下： (1)2-脱氧-2-异硫氰酸酯-1，3,4,6-四-〇-苄基-0-〇-吡喃葡萄糖制备：先将2-脱氧-2-氨基-1，3，4，6-四-0-苄基-β-D-吡喃糖盐酸盐、二硫化碳与三乙胺进行反应，再与对甲苯 磺酰氯反应得到2-脱氧-2-异硫氰酸酯-1，3,4,6-四-0-苄基-β-D-吡喃葡萄糖;反应以乙腈 为溶剂，2-脱氧-2-氨基-1，3，4，6-四-〇-苄基-β-D-P比喃糖盐酸盐与二硫化碳、二乙胺、对甲 苯磺酰氯的摩尔比为（1-1.2) :(1-1.2) :(3.0-3.5) :(1-1.2)，反应温度为0°C，反应时间为 1-2小时； (2州-(1，3,4,6-四-〇-苄基-0-〇-吡喃葡萄糖-2-基)-2-氨基-5-取代-1，3,4-噁二唑制 备:先将2-脱氧-2-异硫氰酸酯-1，3，4，6-四-0-苄基-β-D-吡喃葡萄糖与取代酰肼反应，再 与对甲苯磺酰氯反应得到N-(l，3，4，6-四-0-苄基-β-D-吡喃葡萄糖-2-基)-2-氨基-5-取 代-1，3，4-噁二唑;反应以乙腈为溶剂，2-脱氧-2-异硫氰酸酯-1，3，4，6-四-0-苄基-β-D-吡 喃葡萄糖与酰肼、对甲苯磺酰氯的摩尔比为（1-1.2): (1-1.2): (1-1.5)，反应温度为50-70 °C，反应时间为4-6小时，酰肼的取代基选自-CH3，-C 2H5，-C4H11，-C6H 5，-C5H4N，4-OHC6H4-， 3_CH3C6H4,4_CH3C6H4，3_CH3〇C6H4 _，2_Ν〇2〇6Η4_，4_N〇2C6H4_，2 _FC6H4_，4_FC6H4_，2_ C1C6H4-，3_C1C6H4_，3_BrC6H4 _，4_IC6H4_，4_N(CH3)2C6H4， _C4H3S，_C4H3〇d
[0010] 本发明所述的合成方法的步骤⑴所述的原料2-脱氧-2-氨基-1，3,4,6-四-0-苄 基-β-D-吡喃糖盐酸盐的优选的制备方法如下：先将氨基葡萄糖盐酸盐与氢氧化钠反应得 到氨基葡萄糖，反应温度为10-30°C，反应时间为0.5-2小时，氨基葡萄糖盐酸盐与氢氧化钠 摩尔比为1:1-1.5;再与对甲氧基苯甲醛反应得到对甲氧基苯甲醛缩-β-D-氨基葡萄糖稀夫 碱，反应温度为10-30°C，反应时间为2-8小时，氨基葡萄糖盐酸盐与对甲氧基苯甲醛的摩尔 比为1:1-2;继而与溴化苄、氢化钠在N，N-二甲基甲酰胺溶剂下反应制得对甲氧基苯甲醛 缩-β-D-氨基葡萄糖四苄基醚;希夫碱与溴化苄、氢化钠的摩尔比为1:4-10:4~10,反应温 度为0-15°C，反应时间为5-10小时;最后在丙酮溶剂中与浓盐酸反应制得2-脱氧-2-氨基-1，3，4，6-四-0-苄基-β-D-吡喃糖盐酸盐，对甲氧基苯甲醛缩-β-D-氨基葡萄糖四苄基醚与 浓盐酸的摩尔比为1:1.2-2，反应温度为50-80°C，反应时间为0.5-1小时。
[0011] 本发明所述的合成方法的步骤（1)所述的原料2-脱氧-2-异硫氰酸酯-1，3,4,6- 四-O-苄基-β-D-吡喃葡萄糖的优选的制备方法如下：用乙腈将2-脱氧-2-氨基-I，3,4,6-四-0-苄基-β-D-吡喃糖盐酸盐溶解，搅拌下滴加三乙胺，与二硫化碳反应，反应温度为0°C， 反应时间为1-1.5小时，再向该溶液中滴加对甲苯磺酰氯的乙腈溶液，反应温度为0°C，反应 时间为0.5-1小时，反应液减压蒸馏，乙醇溶液重结晶得2-脱氧-2-异硫氰酸酯-1，3,4,6-四-0-苄基-β-D-吡喃葡萄糖(化合物V)。
[0012]本发明所述的合成方法的步骤⑵所述的N-(l，3,4,6-四-0-苄基-β-D-啦喃葡萄 糖-2-基)-2-氨基-5-取代-1，3，4-噁二唑优选制备方法如下：用乙腈将2-脱氧-2-异硫氰酸 酯-1，3,4,6-四-0-苄基-β-D-吡喃葡萄糖溶解，搅拌下，向上述溶液中滴加酰肼的乙腈溶 液，反应温度为50°C_80°C，反应时间为2-4小时;再向该溶液中滴加对甲苯磺酰氯的乙腈溶 液，反应温度为60°C_80°C，反应时间为2-5小时，反应液减压蒸馏，硅胶柱色谱纯化，得到Να ， 3 ， 4 ， 6-四-0-苄基-β-D-吡喃葡萄糖-2-基 )-2-氨基-5-取代-1 ， 3 ， 4-噁二唑。
[0013] 本发明合成方法中：在步骤(1)中，2-脱氧-2-氨基-1，3，4，6-四-0-苄基-β-D-吡喃 糖盐酸盐与二硫化碳、三乙胺、对甲苯磺酰氯的摩尔比优选为1: 1:3.3:1;在步骤(2)中，2-脱氧-2-异硫氰酸酯-1，3,4,6_四-0-苄基-β-D-吡喃葡萄糖与取代酰肼、对甲苯磺酰氯的摩 尔比优选为1:1.2:1. 1。
[0014] 本发明所述的一种含氨基葡萄糖分子的1，3,4_噁二唑衍生物可以在制备治疗或 者预防阿尔茨海默病药物中得到应用。
[0015] 本发明合成方法的路线如下：
本发明的产品及其合成方法的优点主要是：（1)本发明采用的合成方法具有简便、快 速、适用性强、高效等优点；（2)本发明所采用的环合试剂具有价格低廉、低毒等优点；（3)本 发明采用的方法操作简单，后处理容易，且对环境没有较大污染；（4)本发明将氨基葡萄糖 分子引入到1，3,4_噁二唑分子中，有望得到具有其他生物活性的物质；（5)合成的目标化合 物对乙酰胆碱酯酶有强的抑制活性，因此合成的此类化合物在制备抗乙酰胆碱酯酶药物方 面，具有广泛的应用前景。
【具体实施方式】
[0016]通过下述实施例将有助于理解本发明，但并未限制本发明的权利。
[0017] 实施例1，一种含氨基葡萄糖分子的I，3，4_噁二唑衍生物，其分子式如下式：
其中，所述的 R选自_(^3，_〇2115，-〇4!111，-〇6!15，-〇5114~，4-〇!1〇6!14 _，3-(^3〇6!14,4-CH3C6H4, 3_CH3〇C6H4_, 2_Ν〇2〇6Η4_, 4_Ν〇2〇6Η4_ j 2_FC6H4_, 4_FC6H4_, 2_C1C6H4_, 3_ C1C6H4-，3_BrC6H4_，4_IC6H4 _, 4_N(CH3)2C6H4，_C4H3S, _C4H3〇。
[0018] 实施例2，一种如实施例1所述的含氨基葡萄糖分子的I，3，4-噁二唑衍生物的合成 方法，其