的方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种有机化学合成方法，具体地说是一种以3,2'，6'_三-N-乙酰基庆 大霉素 Cia合成I-N-乙基庆大霉素 Cia的方法，是一种在传统乙醛法的基础上添加杂多酸催 化合成I-N-乙基庆大霉素 Cla的方法。
【背景技术】
[0002] 硫酸依替米星(Etimicin sulfate)是我国科研人员自行研制的，拥有自主知识产 权的高效、低毒、抗耐药菌的新一代半合成氨基糖苷类抗生素，是唯一获得国家一类新药证 书的抗感染药物。其作用机制是抵制敏感菌的正常蛋白合成，对大肠埃希杆菌、克雷伯氏肺 炎杆菌、肠杆菌属、沙雷菌属、奇异变形杆菌、沙门菌属、流感嗜血杆菌及葡萄菌属等有较高 的抗菌活性，对部分假单胞杆菌、不动杆菌属等具有一定抗菌活性，对部分庆大霉素、小诺 霉素和头孢唑啉耐药的金黄色葡萄球菌、大肠埃希杆菌和克雷伯氏肺炎杆菌，其MIC值仍在 该产品治疗剂量的血药浓度范围内。对产生青霉素酶的部分葡萄球菌和部分低水平甲氧西 林耐药的葡萄球(MRSA)亦有一定的抗菌活性。
[0003] 依替米星合成过程中需要用到中间体I-N-乙基庆大霉素 Cla，现有技术公开了三种 合成方法。
[0004] 中国专利93112412.3描述了以下方法：
[0005] 将3,2'，6'_三-N-乙酰基庆大霉素 Cla用乙醛进行N-乙基化，在用硼氢化钠还原得 到3,2'，6'_三-N-乙酰基-I-N-乙基庆大霉素 Cla，再用氢氧化钠于100°C回流水解48小时得 到I-N-乙基庆大霉素 Cla水解溶液，经过分别732强酸性阳离子树脂柱和YPR-Π 大孔树脂柱 纯化，得到I-N-乙基庆大霉素 Cla。将解析液减压浓缩后加入硫酸，再于60°C用活性炭脱色， 最后冻干得到I-N-乙基庆大霉素 Cla硫酸盐，重量收率为30 %左右。
[0006] 中国专利201010132962.4,和中国专利201010132963.9对I-N-乙基庆大霉素(：1 3的 合成进行了改进:先用3，2 '，6 三-N-乙酰基庆大霉素 Cla与六甲基二硅胺烷在三氯甲烷溶 剂中，在浓硫酸的催化作用下加热至回流而发生生成3,2'，6'_三-N-乙酰基_5,2"，4"_三 (三甲基硅基)庆大霉素 Cla的硅烷化反应，直至反应完全。之后再用乙醛进行乙基化。最后重 量收率为45 %左右。
[0007] 现有工艺的缺陷在于，乙醛的氨化还原反应条件对于pH比较敏感，亚胺的中间体 不稳定并且整个反应的副反应较多。因此存在收率较低、后期不易分离纯化，工艺过程繁琐 等一系列问题。
[0008] 本发明对现有工艺路线进行调整，有效提高产品的收率，同时也大大降低杂质的 含量。
【发明内容】
[0009] 本发明的目的在于提供一种操作简便，节能环保并能以较高的收率合成依替米星 (I-N-乙基庆大霉素 Cia)的方法。
[0010]本发明所述I-N-乙基庆大霉素 Cla的合成方法，包括以下步骤：
[0011] a、将乙二醇二甲醚，六甲基二硅胺烷，浓硫酸混合后，加入3，2 '，6 三-N-乙酰基 庆大霉素 Cla干粉，加热至回流，蒸出部分溶剂；
[0012] b、降温至10°C，加入二氯甲烷，杂多酸，然后在保温5~10°C条件下，滴加乙醛，搅 拌反应，加硼氢化钾，加硼酸缓冲液，搅拌反应，常压加热蒸出部分溶剂；
[0013] c、加入20 %氢氧化钠溶液，加热回流，降温，真空抽虑得滤液，滤液用水稀释，经层 析分尚，收集有效成分，浓缩，干燥得I-N-乙基庆大霉素 Cla。
[0014] 其中，所述的杂多酸是由杂原子斤、3丨、？6、(：〇)和多原子(1〇、1、￥、他、了&)按一定的 结构通过氧原子配位桥联组成的一类含氧多酸。
[0015] 其中，所述的杂原子为？、3丨^6、(：〇;所述的多原子为1〇、1、￥、他、丁 &。
[0016] 其中，以3,2'，6'_三-N-乙酰基庆大霉素 Cla的量计，杂多酸的用量为l-100mg/g。 [0017 ]杂多酸的来源以及商品名称:上海国药集团试剂AR级
[0018]为了进一步说明本发明的有益效果，将本发明的检测方法与现有的方法进行比 较：
[0022] 本发明相对于现有方法而言，减少溶剂的使用，缩短反应时间，降低成产成本，同 时本发明还大大提高产品的收率和纯度，表现出非常好的效果。
【具体实施方式】
[0023] 通过以下具体实施例对本发明作进一步的说明，但不作为限制。
[0024] 实施例1
[0025]在装有带干燥管的回流冷凝管、搅拌装置的500mL干燥三口反应瓶中，投入乙二醇 二甲醚IOOmL，六甲基二硅胺烷19g，浓硫酸0.1 mL，搅拌均匀后，加入3，2 '，6 三-N-乙酰基 庆大霉素 Cla烘干粉15g，加热至回流，反应5h。改为蒸馏装置常压加热蒸出溶剂约90mL;降温 至l〇°C，投入二氯甲烷80mL，投入25mg杂多酸，然后在保温5~10°C条件下，滴加乙醛1.6g， 搅拌0.5h。加硼氢化钾1.9g，反应0.5h，加硼酸缓冲液20mL(31g硼酸加去离子水IL搅拌溶 解，用氢氧化钠调节pH=10)，搅拌lh，常压加热蒸馏至液温100°C，蒸出部分溶剂;加入20% 氢氧化钠溶液l〇〇mL，加热回流24h，降温至30°C，真空抽虑得滤液。滤液用无盐水稀释，通入 层析分离柱中上样，收集有效成分，浓缩，冻干得目标化合物I-N-乙基庆大霉素 Cla。浓缩，冻 干得产品12.3g。收率为82 %，纯度为94 %。
[0026] 实施例2
[0027]在装有带干燥管的回流冷凝管、搅拌装置的500mL干燥三口反应瓶中，投入乙二醇 二甲醚IOOmL，六甲基二硅胺烷19g，浓硫酸0 . ImL，搅拌均匀后，加入3，2 '，6 ' -三-N-乙酰基 庆大霉素 Cla烘干粉15g，加热至回流，反应5h。改为蒸馏装置常压加热蒸出溶剂约90mL;降温 至l〇°C，投入二氯甲烷80mL，投入75mg杂多酸，然后在保温5~10°C条件下，滴加乙醛1.6g， 搅拌0.5h。加硼氢化钾1.9g，反应0.5h，加硼酸缓冲液20mL(31g硼酸加