一种奥帕尼布的新型合成方法与流程

本发明属于奥帕尼布的合成，具体涉及一种奥帕尼布的新型合成方法。

背景技术：

1、奥帕尼布是一种新型口服鞘氨醇激酶-2(sk2)抑制剂，已证明具有独特宿主靶向的抗炎和抗病毒双重活性药物，有望对多种病毒变种发挥其活性。

2、现有的奥帕尼布的制备方法以多以1-金刚烷甲酸经过溴代(路线一，见图1)、或者通过3-羟基-1-金刚烷甲酸与氢溴酸反应(路线二，见图2)得到3-溴-1-金刚烷甲酸，然后用3-溴-1-金刚烷甲酸傅克反应、酸胺缩合等步骤，经过一系列纯化得到3-(4-氯苯基)-n-(4-吡啶基甲基)金刚烷-1-甲酰胺；然而反应路线1使用溴素具有强腐蚀性、强氧化性、易挥发且具备强毒性，使用及后处理过程存在安全风险大、容易造成环境污染和人员损害，整个路线的反应时间长、生产效率低、废水量较大且不好处理，反应中使用大量氯苯、溴素等试剂造成整体生产成本高；反应路线2采用3-羟基-1-金刚烷甲酸为起始物料，通过溴化氢进行溴代，然后经过傅克反应、酸胺缩合得到目标产品，该方法避免了危险试剂溴素的使用，但氢溴酸的价格也比较昂贵，生产后的氢溴酸废液也难以处理，整个路线依旧存在反应时间长、生产效率低、废水量较大且不好处理，反应中使用大量氯苯、溴素等试剂造成整体生产成本高。

3、因此，需要一种奥帕尼布的新型合成方法，解决现有技术中存在的对奥帕尼布进行合成时其合成路线长、物料成本高、生产周期长以及生产的三废较多的问题。

技术实现思路

1、本发明的目的在于提供一种奥帕尼布的新型合成方法，以解决上述背景技术中提出的问题。

2、为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：一种奥帕尼布的新型合成方法，包括以下步骤：

3、s1、3-(4-氯苯基)-1-金刚烷甲酸的制备：

4、①将设有机械搅拌及温度计的装置内加入脱水剂，依次加入氯苯以及3-羟基-1-金刚烷甲酸进行保温搅拌反应18～36h，反应体系控温用水淬灭；

5、②减压浓缩蒸馏出氯苯回收，剩余反应体系抽滤，所得滤饼用水淋洗后，经纯化、过滤、淋洗以及干燥后得类白色固体物质；

6、s2、3-(4-氯苯基)-n-(4-吡啶基甲基)金刚烷-1-甲酰胺的制备：

7、①将设有机械搅拌及温度计的装置内加入反应溶剂，依次加入步骤s1中制得的3-(4-氯苯基)-1-金刚烷甲酸和酸性试剂，保温15～25℃搅拌2～3h，于40℃下减压不出液时加入反应溶剂，搅拌均匀后于40℃下减压浓缩至不出液，所得类白色固体用反应溶剂溶解形成澄清溶液，形成酰氯溶液备用。

8、②在另一个设有机械搅拌及温度计的装置内依次加入反应溶剂、4-氨甲基吡啶和碱性物质进行搅拌处理，体系冷却至0～10℃，将上述制得的酰氯溶液添加入反应体系，滴加完毕后体系保温15～25℃搅拌反应2h，反应液中加入3.0kg、1.0％盐酸水溶液，室温下搅拌20min，经纯化溶液纯化、重结晶，抽滤，得类白色至浅黄色固体滤饼，将滤饼于鼓风干燥箱中40℃下烘干至恒重，称重，得类白色至微黄色固体，得到奥帕尼布。

9、方案中需要说明的是，所述步骤s1中路易斯酸为硫酸、磷酸、三氟甲磺酸、多聚磷酸或三氟化硼中的其中一种。

10、进一步值得说明的是，所述步骤s1中路易斯酸为70.0％～114.6％的硫酸，所述硫酸与3-羟基-1-金刚烷甲酸的质量比为2～20：1，所述3-羟基-1-金刚烷甲酸与氯苯的质量比为1.6～0.1:1。

11、更进一步需要说明的是，所述步骤s1中脱水剂为89.0％～98.0％的硫酸，所述步骤s1中保温搅拌温度为15～35℃，所述硫酸与3-羟基-1-金刚烷甲酸的质量比为5.4～9：1，所述3-羟基-1-金刚烷甲酸与氯苯的质量比为1.6～1:1。

12、作为一种优选的实施方式，所述硫酸的浓度为89.0％～94.9％。

13、作为一种优选的实施方式，所述硫酸的浓度为95.0％～98.0％，所述步骤s1中保温搅拌温度为10～15℃。

14、作为一种优选的实施方式，所述步骤s2的反应溶剂为二氯甲烷、氯仿、1.2-二氯乙烷、二甲基亚砜、甲苯、二甲苯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基环戊烷、甲基叔丁基醚中的一种或两种，所述步骤s2中酸性试剂为二氯亚砜、草酰氯、三光气中的其中一种，所述步骤s2中的碱性物质为三乙胺、吡啶、dbu、二异丙基乙基胺、碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸钾和n,n-二甲基苯胺的其中一种，所述步骤s2中纯化溶剂为乙酸乙酯、甲苯、乙酸异丙酯、乙腈和二氯甲烷-正庚烷的其中一种。

15、作为一种优选的实施方式，所述步骤s2中的酸性试剂为草酰氯，所述步骤s2中的碱性物质为三乙胺。

16、作为一种优选的实施方式，所述步骤s2中的反应溶剂与3-(4-氯苯基)-1-金刚烷甲酸的质量比为7～15:1，所述步骤s2中的4-氨甲基吡啶与3-(4-氯苯基)-1-金刚烷甲酸的质量比为0.36～0.5:1，所述步骤s2中的三乙胺与3-(4-氯苯基)-1-金刚烷甲酸的质量比为0.37～0.5:1。

17、作为一种优选的实施方式，所述反应溶剂与3-(4-氯苯基)-1-金刚烷甲酸的质量比为11:1，所述4-氨甲基吡啶与3-(4-氯苯基)-1-金刚烷甲酸的质量比为0.4:1，所述三乙胺与3-(4-氯苯基)-1-金刚烷甲酸的质量比为0.38:1。

18、与现有技术相比，本发明提供的一种奥帕尼布的新型合成方法，至少包括如下有益效果：

19、通过3-羟基-1-金刚烷甲酸与氯苯在硫酸下完成对3-(4-氯苯基)-1-金刚烷甲酸的制备以及3-(4-氯苯基)-1-金刚烷甲酸与反应物合成3-(4-氯苯基)-n-(4-吡啶基甲基)金刚烷-1-甲酰胺，其工艺步骤简单，其所需的物料廉价易得，生产周期短，并且其产物中液相程度均高于90％，其收率高于77％，产生的三废明显降低，并且少量的三废易处理，生产成本大大降低，结合小试试验进行理论测试，此工艺可适用于广泛推广生产使用。

技术特征：

1.一种奥帕尼布的新型合成方法，其特征在于，包括以下步骤：

2.根据权利要求1所述的一种奥帕尼布的新型合成方法，其特征在于：所述步骤s1中脱水剂为硫酸、磷酸、三氟甲磺酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、三氟甲磺酸酐中的其中一种。

3.根据权利要求2所述的一种奥帕尼布的新型合成方法，其特征在于：所述步骤s1中脱水剂为质量分数70.0％～114.6％的硫酸，所述硫酸与3-羟基-1-金刚烷甲酸的质量比为2～20：1，所述3-羟基-1-金刚烷甲酸与氯苯的质量比为0.1～1.6：1。

4.根据权利要求2所述的一种奥帕尼布的新型合成方法，其特征在于：所述步骤s1中路易斯酸为89.0％～98.0％的硫酸，所述步骤s1中保温搅拌温度为15～35℃，所述硫酸与3-羟基-1-金刚烷甲酸的质量比为5.4～9：1，所述3-羟基-1-金刚烷甲酸与氯苯的质量比为1～1.6:1。

5.根据权利要求4所述的一种奥帕尼布的新型合成方法，其特征在于：所述硫酸的浓度为89.0％～94.9％，所述步骤s1中保温搅拌温度为15～30℃。

6.根据权利要求4所述的一种奥帕尼布的新型合成方法，其特征在于：所述硫酸的浓度为95.0％～98.0％，所述步骤s1中保温搅拌温度为10～15℃。

7.根据权利要求1所述的一种奥帕尼布的新型合成方法，其特征在于：所述步骤s2的反应溶剂为二氯甲烷、氯仿、1.2-二氯乙烷、二甲基亚砜、甲苯、二甲苯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基环戊烷、甲基叔丁基醚中的一种或两种，所述步骤s2中酰化试剂为二氯亚砜、草酰氯、三光气中的其中一种，所述步骤s2中的碱性物质为三乙胺、吡啶、dbu、二异丙基乙基胺、碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸钾和n,n-二甲基苯胺的其中一种，所述步骤s2中纯化溶剂为乙酸乙酯、甲苯、乙酸异丙酯、乙腈和二氯甲烷-正庚烷的其中一种。

8.根据权利要求7所述的一种奥帕尼布的新型合成方法，其特征在于：所述步骤s2中的酰化试剂为草酰氯，所述步骤s2中的碱性物质为三乙胺。

9.根据权利要求8所述的一种奥帕尼布的新型合成方法，其特征在于：所述步骤s2中的反应溶剂与3-(4-氯苯基)-1-金刚烷甲酸的质量比为7～15:1，所述步骤s2中的4-氨甲基吡啶与3-(4-氯苯基)-1-金刚烷甲酸的质量比为0.36～0.5:1，所述步骤s2中的三乙胺与3-(4-氯苯基)-1-金刚烷甲酸的质量比为0.37～0.5:1。

10.根据权利要求9所述的一种奥帕尼布的新型合成方法，其特征在于：所述反应溶剂与3-(4-氯苯基)-1-金刚烷甲酸的质量比为11:1，所述4-氨甲基吡啶与3-(4-氯苯基)-1-金刚烷甲酸的质量比为0.4:1，所述三乙胺与3-(4-氯苯基)-1-金刚烷甲酸的质量比为0.38:1。

技术总结
本发明公开了一种奥帕尼布的新型合成方法，属于奥帕尼布的合成技术领域，针对了对奥帕尼布进行合成时其物料成本高、生产周期长以及生产的三废较多的问题，包括以下步骤：3‑(4‑氯苯基)‑1‑金刚烷甲酸的制备和3‑(4‑氯苯基)‑N‑(4‑吡啶基甲基)金刚烷‑1‑甲酰胺的制备；本发明通过3‑羟基‑1‑金刚烷甲酸与氯苯在硫酸下完成对3‑(4‑氯苯基)‑1‑金刚烷甲酸的制备以及3‑(4‑氯苯基)‑1‑金刚烷甲酸与反应物合成3‑(4‑氯苯基)‑N‑(4‑吡啶基甲基)金刚烷‑1‑甲酰胺，其工艺步骤简单，其所需的物料廉价易得，生产周期短，并且其产物中液相程度均高于90％，其收率高于77％，产生的三废明显降低，并且少量的三废易处理，生产成本大大降低，结合小试试验进行理论测试，此工艺可适用于广泛推广生产使用。

技术研发人员：刘万里,程晓峰,王旭智,李长永
受保护的技术使用者：天津民祥药业有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/1/13