一种吲哚布芬晶型D及其制备方法与流程

本发明属于药物晶型，具体涉及一种吲哚布芬晶型d及其制备方法。

背景技术：

1、血栓栓塞性疾病是一类影响心脑及外周血管的全身系统性疾病，分为动脉性和静脉性，此类疾病的高危患者包括既往缺血性脑血管病患者、心房颤动患者、长期制动患者、间歇性跛行患者等等，其预防重于治疗，而抗血小板药物在预防此类血栓性事件中得到广泛的应用。

2、在多种抗血小板药物中，吲哚布芬是一种通过可逆性抑制环氧化酶、减少血栓素a2生成等机制，有效地阻断血小板聚集的抗栓药物，能选择的作用于循环的血小板，阻断血栓形成，抑制血小板因子释放而发挥抗血小板聚集作用，并且不改变血浆参数，无损血小板功能，并使变异常的血小板功能恢复正常。

3、2008年美国胸科医师学院(american college of chest physician，accp)指南提出吲哚布芬是有效的血小板环氧化酶1(cyclooxygenase-1，cox-1)抑制剂，无论是生化功效还是临床有效性方面都与标准剂量的阿司匹林具有可比性。与同类药物相比，吲哚布芬抑制血小板因子，抗血小板聚集效果是水杨酸的2～5倍，较之有轻微持续时间更短的出血时间。与噻氯匹定比，口服临床疗效无显著差异，但吲哚布芬表现出良好的耐受性。

4、中国发明专利cn106397298b公开了吲哚布芬化合物的三种结晶形式，其中晶型a通过两种方法制备得到：a)吲哚布芬与溶剂(选自乙醇/水、乙腈/水、1,4-二氧六环/水、乙酸乙酯、丁酮中任意比例的混合液)超声溶清后，至于室温～60℃挥发得到；b)吲哚布芬与溶剂(选自异丙醇、二甲亚砜、乙酸乙酯中任意一种)超声溶清后，至于室温～40℃水气氛围中扩散得到。该晶型的红外光谱图在2942、1682、1610、1467、1446、1381、1305、1269、1218、1156、959、810和730cm-1处具有特征峰，其动态吸附曲线显示样品在0％rh～80％rh重量变化约为0.06％。

5、晶型b由吲哚布芬通过dsc以10℃/min升温至189℃，再以10℃/min降温至20℃制备得到。该晶型的红外光谱图在2930、1727、1649、1612、1514、1439、1397、1307、1263、1176、929、833和739cm-1处具有特征峰，其动态吸附曲线显示样品在0％rh～80％rh重量变化约为0.14％。

6、晶型c通过吲哚布芬和二氯甲烷超声溶清后，40℃快速减压挥发得到，但放大至100mg规模时得到的是晶型b，说明晶型c及其制备工艺不稳定，暂无法放大制备。

7、现有报道的晶型，公开的制备方法均局限于百毫克级别。为了满足吲哚布芬固体制剂对于药物溶解性的要求，扩大制剂开发所选用的原料形态，同时满足工业化生产过程中结晶工艺的重现性和可控性，本领域需开发新的吲哚布芬晶型及相应的适用于工业化生产的制备方法。

技术实现思路

1、现有报道的晶型中，本技术发明人按照专利cn106397298b实施例9、10、13、14提供的方法重复晶型a和b的制备，发现晶型a、b的重现性差，且当规格为200mg时无法得到相应的晶型。因此本发明通过提供了一种吲哚布芬晶型x和晶型d，其结构稳定，制备方法简便，便于放大，且晶型溶解度有所提高。

2、本发明提供了一种吲哚布芬晶型x，所述晶型x属于单斜晶系，p2 1/n空间群，其晶胞参数为{α＝90°，β＝102.646(5)°，γ＝90°，}，其晶体学参数如表1所示，单胞结构示意图如图1所示。

3、表1晶型x的晶体学参数

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6、本发明所述的晶型x的粉末x-射线衍射图谱具有特征衍射角2θ、晶面间距d和相对强度％，2θ误差为±0.2度；所述的特征衍射角2θ包括所述的特征衍射角2θ包括8.9、14.5、15.7、17.9、20.6、23.0、23.5、24.3，所述的晶型x的粉末x-射线衍射图谱基本如图2所示。

7、作为进一步的优选，tga谱图见图3：晶型x在室温至150℃仅有0.09％的失重，在230℃左右开始分解。

8、作为进一步的优选，dsc谱图见图4：晶型x在181℃出现熔融吸热峰，根据热分析结果，晶型x为无水物。

9、作为进一步的优选，dvs谱图见图5：晶型x在95％rh下增重0.03％，基本没有引湿性。

10、进一步，本发明所述的晶型x的制备方法，所述方法包括如下步骤：将吲哚布芬溶于乙醇与其他溶剂的二元溶剂中，然后降温析晶得到晶型x；所述的其他溶剂选自甲醇、氯仿、水、甲基叔丁基醚、正丙醇、丙酮、2-甲基四氢呋喃或n,n-二甲基甲酰胺中的一种。

11、再进一步，作为优选方案，小试实验中，所述溶解搅拌温度为55℃，所述降温过程采用自然降温。

12、进一步，作为优选方案，工业化生产中，所述降温过程采用先自然降温再缓慢降温，析晶后再干燥得到晶型x。

13、再进一步，作为优选方案，所述的自然降温时间为3-6小时，优选3小时；所述的缓慢降温采用冰盐浴降温，所述的降温速度为5-15℃/h，优选为7-11℃/h；所述的缓慢降温阶段降温至≤5-15℃，优选为≤10℃。

14、进一步，作为优选方案，所述的干燥时间为10-12小时，干燥后降温至30℃出料。

15、更进一步，作为优选方案，所述干燥过程采用分段干燥，前4个小时干燥温度控制在30-70℃，优选为40-60℃；后续干燥温度控制在50-90℃，优选为60-80℃；真空度≥0.06mpa。

16、进一步，作为优选方案，所述的吲哚布芬与二元溶剂的质量比为1:10-20。

17、本发明还提供了一种吲哚布芬晶型d，所述晶型d使用cu-kα辐射，具有以2θ°±0.2°表示的x-射线粉末衍射图，所述的特征衍射角2θ包括：12.3、14.4、15.7、17.9、20.6。

18、进一步，优选的，所述的特征衍射角2θ包括：8.9、12.3、13.1、13.9、14.4、15.7、16.4、17.5、18.0、19.5、19.9、20.6、22.9、23.3、24.0、24.9。

19、本发明所述的晶型d具有基本上如图7所示的x-射线粉末衍射图。

20、作为优选的，所述的晶型d的tga图谱如图8所示，晶型d在室温至150℃仅有0.42％的失重，在220℃左右开始分解。

21、dsc图谱如图9所示，晶型d在181℃出现熔融吸热峰，根据热分析结果，晶型d为无水物。

22、dvs图谱如图10所示，晶型d在95％rh下增重0.01％，基本没有引湿性。

23、本发明还提供了所述晶型d的制备方法，所述的晶型d的制备方法为如下方法中的任意一种：

24、a)取吲哚布芬溶于甲基叔丁基醚中，在室温下自然挥发；

25、或b)将吲哚布芬溶解在良溶剂中，然后采用正向添加或反向添加的方式将样品溶液与抗溶剂混合并搅拌至析出固体；所述的良溶剂为甲醇、三氟乙醇、异丙醇、丙酮、四氢呋喃、乙腈、乙酸乙酯、1,4-二氧六环、乙醇、正丁醇、丁酮、乙酸异丙酯、四氢呋喃、丙酮，所述的抗溶剂为水、异丙醚、正庚烷、甲苯；或c)将吲哚布芬溶解溶剂中，然后在抗溶剂气氛中扩散；所述的溶剂选自丙酮、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙腈、二氯甲烷或氯仿之一；所述的抗溶剂选自异丙醚、甲基环己烷、甲基叔丁基醚、正庚烷或正庚烷之一；

26、或d)将吲哚布芬溶于溶剂体系中，然后趁热过滤并冷却结晶得到；所述的溶剂体系为溶剂1或溶剂1与溶剂2的混合体系，所述的溶剂1选自异丙醇正丙醇、乙酸乙酯、甲醇、四氢呋喃、甲醇、正丙醇、乙酸乙酯、1,4-二氧六环、乙腈、丁酮或乙腈之一；所述的溶剂2选自水、甲基叔丁基醚、正庚烷或甲苯。

27、进一步，作为优选方案，方法a)中，所述的甲基叔丁基醚的加入量以所述的吲哚布芬的质量计为4～20ml/100mg。

28、进一步，作为优选方案，方法b)中，所述的良溶剂的加入量以所述的吲哚布芬的质量计为2～20ml/100mg，所述的抗溶剂的加入量以所述的吲哚布芬的质量计为10～100ml/100mg。

29、进一步，作为优选方案，方法c)中，所述的溶剂的加入量以所述的吲哚布芬的质量计为5～20ml/100mg。

30、进一步，作为优选方案，方法d)中，所述的溶剂体系的加入量以所述的吲哚布芬的质量计为5～20ml/100mg。

31、本发明还公开了一种药物组合物，包含一种或多种药学上可接受的载体和有效量的吲哚布芬晶型x或吲哚布芬晶型d中的任何一种。

32、进一步，所述的吲哚布芬晶型x或者吲哚布芬晶型d在制备预防和/或治疗抗血小板疾病的药物中的用途，所述疾病为动脉硬化引起的缺血性心血管病变、缺血性脑血管病变、静脉血栓形成或者用于血液透析时预防血栓形成。

33、与现有公开的晶型相比，本发明所述的晶型的优势在于：

34、1、通过与已公开的吲哚布芬晶型进行xrpd对比，本发明中的晶型x和晶型d为纯度高(晶型x的hplc归一化纯度高达100％，晶型d的hplc归一化纯度高达99.95％)、吸湿性低、结晶性好、晶貌规则的新晶型。

35、2、晶型x可实现多批次公斤级规模生产的制备，说明结晶工艺重现性好，稳定可控，适用于工业化生产。

36、3、晶型d为棒状晶型，流动性好。

37、4、溶解度测试结果显示晶型x和d在三种生物介质中溶解度从大到小依次为fassif>fessif>fassgf，晶型x和d在三种生物介质中能稳定存在，不会发生转晶，这对于制剂处方的开发过程中进行体外溶出评估具有较大的意义。

38、5、溶解度测试结果显示晶型x和d在三种生物介质中溶解度优于已公开的晶型i，较晶型a/b略低，但是晶型b在测试过程中会发生转晶，而晶型a高温会发生熔融转晶，故就晶型稳定性而言，晶型x是目前已公开的晶型中相对稳定的。

39、6、晶型x和d在高温、高湿、光照条件下稳定性好，15天内无转晶现象发生，便于长期储存和运输。