一种制备碳-酰氧基取代氮杂环丙烷类化合物的方法

1.本发明涉及杂环化合物的制备技术领域，具体涉及一种制备碳-酰氧基取代氮杂环丙烷类化合物的方法。


背景技术：

2.氮杂环丙烷是最小的含氮杂环化合物，是一种广为人知的小分子，对其研究已经超过130年。至今，已经有大量具有不同结构类型的杂环丙烷化合物被合成出来，其中一些作为重要的合成砌块或是生物活性分子，被广泛应用于有机合成和药物化学领域。然而，合成具有碳-酰氧基取代的氮杂环丙烷类化合物，至今仍然是有机化学的一大挑战。此类化合物结构中，酰氧基中的氧原子直接和氮杂环丙烷三元环上的碳原子相连，通常被认为是不稳定结构，并经常被推测作为化学反应的中间体出现。目前，能够成功合成并分离出稳定碳-酰氧基取代的氮杂环丙烷类化合物的方法仅有4例报道。
3.1967年keana 小组报道的一种利用叠氮甲酸乙酯和烯醇醋酸酯类，在光照条件下反应得到两个碳-乙酰氧基-氮杂环丙烷化合物(j. org. chem. 1967, 32, 10, 3057
–
3061，合成路线见附图1a)。
4.1985年，chabala等人也利用叠氮策略，利用3-叠氮基氨基青霉烯类化合物与乙酸乙烯酯和乙酸丙烯酯反应，生成三种碳-乙酰氧基-氮杂环丙烷（附图1b中a，b和c），收率分别为17%，19%和41% (tetrahedron letters, 1985, 26 5407-5410，合成路线见附图1b)。m
ü
ller小组利用对甲基苯磺酰亚胺碘苯（phi=nns）作为氮卡宾前体，乙酸乙烯酯作为亲电体，利用贵金属催化剂醋酸铑催化合成了一个碳-乙酰氧基-氮杂环丙烷，收率为47% (tetrahedron 1996, 52, 1543-1548，合成路线见附图1c)。hassner小组用化学剂量的贵金属乙酸银为乙酰氧基供体，和碳-氯代氮杂环丙烷合成了一系列碳-乙酰氧基-氮杂环丙烷化合物，收率较高(j. am. chem. soc. 1975, 97, 4692，合成路线见附图1d)。这些方法中，有的使用叠氮化合物作为反应原料，危险性较高；有的使用过金属催化剂或贵金属试剂，价格昂贵。此外，这些方法通常收率较低，并且产物结构单一，都只能合成碳-乙酰氧基取代的氮杂环丙烷，无法合成其他类型的酰氧取代基产物，底物适用范围狭窄。


技术实现要素：

5.本发明提供一种碳-酰氧基取代氮杂环丙烷类化合物的合成方法，实现以下发明目的：避免使用危险化学试剂、贵金属催化剂或试剂；拓宽底物适用范围和产物结构类型；简化操作方法；原料成本低，合成难度小；提高收率。
6.为解决上述技术问题，本发明采取以下技术方案：
如上反应式，将n-取代亚甲基氮杂环丙烷，羧酸，干燥溶剂加入反应瓶中，室温下反应2-24小时。反应结束后用旋转蒸发除去溶剂，残余物用硅胶柱层析，得到碳-酰氧基取代氮杂环丙烷类化合物。
7.所述碳-酰氧基取代氮杂环丙烷类化合物为1-苄基-2-甲基-苯甲酸氮杂环丙烷酯、1-苄基-2-甲基氮杂环丙烷-2-基-肉桂酸酯、1-苄基-2-甲基氮杂环丙烷-2-基-(e)-3-(4-氯苯丙烯酸)酯、1-苄基-2-甲基氮杂环丙烷-2-基(e)-2-甲基-3-苯丙烯酸酯、1-苄基-2-甲基氮杂环丙烷-2-基n-九芴甲氧羰基-o-三苯甲基-l-丝氨酸酯。
8.所述n-取代亚甲基氮杂环丙烷和羧酸的摩尔比为1.5-10:1；所述羧酸和溶剂的质量比为1:18.2-87.2；所述n-取代亚甲基氮杂环丙烷为n-（4-甲氧基苄基）-2-亚甲基氮杂环丙烷或n-苄基-2-亚甲基氮杂环丙烷；所述羧酸为苯甲酸、肉桂酸、(e)-3-(4-氯苯基)丙烯酸、(e)-2-甲基-3-苯丙烯酸、n-九芴甲氧羰基-o-三苯甲基-l-半胱氨酸中的一种。
9.所述溶剂为四氢呋喃、乙腈、二氯甲烷、n，n-二甲基甲酰胺中的一种。
10.与现有技术相比，本发明取得以下有益效果：n-取代亚甲基氮杂环丙烷是一种化学性质丰富，但是相对稳定存在的三元环状化合物，本发明采用n-取代亚甲基氮杂环丙烷，羧酸在室温环境下，干燥溶剂中，发生双键加成反应，得到碳-酰氧基取代氮杂环丙烷类化合物。该方法起始原料廉价易得，操作简便，条件温和，无需加入催化剂，避免使用危险化学试剂，制备的产物的收率为80-95%。
附图说明
11.图1：现有技术中碳-乙酰氧基-氮杂环丙烷化合物的合成路线图；图2：实施例1制备的3a的1h nmr图；图3：实施例1制备的3a的13c nmr图；图4：实施例2制备的3b的1h nmr图；图5：实施例2制备的3b的13c nmr图；图6：实施例3制备的3c的1h nmr图；图7：实施例3制备的3c的13c nmr图；图8：实施例4制备的3d的1h nmr图；图9：实施例4制备的3d的13c nmr图；图10：实施例5制备的3f的1h nmr图；图11：实施例5制备的3f的13c nmr图。
具体实施方式
12.实施例1
于10ml反应管中进行反应，加入0.6mmol (105mg) 的n-（4-甲氧基苄基）-2-亚甲基氮杂环丙烷1a，0.4mmol (48.8mg)的苯甲酸2a，加入1ml (890mg)干燥四氢呋喃，于25℃下反应24h。反应结束后用旋转蒸发仪抽干溶剂，残余物进行硅胶柱层析，以石油醚：乙酸乙酯=10:1(体积比)的洗脱剂冲洗柱子，得到产物1-苄基-2-甲基-苯甲酸氮杂环丙烷酯3a，分离收率为95% (以苯甲酸2a计算)。1h nmr (400 mhz, cdcl3) δ = 8.03 (d, j = 7.8, 2h), 7.57-7.33 (m, 5h), 6.90 (d, j = 7.8, 2h), 4.05 ( br, s, 1h), 3.81 (s, 3h), 3.32 (br, s, 1h), 2.31 (br, s, 1h), 1.80 (s, 3h), 1.58 (br, s, 1h); 13
c nmr (100 mhz, cdcl3) 165.89, 158.77, 133.14, 130.96, 130.18, 129.73, 129.09, 128.34, 113.91, 71.09, 56.48, 55.30, 39.04, 15.38; hrms calcd for c
18h20
no
3 [m+h]
+ 298.1443, found 298.1195。
[0013]
实施例2于10ml反应管中进行反应，加入0.6mmol（87 mg） 的n-苄基-2-亚甲基氮杂环丙烷1b，0.2mmol（30 mg）的肉桂酸2b，加入1ml（786mg）干燥乙腈，于25℃下反应12h。反应结束后用旋转蒸发仪抽干溶剂，残余物进行硅胶柱层析，以石油醚：乙酸乙酯=10:1(体积比)的洗脱剂冲洗柱子，得到产物1-苄基-2-甲基氮杂环丙烷-2-基-肉桂酸酯3b，分离收率为80%（以2b计算）。1h nmr (600 mhz, cdcl3) δ = 7.68 (d, j = 16.0 hz, 1h), 7.49 (d, j = 2.5 hz, 2h), 7.44
ꢀ–ꢀ
7.29 (m, 7h), 7.26 (dd, j = 12.3, 5.0 hz, 1h), 6.41 (d, j = 16.0 hz, 1h), 4.04 (s, 1h), 3.36 (s, 1h), 2.30 (s, 1h), 1.76 (s, 3h), 1.57 (s, 1h); 13
c nmr (151 mhz, cdcl3) δ = 166.15, 145.32, 138.79, 134.32, 130.44, 128.94, 128.49, 128.16, 127.91, 127.13, 118.16, 70.68, 56.97, 39.33, 15.33; hrms calcd for c
19h20
no
2 [m+h]
+ 294.1416, found 294.1486。
[0014]
实施例3
于10ml反应管中进行反应，加入0.6mmol （87 mg）的n-苄基-2-亚甲基氮杂环丙烷1b，0.1mmol（18 mg）的(e)-3-(4-氯苯基)丙烯酸2c， 加入2ml (1.57g) 干燥乙腈，于25℃下反应8h。反应结束后用旋转蒸发仪抽干溶剂，残余物进行硅胶柱层析，以石油醚：乙酸乙酯=10:1(体积比)的洗脱剂冲洗柱子，得到产物1-苄基-2-甲基氮杂环丙烷-2-基-(e)-3-(4-氯苯丙烯酸)酯3c，分离收率为83%（以2c计算）。1h nmr (400 mhz, cdcl3) δ = 7.62 (d, j = 16.0 hz, 1h), 7.41 (t, j = 7.2 hz, 4h), 7.35 (t, j = 7.3 hz, 4h), 7.29
ꢀ–ꢀ
7.25 (m, 1h), 6.37 (d, j = 16.0 hz, 1h), 4.03 (s, 1h), 3.41 (d, j = 31.2 hz, 1h), 2.41
ꢀ–ꢀ
2.15 (m, 1h), 1.75 (s, 3h), 1.59 (s, 1h); 13c nmr (101 mhz, cdcl3) δ = 165.89, 143.83, 138.76, 136.35, 132.80, 129.29, 129.22, 128.49, 127.88, 127.14, 118.72, 70.78, 56.88, 39.28, 15.20; hrms calcd for c
19h19
clno
2 [m+h]
+ 328.1026, found 328.1091。实施例4于10ml反应管中进行反应，加入5mmol （725 mg）的n-苄基-2-亚甲基氮杂环丙烷1b，0.5mmol（81mg）的(e)-2-甲基-3-苯丙烯酸2d， 加入5ml（2.65g）干燥二氯甲烷，于25℃下反应2h。反应结束后用旋转蒸发仪抽干溶剂，残余物进行硅胶柱层析，以石油醚：乙酸乙酯=10:1(体积比)的洗脱剂冲洗柱子，得到产物1-苄基-2-甲基氮杂环丙烷-2-基(e)-2-甲基-3-苯丙烯酸酯3d，分离收率为92%（以2d计算）。1h nmr (400 mhz, cdcl3) δ = 7.59 (s, 1h), 7.35
ꢀ–ꢀ
7.16 (m, 10h), 4.01 (s, 1h), 3.26 (s, 1h), 2.22 (s, 1h), 2.02 (s, 3h), 1.68 (s, 3h), 1.49 (s, 1h); 13
c nmr (101 mhz, cdcl3) δ = 167.91, 139.51, 135.82, 129.70, 128.48, 128.41, 127.88, 127.10, 70.80, 57.02, 39.27, 15.41, 14.02; hrms calcd for c
20h22
no
2 [m+h]
+ 308.1572, found 308.1625。实施例5于10ml反应管中进行反应，加入0.6mmol （87mg）的n-苄基-2-亚甲基氮杂环丙烷
1b，0.3mmol（120mg）的n-九芴甲氧羰基-o-三苯甲基-l-半胱氨酸2f， 加入5ml（4.72g）干燥n，n-二甲基甲酰胺，于25℃下反应24h。反应结束后用旋转蒸发仪抽干溶剂，残余物进行硅胶柱层析，以石油醚：乙酸乙酯=10:1(体积比)的洗脱剂冲洗柱子，得到产物1-苄基-2-甲基氮杂环丙烷-2-基n-九芴甲氧羰基-o-三苯甲基-l-丝氨酸酯3f，分离收率为85%（以2f计算）。1h nmr (400 mhz, cdcl3) δ = 7.76 (s, 1h), 7.60 (s, 1h), 7.38
ꢀ–ꢀ
7.21 (m, 11h), 5.29 (m, 1h), 4.34-4.22 (m, 3h), 3.34 (s, 1h), 2.68-2.58 (d, 2h), 2.14 (s, 1h), 1.67 (s, 3h), 1.58 (s, 9h), 1.26 (s, 1h), 0.85 (m, 1h); 13
c nmr (101 mhz, cdcl3) δ = 167.91, 139.51, 135.82, 129.70, 128.48, 128.41, 127.88, 127.10, 70.80, 57.02, 39.27, 15.41, 14.02; hrms calcd for c
32h37
n2o4s [m+h]
+ 545.2474, found 545.2385。