一种含氮四环化合物及其制备方法和药用用途与流程

本发明属于医药领域，涉及含氮四环化合物、其制备方法、包含该化合物的药物组合物及其医药用途。

背景技术：

1、kirsten大鼠肉瘤2病毒癌基因同源物(“kras”)是一种小gtpase，也是致癌基因ras家族的成员。kras作为在非活性(gdp结合)和活性(gtp结合)状态之间循环的分子开关，将从多种酪氨酸激酶接收的上游细胞信号转换为下游效应器，以调节多种过程，包括细胞增殖(例如，参见alamgeer等人，(2013)current opin pharmcol。13:394-401)。

2、30多年前就观察到活化的kras在恶性肿瘤中的作用。kras的异常表达占所有癌症和致癌kras突变的20％，在25-30％的肺腺癌中这些突变稳定gtp结合并导致kras的组成性激活和下游信号传导(例如，参见samatar和poulikakos(2014)nat rev drug disc 13(12):928-942)。在肺腺癌中，导致kras一级氨基酸序列密码子12和13错义突变的单核苷酸替换约占这些kras驱动突变的40％。kras g12d突变存在于25.0％的所有胰腺导管腺癌患者、13.3％的所有结直肠癌患者、10.1％的所有直肠癌患者、4.1％的所有非小细胞肺癌患者和1.7％的所有小细胞肺癌病人中(例如，参见aacrproject genie consortium，(2017)cancer discovery；7(8)：818-831.数据集版本4)。

3、众所周知的kras在恶性肿瘤中的作用，以及在各种肿瘤类型中发现的这些频繁的kras突变，使得kras成为制药行业极具吸引力的癌症治疗靶点。尽管如专利wo2021/041671所公开的进行了三十年的大规模研究工作，开发了用于治疗癌症的kras抑制剂，但尚未证明kras抑制物具有足够的安全性和/或有效性，可以获得监管部门的批准。

4、抑制kras活性的化合物仍然是非常需求的，并且正在研究中，包括那些干扰效应物如鸟嘌呤核苷酸交换因子的化合物(例如，参见sun等人，(2012)agnew chem intedengl。51(25)：6140-6143)以及kras g12c变构口袋共价靶向的最新进展(例如，参见ostrem等人，(2013)nature 503:548-551和fell等人，(2018)acs med.chem。lett.公司。9:1230-1234)。显然，开发kras抑制剂，尤其是激活kras突变体的抑制剂，特别是kras gl2d的抑制剂，仍有持续的兴趣和努力。因此，需要开发新的kras g12d抑制剂，其显示出治疗krasg12d介导的癌症的足够疗效。

技术实现思路

1、本文献中公开的发明提供了一种选择性抑制kras g12d的新型四环支架。这些化合物具有独特的化学类型的优势，有可能提供具有改进的物理化学性质的kras g12d抑制剂。

2、在一个方面，本发明提供式(i)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，包括互变异构体、顺式或反式异构体、内消旋体、外消旋体、对映体、非对映体及其混合物：

3、

4、其中：

5、环a是芳基或杂芳基；

6、m是n或cr3；

7、m1是n或cr6；

8、r2、r3、r4、r5和r6独立地选自氢、氘、卤素、氨基、氰基、羟基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、卤代烷基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；

9、r1和r2与它们所连接的碳原子一起形成螺环烷基、稠环烷基、桥环烷基、螺杂环基、稠杂环基或桥杂环基，进一步任选被一个或多个选自氢、氘、卤素、氨基、氰基、羟基、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟烷基、-(crarb)n-环烷基--(nrcrd)r、，烷基-(nrcrd)r、杂环基烷基、氰基-烷基和卤代烷基-c(o)-；

10、或者，r1和r+与它们所连接的碳原子一起形成螺环烷基、稠环烷基、桥环烷基、螺杂环基、稠杂环基或桥杂环基；

11、l是键，-(crarb)no(crcrd)r-,-(crarb)ns(crcrd)r-and-(crarb)nnre(crcrd)r-；ra、rb、rc和rd独立地选自氢、氘、卤素、氨基、氰基、氧代、羟基、烷基、烷氧基、卤代烷基和羟烷基；

12、re选自氢、氘、卤素、氨基、氰基、羟基、烷基、烷氧基、卤代烷基和羟烷基；r7是氢、氘、卤素、氨基、氰基、羟基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷基、羟烷基、杂环基或杂芳基，任选被一个或多个取代基取代，所述取代基选自氘、卤、氨基、卤素、羟基、烷氧、卤代烷基、羟基烷基、-(nrcrd)r、烷基-oc(＝o)n(r9)2、杂环基烷基、氰基烷基和卤代烷基-c(o)-；

13、m为0、1、2或3；

14、n是0、1或2；和

15、r为0、1、2或3。

16、在一个实施方案中，环a是c6-c10芳基或5-10元杂芳基。

17、在优选实施方案中，环a是苯基或萘基。

18、在一个实施例中，m1是n；r1和r2与它们所连接的c原子一起形成9-14元螺环杂环基、9-14元稠合杂环基或9-14元桥接杂环基。

19、在一个实施例中，m1是cr6；r1和r2与它们所连接的c原子一起形成9-14元螺杂环基、9-14元稠合杂环基或9-14元桥杂环基；

20、或者，r1和r2与它们所连接的c原子一起形成9-14元螺环烷基或杂环基、9-14元稠合环烷基或杂环基或9-14元桥接环烷基或杂环基。

21、在更优选的实施方案中，9-14元稠合杂环基是双环或三环，并且第三环与第二环稠合或桥接。

22、在更具体的实施方案中，r1通过氮原子作为第一连接原子与r2或r6形成环。

23、在更优选的实施方案中，9-14元稠合杂环基为

24、

25、其中：

26、m2是o、s、nra或crarb；

27、m3独立地选自nra、c(o)或crarb；

28、x1是c、ch或n；

29、x2是crarb或nra；

30、x3是c、ch或n；

31、r8独立地选自氢、氘、卤素、氨基、氰基、羟基、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、c1-c6卤代烷基和c1-c6羟烷基；

32、或者，r8中的两个与它们所连接的原子一起形成c6-c8环烷基或5-8元杂环基；ra、rb、rc和rd独立地选自氢、氘、卤素、氨基、氰基、羟基、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、c1-c6卤代烷基和c1-c6羟烷基；

33、p为0、1或2；

34、q为0、1、2或3；

35、s为0,1或2；

36、s1为0,1或2；和

37、t为0、1、2或3。

38、在一个实施方案中，r2,r3,r4,r5和r6独立地选自氢、氘、卤素、氨基、氰基、羟基、c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、c1-c6烷氧基、c1-c6烷硫基、c1-c6卤代烷基和c1-c6羟烷基。

39、在优选的实施方案中，r2,r3,r4,r5和r6独立地选自氢、氘、卤素、氨基、氰基、羟基、c1-c3烷基、c2-c4烯基、c2-c4炔基、c1-c3烷氧基、c1-c3烷硫基、c1-c3卤代烷基和c1-c3羟烷基。

40、在优选实施方案中，r2、r3、r4和r6独立地选自氢、氟、氯和溴。

41、在更优选的实施方案中，r3和r4是氟或氯。

42、在更优选的实施方案中，r2和r6是氢。

43、在优选实施方案中，r5选自氢、羟基、氟、氯、溴、甲基、甲氧基和甲硫基。在优选实施方案中，r5选自氢、羟基、氟、氯、溴、甲基、甲氧基、甲硫基和乙炔基。

44、在一个实施例中，l是键、-o(crcrd)r-,-s(crcrd)r-and-nre(crcrd)r-。

45、在优选实施例中，l是键、-o(crcrd)-,-s(crcrd)-and-nre(crcrd)-。

46、在更优选的实施方案中，l是键、-och2-、-sch2-和-nhch2-。

47、在一个实施方案中，ra、rb、rc、rd和re独立地选自氢、氘、卤素、氨基、氰基、羟基、c1-c3烷基、c1-c3烷氧基、c1-c3卤代烷基和c1-c3羟烷基。

48、在优选实施方案中，re选自氢和c1-c3烷基。

49、在优选实施方案中，rc和rd独立地选自氢和c1-c3烷基。

50、在一个实施方案中，r7选自氢、氘、卤素、氨基、氰基、羟基、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、c1-c6烷硫基、c1-c6卤代烷基、c1-c6羟基烷基和c1-c6卤代烯基；。

51、在优选实施方案中，r7选自氢、氘、卤素、氨基、氰基、羟基、c1-c3烷基、c1-c3烷氧基、c1-c3烷硫基、c1-c3卤代烷基和c1-c3羟烷基。

52、在一个实施方案中，r7是5-10元n-杂环基或5-10元n-杂芳基，其中杂环基或杂芳基任选被一个或多个选自氘、卤素、氨基、氰基、羟基、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、c1-c6卤代烷基和c1-c6羟烷基的取代基取代。

53、在优选实施例中，r7是h在一个实施方案中，式(i)化合物可以是式(ii-a)-(ii-d)化合物，或互变异构体、顺式或反式异构体、内消旋体、外消旋体、对映体、非对映体或其混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药：

54、

55、其中

56、环a是苯基、萘基或吡啶基。

57、是单键还是双键

58、m2是o、s、nra或crarb；

59、m3独立地选自ch2或c(o)；

60、ra和rb独立地选自氢、氘、卤素、氨基、氰基、羟基、c1-c3烷基、c1-c3烷氧基、c1-c3卤代烷基和c1-c3羟烷基；

61、r8独立地选自氢、氘、卤素、氨基、氰基、羟基、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；

62、或者，r8中的两个与它们所连接的原子一起形成环烷基或杂环基；

63、m为1或2；

64、p为1或2；

65、q为0、1、2或3；

66、s为0,1或2；和

67、t为0、1或2。

68、在一个实施方案中，m2是o、s、nh、nch3、ch2或chch3。

69、在一个实施方案中，r8独立地选自氢、氘、卤素、氨基、氰基、羟基、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、c1-c6卤代烷基和c1-c6羟烷基；

70、或者，两个r8与它们所连接的原子一起形成c3-c8环烷基或5-7元杂环基。

71、在一个实施方案中，式(i)化合物可以是式(iii-a)-(iii-l)化合物，或互变异构体、顺式或反式异构体、内消旋体、外消旋体、对映体、非对映体或其混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药：

72、

73、其中

74、m2为o、s、nra或chra；

75、m3独立地选自ch2或c(o)；

76、ra选自氢、氘、卤素、氨基、氰基、羟基、c1-c3烷基、c1-c3烷氧基、c1-c3卤代烷基和c1-c3羟烷基；

77、r8独立地选自氢、氘、卤素、氨基、氰基、羟基、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、c1-c6卤代烷基和c1-c6羟烷基；

78、或者，r8中的两个与它们所连接的原子一起形成c6-c8环烷基或5-8元杂环基；t为0、1或2。

79、在优选实施方案中，l是-och2-，r7是在一个实施方案中，式(i)化合物可以是式(iv-a)-(iv-l)化合物，或互变异构体、顺式或反式异构体、内消旋体、外消旋体、对映体、非对映体或其混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药：

80、

81、在一个实施方案中，式(i)化合物可以是式(v-a)或(v-b)化合物，或互变异构体、顺式或反式异构体、内消旋体、外消旋体、对映体、非对映体或其混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药：

82、

83、环a是苯基、萘基或吡啶基；

84、是单键还是双键

85、m2是o、s、nra或crarb；

86、m3是c(o)或crarb；

87、x1或x3中的每一个是c、ch或n；

88、x2是crarb或nra；

89、ra和rb独立地选自氢、氘、卤素、氨基、氰基、羟基、c1-c3烷基、c1-c3烷氧基、c1-c3卤代烷基和c1-c3羟烷基；

90、r3和r4独立地选自氢、氘、卤素、氨基、氰基、羟基、c1-c3烷基、c1-c3烷氧基、c1-c3烷硫基、c1-c3卤代烷基和c1-c3羟烷基；

91、r5独立地选自氢、氘、卤素、氨基、氰基、羟基、c1-c3烷基、c2-c3烯基、c2-c3炔基、c1-c3烷氧基、c1-c3烷硫基、c1-c3卤代烷基和c1-c3羟烷基；

92、l是键，-och2-、-sch2-和-nhch2-；

93、r7选自氢、氘、卤素、氨基、氰基、羟基、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、c1-c6烷硫基、c1-c6卤代烷基和c1-c6羟烷基；

94、或者，r7是5-10元n-杂环基或5-10元n-杂芳基，其中杂环基或杂芳基任选被一个或多个选自氘、卤素、氨基、氰基、羟基、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、c1-c6卤代烷基和c1-c6羟烷基的取代基取代；

95、r8独立地选自氢、氘、卤素、氨基、氰基、羟基、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；

96、或者，r8中的两个与它们所连接的原子一起形成环烷基或杂环基；

97、m为1、2、3或4；

98、p为0、1或2；

99、q为0、1、2或3；

100、s为0,1或2；和

101、t为0、1、2或3。

102、在优选实施方案中，对于式(v)化合物，x1是n。

103、在优选实施方案中，对于式(v)化合物，r8独立地选自氢、氘、卤素、氨基、氰基、羟基、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、c1-c6卤代烷基和c1-c6羟烷基；

104、或者，两个r8与它们所连接的原子一起形成c3-c8环烷基或5-7元杂环基。

105、在优选实施方案中，对于式(v)化合物，m2是nh、ch2、o或s。

106、在优选实施方案中，对于式(v)化合物，r3和r4是氢或卤素。

107、在优选实施方案中，对于式(v)化合物，r5选自氢、羟基、氟、氯、溴、甲基、甲氧基、甲硫基和乙炔基。

108、在优选实施方案中，对于式(v)化合物，l是-och2-，r7是或l是键，r7是h。

109、在一个优选实施方案中，式(v-a)或(v-b)化合物可以是式(v-a-1)、(v-a-2)、(v-a-3)、(v-1)、v-b-2或(v-b-3)化合物，或互变异构体、顺式或反式异构体、中间异构体、外消旋体、对映体、非对映体或其混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药：

110、

111、m是n或ch；

112、x4是nra或crarb；

113、ra和rb独立地选自氢、氘、卤素、氨基、氰基、羟基、c1-c3烷基、c1-c4烷氧基、c1-c5卤代烷基和c1-c3羟烷基；

114、v为1、2或3。

115、在另一方面，本发明还提供式(vi)、(vii)或(viii)化合物：

116、

117、或其互变异构体、顺式或反式异构体、内消旋体、外消旋体、对映体、非对映体或其混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中：

118、在一个实施方案中，环a是芳基、杂芳基、环烷基或杂环基；

119、m是n或cr3；

120、m1是n或cr6；

121、r3、r4、r5和r6独立地选自氢、氘、卤素、氨基、氰基、羟基、氰基烷基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、卤代烷基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、烷基杂芳基和氧代；

122、r1和r2与它们所连接的原子一起形成螺环烷基、稠合环烷基、桥连环烷基、螺杂环基、稠合杂环基或桥连杂环基，任选被一个或多个选自氢、氘、卤素、氨基、氰基、羟基、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟烷基、-(crarb)n-环烷基-(nrcrd)r、，杂环烷基和氰基烷基、卤代烷基-c(o)-和-co2烷基；；

123、l是键，-(crarb)no(crcrd)r-,-(crarb)ns(crcrd)r-和-(crarb)nnre(crcrd)r-；ra、rb、rc和rd独立地选自氢、氘、卤素、氨基、氰基、氧代、羟基、烷基、烷氧基、卤代烷基和羟烷基；

124、或rc和rd与它们所连接的原子一起形成环烷基；

125、re选自氢、氘、卤素、氨基、氰基、羟基、烷基、烷氧基、卤代烷基和羟烷基；r7是氢、氘、卤素、氨基、氰基、羟基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷基、羟烷基、杂环基或杂芳基，任选被一个或多个选自氢、氘，卤素、氨基，氰基，

126、羟基、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟烷基、(nrcrd)r、烷基-oc(＝o)n(r9)2和卤代烯基；

127、r9选自氢、氘、卤素、氨基、氰基、羟基、烷基、烷氧基、卤代烷基和羟烷基；m为0、1、2或3；

128、n是0、1或2；

129、i是0、1或2；和

130、r为0、1、2或3。

131、在一些实施方案中，环a是c6-c10芳基或5-10元杂芳基、5-10元杂环基。

132、在一些实施例中，m1是n；r1和r2与它们所连接的原子一起形成9-14元螺环杂环基、9-14元稠合杂环基、9-14元桥接杂环基或6-8元杂环基，任选被一个或多个选自-(ch2)n-(c3-c6)环烷基(nrcrd)r,-(c1-c6)烷基-(nrcrd)r,-co2-烷基的取代基取代。

133、在一些实施方案中，9-14元稠合杂环基是双环或三环，并且第三环与第二环稠合或桥接。

134、在一些实施方案中，6-8元杂环基包含至少两个选自n，o；任选被一个或多个选自-(ch2)n-(c3-c6)环烷基-n(ch3)2,-(c1-c6)烷基-n(ch3)2,-co2-c1-c6-烷基的取代基取代。

135、在一些实施方案中，r3、r4、r5和r6独立地选自氢、氘、卤素、氨基、氰基、羟基、c1-c6氰基烷基、c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、c1-c6烷氧基、c1-c6烷硫基、c1-c6卤代烷基和c1-c6羟基烷基、c3-c6杂环基、c3-c6环烷基、c5-c10杂芳基、c1-c6烷基-c5-c10杂芳基和氧代。

136、在一些实施方案中，r4和r6独立地选自氢、氟、氯和溴。

137、在一些实施方案中，r3、r5选自氢、羟基、氟、氯、溴、甲基、甲氧基、甲硫基、乙炔基、氨基、氰基、乙基、环丙烷、-ch2cn,-ch2ch2cn,-cf3,-chf2,-ch2ch2ch2chf2,-ch2ch2ch2cf3,ch2-噻吩基。

138、在一些实施例中，l是键、-o(crcrd)r-,-s(crcrd)r-和-nre(crcrd)r-。

139、在一些实施例中，l是键、-o(crcrd)-,-s(crcrd)-和-nre(crcrd)-。

140、在一些实施方案中，l是键、-och2-、-sch2-和-nhch2-。

141、在一些实施方案中，ra、rb、rc、rd和re独立地选自氢、氘、卤素、氨基、氰基、羟基、c1-c3烷基、c1-c3烷氧基、c1-c3卤代烷基和c1-c3羟烷基、-co2-c1-c6烷基。

142、在一些实施方案中，r7选自氢、氘、卤素、氨基、氰基、羟基、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、c1-c6烷硫基、c1-c6卤代烷基和c1-c6羟烷基；

143、或者，r7是5-10元n-杂环基或5-10元n-杂芳基，其中杂环基或杂芳基任选被一个或多个选自氢、氘、卤素、氨基、氰基、羟基、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、c1-c6卤代烷基和c1-c6羟基烷基、-n(rcrd)和c1-c6烷基oc(＝o)n(r9)2，和c2-c6卤代烯基的取代基取代；r9选自氢、氘、卤素、氨基、氰基、羟基、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、c1-c6卤代烷基和c1-c6羟烷基。

144、在一些实施方案中，r7是h，任选被一个或多个选自氢、氘、卤素、氨基、氰基、羟基、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、c1-c6卤代烷基和c1-c6羟烷基的取代基取代。

145、在一些实施方案中，9-14元稠合杂环基是

146、

147、其中：

148、m2是o、s、nra或crarb；

149、m3独立地选自nra、c(o)或crarb；

150、m4为c、ch、n

151、x1是ch或n；

152、x2是crarb或nra；

153、x3是ch或n；

154、r8独立地选自氢、氘、卤素、氨基、氰基、羟基、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、c1-c6卤代烷基和c1-c6羟烷基；

155、或者，两个r8与它们所连接的原子一起形成c6-c8环烷基或5-8元杂环基；ra、rb独立地选自氢、氘、卤素、氨基、氰基、羟基、c1-c6烷基、c1-c4烷氧基、c1-c5卤代烷基和c1-c6羟基烷基；

156、p为0、1或2；

157、q为0、1、2或3；

158、s为0,1或2；和

159、t为0、1、2或3。

160、在一些实施方案中，6-8元杂环基是

161、

162、m2是o、s、nra或crarb；

163、m3独立地选自nra、c(o)或crarb；

164、m4为c、ch、n

165、x1是ch或n；

166、r10和r11独立地选自氢、氘、卤素、氨基、氰基、羟基、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、c1-c6卤代烷基、c1-c6羟烷基、c1-c2烷基-(c3-c6)环烷基-n(ch3)2、c1-c4烷基-n(ch3)2；

167、s为0,1或2。

168、ra、rb独立地选自氢、氘、卤素、氨基、氰基、羟基、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、c1-c6卤代烷基和c1-c6羟基烷基。

169、在一个优选实施方案中，式(vi)-(viii)化合物可以是式(v-c-1)、(v-c-2)、(v-d-1)、式(v-d-2)、式v-e-1)或式(v-e-2)化合物，或互变异构体、顺式或反式异构体、内消旋体、外消旋体、对映体、非对映体或其混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药：

170、

171、其中

172、环a是

173、m是n或cr3；

174、m1是n或ch；

175、m2是o、s、nra或crarb；

176、m3为crarb；

177、x1是ch或n；

178、x2或x4中的每一个是crarb或nra；

179、ra和rb独立地选自氢、氘、卤素、氨基、氰基、羟基、c1-c3烷基、c1-c3烷氧基、c1-c3卤代烷基、c1-c3羟烷基、c1-c3卤代烷基-c(o)-、-co2-c1-c6烷基，其中，所述c1-c3烷基任选被氰基、卤素和含有一个或两个选自o、n、s的杂原子的c3-c6杂环基；

180、r4独立地选自氢、氘、卤素、氨基、氰基、羟基、c1-c3烷基、c1-c3烷氧基、c1-c3烷硫基、c1-c3卤代烷基和c1-c3羟烷基；

181、r3和r5独立地选自氢、氘、卤素、氨基、氰基、羟基、c1-c4氰基烷基、c1-c4烷基、c2-c4烯基、c2-c4炔基、c1-c4烷氧基、c1-c4烷硫基、c1-c4卤代烷基和c1-c4羟基烷基、c3-c64环烷基、c1-c3烷基-c5-c8含有一个或两个选自o、n、s和氧代的杂原子的杂芳基。

182、l是键，-och2-、-sch2-和-nhch2-；

183、r7是5-10元n-杂环基或5-10元n-杂芳基，其中杂环基或杂芳基任选被一个或多个选自氢、氘、卤素、氨基、氰基、羟基、c1-c3烷基、c1-c3烷氧基、c1-c3卤代烷基、c1-c3羟烷基、-n(ch3)2和c1-c3烷氧基oc(＝o)n(r9)2的取代基取代；

184、r9选自氢、氘、卤素、氨基、氰基、羟基、c1-c3烷基、c1-c3烷氧基、c1-c3卤代烷基和c1-c3羟烷基；。

185、m为1、2、3或4；

186、i是0、1或2；

187、s为0,1或2；

188、t为0、1、2或3；和

189、v为1、2或3；

190、如果当环a为时，r3为cl，x2为nra，nra不是

191、如果当环a为时，r3既不是f也不是cl；

192、不是在一些实施方案中,l是-och2-，r7是任选被一个或多个选自氢、羟基、氟、氯、溴、-ch＝chf的取代基取代。

193、在一些实施方案中,l是-och2-，r7是

194、在一些实施例中，环a是

195、在一些实施方案中，r5选自氢、氘、羟基、氟、氯、溴、甲基、甲氧基、甲硫基、乙炔基、氨基、氰基、乙基、环丙基、环丁基、-ch2cn、-ch2ch2cn、-cf3、-chf2、-ch2f、-ccl3、-chcl2、-ch2cl、-cbr3、-chbr2、-ch2br、-ch2chch2chf2、-ch2chch2cf3、ch3-噻吩基、-s-ch3；

196、m为0、1、2、3。

197、在一些实施方案中，r3是氢、氘、羟基、氟、氯、溴、甲基、甲氧基、甲硫基、乙炔基、氨基、氰基、乙基、环丙基、环丁基、-ch2cn,-ch2ch2cn,-cf3,-chf2,-ch2f,-ccl3,-chcl2,-ch2cl,-cbr3,-chbr2,-ch2br,-ch2chchchf,-ch2chchchf2,-ch2chchcf3.

198、在一些实施例中，

199、x4是crarb；

200、ra是氢；

201、rb是氢；和

202、v为2。

203、在一些实施例中，

204、x2是nra；

205、ra选自氢、氘、甲基、乙基、甲氧基、乙炔基、-ch2cn、-ch2ch2cn、-cf3、-chf2、-ch2f、-ccl3、-chcl2、-ch2cl、-cbr3、-chbr2、-ch2br、-ch2ch2ch2ch2f、-ch2ch2ch2chf2、-ch2ch2ch2cf3、-ch2ch2ch2cn、和cf3-c(o)-；t is 1。

206、在一些实施例中，

207、m3为-c(ch3)2-或-c(ch2)-；

208、s为1。

209、在优选实施方案中，化合物(v)是式(v-c-3)的化合物：

210、

211、或互变异构体、顺式或反式异构体、内消旋体、外消旋体、对映体、非对映体或其混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。

212、在优选实施方案中，化合物(v)是式(v-f)、(v-g)的化合物：

213、

214、或互变异构体、顺式或反式异构体、内消旋体、外消旋体、对映体、非对映体或其混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。

215、其中

216、环a和环b独立地选自c6-c10环烷基、c6-c10杂环基、c6-c10芳基或c6-c10杂芳基；

217、m1是n或ch；

218、m2是o、s、nra或crarb；

219、m3为crarb；

220、m4是ch、ch2或n；

221、m5是ch2或氧代(c＝o)；

222、x1是ch或n；

223、x2或x4中的每一个是crarb或nra；

224、r12和r13与它们所连接的碳原子一起形成含有一个或多个选自n、o、s的杂原子的c6-c10环烷基、c6-c10杂环基，c1-c3卤代烷基和c1-c3羟基烷基；ra和rb独立地选自氢、氘、卤素、氨基、氰基、羟基、c1-c3烷基、c1-c3烷氧基、c1-c3烷硫基、c1-c3卤代烷基、-co2-c1-c6烷基和c1-c3羟烷基；

225、r5独立地选自氢、氘、卤素、氨基、氰基、羟基、c1-c4氰基烷基、c1-c4烷基、c2-c4烯基、c2-c4炔基、c1-c4烷氧基、c1-c4烷硫基、c1-c4卤代烷基、c1-c4羟基烷基、c3-c6环烷基、c1-c3烷基-c5-c8杂芳基或氧代。

226、l是键，-och2-、-sch2-和-nhch2-；

227、r7是5-10元n-杂环基或5-10元n-杂芳基，其中杂环基或杂芳基任选被一个或多个选自氢、氘、卤素、氨基、氰基、羟基、c1-c3烷基、c1-c3烷氧基、c1-c3卤代烷基、c1-c3羟烷基、-n(ch3)2、c1-c3烷基oc(＝o)n(r9)2、-ch＝chf的取代基取代；

228、r9选自氢、氘、卤素、氨基、氰基、羟基、c1-c3烷基、c1-c3烷氧基、c1-c3卤代烷基和c1-c3羟烷基；

229、m为1、2、3或4；

230、i是0、1或2；

231、s为0,1或2；

232、t为0、1、2或3；和

233、v为1、2或3。

234、在优选实施方案中，化合物(v)是式(v-f-1)、(v-g-1)、：

235、

236、或互变异构体、顺式或反式异构体、内消旋体、外消旋体、对映体、非对映体或其混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。

237、其中

238、环a是

239、在优选实施例中，环b是

240、在一个优选的实施方案中，r12和r13与它们所连接的碳原子一起形成选自

241、在一些实施方案中，化合物(v)是式(v-h)的化合物，或互变异构体、顺式或反式异构体、内消旋体、外消旋体、对映体、非对映体或其混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，

242、

243、其中

244、环a是

245、m是n或cr3；

246、m1是n或ch；

247、m2是o、s、nra或crarb；

248、m3为crarb；

249、x1是ch或n；

250、x2或x4中的每一个是crarb或nra；

251、ra和rb独立地选自氢、氘、卤素、氨基、氰基、羟基、c1-c3烷基、c1-c3烷氧基、c1-c3卤代烷基、c1-c3羟烷基、c1-c3卤代烷基-c(o)-、-co2-c1-c6烷基，其中c1-c3烷基被氰基、卤素和含有一个或两个选自o、n、s的杂原子的c3-c6杂环基的取代基取代；

252、r4独立地选自氢、氘、卤素、氨基、氰基、羟基、c1-c3烷基、c1-c3烷氧基、c1-c3烷硫基、c1-c3卤代烷基和c1-c3羟烷基；

253、r3和r5独立地选自氢、氘、卤素、氨基、氰基、羟基、c1-c4氰基烷基、c1-c4烷基、c2-c4烯基、c2-c4炔基、c1-c4烷氧基、c1-c4烷硫基、c1-c4卤代烷基、c1-c4羟基烷基、c3-c6环烷基、含有一个或两个选自o、n、s、氧代、-cooh和-conh2的杂原子的c1-c3烷基-c5-c8杂芳基；

254、l是键，-och2-、-sch2-和-nhch2-；

255、r7是5-10元n-杂环基或5-10元n-杂芳基，其中杂环基或杂芳基任选被一个或多个选自氢、氘、卤素、氨基、氰基、羟基、c1-c3烷基、c1-c3烷氧基、c1-c3卤代烷基、c1-c3羟基烷基、-n(ch3)2、c1-c3烷基-oc(＝o)n(r9)2、c1-c3卤代烯基的取代基取代；

256、r9选自氢、氘、卤素、氨基、氰基、羟基、c1-c3烷基、c1-c3烷氧基、c1-c3卤代烷基和c1-c3羟烷基；

257、r14选自氘、卤素、氨基、氰基、羟基、c1-c3烷基、c1-c3烷氧基、c1-c3卤代烷基和c1-c3羟烷基；

258、m为1、2、3或4；

259、i是0、1或2；

260、s为0,1或2；

261、t为0、1、2或3；

262、w为1、2或3

263、v为1、2或3。

264、在优选实施方案中，式(v-h)是式(v-h-1)的化合物：

265、

266、在优选的实施方案中，l是-och2-，r7是进一步任选地被一个或多个选自氢、羟基、氟、氯、，溴，-ch＝chf的取代基取代。

267、在优选实施方案中，l是-och2-；r7是

268、在一个优选的实施方案中，r5选自氢、羟基、氟、氯、溴、甲基、甲氧基、甲硫基、乙炔基、氨基、氰基、乙基、环丙基、环丁基、-ch2cn、-ch2ch2cn、-cf3、-chf2、-ch2f、-ccl3、-chcl2、-ch2cl、-cbr3、-chbr2、-ch2br、-ch2chchchf2-、ch2chchcf3、ch3-噻吩基、-s-ch3；

269、在优选实施例中，m为0、1、2、3。

270、在优选实施方案中，r3是氢、羟基、氟、氯、溴、甲基、甲氧基、甲硫基、乙炔基、氨基、氰基、乙基、环丙基、环丁基、-ch2cn、-ch2chcn、-cf3、-chf2、-ch2f、-ccl3、-chcl2、-ch2cl、-cbr3、-chbr2、-ch2br、-ch2br、-ch2ch2ch2ch2f、-ch2ch2ch2chf2、-ch2ch2ch2cf3；

271、在优选实施例中，

272、x4是crarb；

273、ra是氢；

274、rb是氢；

275、x2是nra；

276、ra选自氢、氘、甲基、乙基、甲氧基、乙炔基、-ch2cn,-ch2ch2cn,-cf3,-chf2,-ch2f,-ccl3,-chcl2,-ch2cl,-cbr3,-chbr2,-ch2br,-ch2ch2ch2ch2f,-ch2ch2ch2chf2,-ch2ch2ch2cf3,-ch2ch2ch2cn,and cf3-c(o)-,-co2tbu,-co2me；

277、m3为-c(ch3)2-或-c(ch2)-；

278、t为1；

279、v为2；和

280、s为1。

281、在优选实施方案中，所述化合物可以是化合物：

282、

283、

284、

285、

286、

287、

288、

289、

290、

291、

292、

293、

294、

295、

296、

297、

298、

299、

300、

301、

302、

303、

304、

305、

306、

307、

308、

309、

310、

311、

312、

313、

314、

315、

316、

317、

318、

319、

320、

321、

322、

323、

324、

325、

326、

327、

328、

329、

330、

331、

332、

333、

334、

335、

336、

337、

338、

339、

340、

341、

342、

343、

344、或互变异构体、顺式或反式异构体、内消旋体、外消旋体、对映体、非对映体或其混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。

345、本发明还提供上述化合物的前药，或互变异构体、顺式或反式异构体、内消旋体、外消旋体、对映体、非对映体或其混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物，其中前药为：

346、

347、本发明还提供一种药物组合物，其包含治疗有效量的式(i)-(iii-1)、(vi)-(viii)任一化合物或互变异构体、顺式或反式异构体、内消旋体、外消旋体、对映体、非对映体或其混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。在另一方面，本发明涉及治疗由kras突变介导的疾病的方法，包括向有需要的受试者施用有效量的任何式(i)-(iii-1)的化合物，或互变异构体、顺式或反式异构体、内消旋体、外消旋体、对映体、非对映体或其混合物，或药学上可接受的盐溶剂化物，或其前药或包含其的药物组合物。

348、在一个实施方案中，kras突变包含kras g12d、kras g12v或kras g13d突变。

349、在另一方面，本发明涉及一种治疗癌症的方法，该方法包括向需要治疗癌症的受试者施用有效量的式(i)-(iii-1)、(vi)-(viii)化合物或互变异构体、顺式或反式异构体、内消旋体、外消旋体、对映体、非对映体或其混合物，或包含其的药物组合物。

350、在一个实施方案中，癌症与kras g12d、kras g12v或kras g13d突变相关。在优选实施方案中，所述癌症选自心脏肉瘤(血管肉瘤、纤维肉瘤、横纹肌肉瘤、脂肪肉瘤)、粘液瘤、卵巢癌、卵巢癌和卵巢癌，横纹肌瘤、纤维瘤、脂肪瘤和畸胎瘤；肺：支气管源性癌(鳞状细胞、未分化小细胞、未分类大细胞、腺癌)、肺泡(细支气管)癌、支气管腺瘤、肉瘤、淋巴瘤、软骨瘤性错构瘤、间皮瘤；胃肠道：食管(鳞状细胞癌、腺癌、平滑肌肉瘤、淋巴瘤)、胃(癌、淋巴瘤、平滑肌肉瘤)、胰腺(导管腺癌、胰岛素瘤、胰高血糖素瘤、胃泌素瘤、类癌肿瘤、vipoma)、小肠(腺癌、淋巴瘤，类癌肿瘤，kaposi肉瘤、平滑肌瘤、血管瘤、脂肪瘤、神经纤维瘤、纤维瘤)、，大肠(腺癌、管状腺瘤、绒毛状腺瘤、错构瘤、平滑肌瘤)；生殖道：肾脏(腺癌、肾母细胞瘤、淋巴瘤、白血病)、膀胱和尿道(鳞状细胞癌、移行细胞癌、腺癌)、前列腺(腺癌和肉瘤)、睾丸(精原细胞瘤、畸胎瘤、胚胎癌、畸胎癌、绒毛膜癌、肉瘤、间质细胞癌、纤维瘤、纤维腺瘤、腺瘤样肿瘤、脂肪瘤)；肝脏：肝癌(肝细胞癌)、胆管癌、肝母细胞瘤、血管肉瘤、肝细胞腺瘤、血管瘤；胆道：胆囊癌、壶腹癌、胆管癌；骨：成骨肉瘤(骨肉瘤)、纤维肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤、软骨肉瘤、尤因氏肉瘤、恶性淋巴瘤(网状细胞肉瘤)、多发性骨髓瘤、恶性巨细胞瘤脊索瘤、骨软骨瘤(骨软骨性外生瘤)、良性软骨瘤、软骨母细胞瘤、软骨粘液纤维瘤、骨样骨瘤和巨细胞瘤；神经系统：颅骨(骨瘤、血管瘤、肉芽肿、黄色瘤、变形性骨炎)、脑膜(脑膜瘤、脑膜瘤、胶质瘤病)、大脑(星形细胞瘤、髓母细胞瘤、胶质瘤、室管膜瘤、生殖细胞瘤(松果体瘤)、多形性胶质母细胞瘤(少突胶质瘤、神经鞘瘤、视网膜母细胞瘤)、先天性肿瘤)、脊髓神经纤维瘤、脑膜瘤、神经胶质瘤、肉瘤)；妇科：子宫(子宫内膜癌(浆液性囊腺癌、粘液性囊腺瘤、未分类癌)、颗粒膜细胞瘤、sertoli-leydig细胞瘤、无性细胞瘤、恶性畸胎瘤)、外阴(鳞状细胞癌、上皮内癌、腺癌、纤维肉瘤、黑色素瘤)、，阴道(透明细胞癌、鳞状细胞癌、葡萄状肉瘤(胚胎性横纹肌肉瘤)、输卵管(癌)；血液学：血液(髓系白血病(急性和慢性)、急性淋巴细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、骨髓增生性疾病、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征)、霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤(恶性淋巴瘤)；皮肤：恶性黑色素瘤、基底细胞癌、鳞状细胞癌、卡波西肉瘤、痣、发育不良痣、脂肪瘤、血管瘤、皮肤纤维瘤、瘢痕疙瘩、银屑病；肾上腺：神经母细胞瘤。

351、在一些实施方案中，药物组合物中使用的前药是

352、