ROCK1和ROCK2蛋白激酶的选择性抑制剂及其用途的制作方法

本发明涉及能够选择性抑制含rho相关卷曲螺旋的蛋白激酶(rho-associatedcoiled-coil containing protein kinase,rock)的化合物、包含所述化合物的组合物、用于制备所述化合物的方法，以及使用所述化合物或组合物的方法。

背景技术：

1、含rho相关卷曲螺旋的蛋白激酶(rock/rho激酶/rho相关激酶)是小gtp酶rho(rhoa、rho b、rho c和rho e)的下游效应物，并且属于丝氨酸/苏氨酸激酶家族。rho的活性gtp结合形式通过rock的作用介导若干种生物学功能，包括平滑肌收缩、细胞运动和胞质分裂。rock蛋白于1996年被鉴定为与rho gtp酶结合的蛋白质。两种蛋白质被独立地分离为p160和p164。后来，这些蛋白质分别被识别为rock-1和rock-2，并且是rho相关激酶的同种型。这两种同种型rock-1(rock-b/p160)和rock-2(rock-a/p164)在其氨基酸序列中共享92％的相似性。它们的结构包含位于n末端的催化激酶结构域，之后是包含卷曲螺旋的区域(600个氨基酸)，以及在c末端的rho结合结构域和普列克底物蛋白同源(pleckstrin homology,ph)结构域。它们具有不同的位置，并且已经鉴定出了每一者的不同生理作用。rock-1转录物(位于18号染色体上的基因)是遍在性的，在肝脏、肾脏、脾脏、睾丸、胸腺和血球中的表达更为突出，而rock-2mrna(2号染色体)在骨骼肌和脑中的表达更为丰富，表明它们在这些位置具有专门作用。

2、rock抑制剂已被考虑用于多种疾病，诸如脑缺血、高血压、勃起功能障碍、青光眼、骨质疏松症、心脏肥大、糖尿病性心肌病、视网膜病、肺动脉高压和动脉粥样硬化。然而，由于缺乏关于特定rock同种型参与的知识，它们的实施受到限制。同种型特异性靶向或联合rock抑制是否会提供更好的治疗结果还有待验证。尽管它们对rock同种型以及其他丝氨酸/苏氨酸激酶(例如prk2、pkc、camp依赖性蛋白激酶和香橼激酶(citron kinase))的特异性不完全，但一些非特异性rock抑制剂在某些病理状态(例如青光眼和高血压)下已经显示出有希望的结果。然而，同种型选择性rock抑制剂要进行临床使用还需要进一步的工作，但是一些基于科研的研究已经在一定程度上帮助解决了rock-1和rock-2特异性功能的模糊性。因此，仍然需要了解特定疾患中每种同种型的各别功能，以帮助解决安全性和特异性问题，并扩大rock抑制剂的治疗应用。

技术实现思路

1、在一个方面中，本发明提供了由下式(1)表示的新颖化合物，所述新颖化合物能够抑制rho相关的卷曲螺旋形成蛋白丝氨酸/苏氨酸激酶(rock)。

2、

3、其中a、b、e、x、y、r1、r2和r3在本发明的以下具体实施方式中定义。

4、在另一方面中，本发明提供了所述新颖化合物的药学上可接受的盐、非对映异构体、对映异构体、外消旋体、水合物、溶剂化物、前药。又，本发明提供了所述非对映异构体、对映异构体或外消旋体的药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物。

5、在又一方面中，本发明提供了药物组合物，所述药物组合物各自包含所述化合物、盐、非对映异构体、对映异构体、外消旋体、水合物、溶剂化物、前药，或它们的组合。

6、在仍又一方面中，本发明提供了通过使用所述化合物、盐、非对映异构体、对映异构体、外消旋体、水合物、溶剂化物、前药或组合物来治疗或减轻某些rock介导的疾病或疾患的方法。所述疾病或疾患的非限制性示例包括心血管、肺、炎性、神经性或增殖性疾病或疾患。

7、在另外的方面中，本发明提供了制备所述化合物、盐、非对映异构体、对映异构体、外消旋体、水合物、溶剂化物和前药的方法。

技术特征：

1.一种式(1)化合物、其药学上可接受的盐、非对映异构体、对映异构体、外消旋体、水合物、溶剂化物或前药：

2.根据权利要求1所述的化合物、盐、非对映异构体、对映异构体、外消旋体、水合物、溶剂化物或前药，其中x是h、f或cl。

3.根据权利要求1所述的化合物、盐、非对映异构体、对映异构体、外消旋体、水合物、溶剂化物或前药，其中r1为h、f、cl、oh、甲氧基、杂芳基、c(o)or5、nhs(o)2r5、s(o)2r5、c(o)nr5r6或nhc(o)r7，其中所述杂芳基任选地被一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、氨基、羟基、烷氧基以及它们的组合。

4.根据权利要求1所述的化合物、盐、非对映异构体、对映异构体、外消旋体、水合物、溶剂化物或前药，其中r2为h或c1-c3烷基，其中所述c1-c3烷基任选被一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代：羟基、甲氧基、乙氧基、nh2、nhme、nme2以及它们的组合。

5.根据权利要求1所述的化合物、盐、非对映异构体、对映异构体、外消旋体、水合物、溶剂化物或前药，其中r3选自由以下组成的组：

6.根据权利要求1所述的化合物、盐、非对映异构体、对映异构体、外消旋体、水合物、溶剂化物或前药，其中r4为h、me、f、cl、cn、c1-c3烷基或c2-c4炔基，其中所述c1-c3烷基或c2-c4炔基任选地被一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代：oh、nh2、nme2、ome以及它们的组合。

7.根据权利要求1所述的化合物、盐、非对映异构体、对映异构体、外消旋体、水合物、溶剂化物或前药，其中r5为h或me。

8.根据权利要求1所述的化合物、盐、非对映异构体、对映异构体、外消旋体、水合物、溶剂化物或前药，其中r6为h、cd3、c1-c6烷基、c3-c7环烷基、苯基、杂芳基、8-10元双环杂芳基、8-10元饱和或部分不饱和双环杂芳基、或包含1-2个选自由n、o、s以及它们的组合组成的组的杂原子的4-7元杂环基，其中所述c1-c6烷基、c3-c7环烷基、苯基，或杂芳基任选地被一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、cf3、oh、ome、nr5r6、芳基、杂芳基以及它们的组合，其中当所述4-7元杂环基具有一个氮原子时，所述4-7元杂环基任选地在氮原子处被c1-c3烷基、c(o)r5、s(o)2nh2、ocf3、c(o)or5或c(o)nhr5取代。

9.根据权利要求1所述的化合物、盐、非对映异构体、对映异构体、外消旋体、水合物、溶剂化物或前药，其中r7为h、c1-c6烷基、c3-c7环烷基、包含1-2个选自由n、o以及它们的组合组成的组的杂原子的4-7元杂环基、5-6元芳基、5-6元杂芳基、8-10元双环杂芳基、或8-10元饱和或部分不饱和双环杂芳基，其中所述c1-c6烷基或c3-c7环烷基任选地被一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、c1-c3烷基、oh、ome、nh2、5-6元杂芳基以及它们的组合。

10.一种药物组合物，所述药物组合物包含根据权利要求1所述的化合物、盐、非对映异构体、对映异构体、外消旋体、水合物、溶剂化物或前药和至少一种附加组分，所述至少一种附加组分选自由以下组成的组：药学上可接受的载体、稀释剂、赋形剂、佐剂以及它们的组合。

11.一种由以下列表表示的化合物或其药学上可接受的盐、非对映异构体、对映异构体、外消旋体、水合物、溶剂化物或前药：

12.根据权利要求1所述的化合物、盐、非对映异构体、对映异构体、外消旋体、水合物、溶剂化物或前药用于制备用于治疗可通过抑制rock酶来治疗的疾病的药物的用途。

13.根据权利要求1所述的化合物、盐、非对映异构体、对映异构体、外消旋体、水合物、溶剂化物或前药用于治疗或减轻纤维化疾病或疾患、心血管疾病或疾患、炎性疾病或疾患、神经系统疾病或疾患、或增殖性疾病或疾患的用途。

14.根据权利要求13所述的用途，其中所述纤维化疾病或疾患是选自由囊性和特发性肺纤维化组成的组的肺纤维化、辐射诱发的肺损伤、包括肝硬化在内的肝纤维化、包括动脉纤维化在内的心脏纤维化、心内膜心肌纤维化、陈旧性心肌梗死、动脉硬化、动脉粥样硬化、再狭窄、关节纤维化、克罗恩氏病、骨髓纤维化、佩罗尼氏病、肾源性系统性纤维化、进行性大块纤维化、腹膜后腔纤维化、硬皮病/系统性硬化症、纵隔纤维化、瘢痕瘤和增生性瘢痕、神经胶质瘢痕和肾纤维化。

15.根据权利要求13所述的用途，其中所述心血管疾病或疾患选自由以下组成的组：心绞痛、动脉粥样硬化、脑血管痉挛、脑血管收缩、冠状血管痉挛、内皮功能障碍、勃起功能障碍、青光眼、高血压、缺血/再灌注损伤、心肌肥大，心肌梗塞、外周循环障碍、早产、雷诺氏病、肾病、和中风。

16.根据权利要求13所述的用途，其中所述增殖性疾病或疾患是选自由以下组成的组的侵袭性或转移性癌症：腺癌、肾上腺皮质癌、膀胱癌、骨癌、脑癌、乳腺癌、口腔癌、宫颈癌、结肠癌、结直肠癌、子宫内膜癌或子宫癌、表皮样癌、食道癌、眼癌、滤泡癌、胆囊癌、胃肠癌、泌尿生殖道癌、成胶质细胞瘤、毛细胞癌、头颈癌、肝肿瘤、肝细胞癌、霍奇金氏病、角化棘皮瘤、肾癌、大细胞癌、大肠癌、喉癌、肝癌、肺腺癌、小细胞肺癌、肺鳞癌、非小细胞肺癌、黑素瘤、骨髓增生性疾患、成神经细胞瘤、卵巢癌、乳头状癌、胰腺癌、腹膜癌、前列腺癌、直肠癌、唾液腺癌、肉瘤、鳞状细胞癌、小细胞癌、小肠癌、胃癌、睾丸癌、甲状腺癌和外阴癌。

17.根据权利要求13所述的用途，其中所述神经系统疾病或疾患选自由以下组成的组：亨廷顿氏病、帕金森氏病、阿尔茨海默氏病、肌萎缩性脊髓侧索硬化症(als)、巴滕病、痴呆、脊髓性肌萎缩症、运动神经元疾病、脊髓小脑共济失调，急性或慢性疼痛、痴呆、神经退变、脊髓损伤、脑血管痉挛和多发性硬化症。

18.一种治疗癌症的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用组合物，所述组合物包含治疗有效量的根据权利要求1所述的化合物、盐、非对映异构体、对映异构体、外消旋体、水合物、溶剂化物或前药中的至少一者和治疗有效量的至少一种免疫检查点抑制剂，其中所述癌症是腺癌、肾上腺皮质癌、膀胱癌、骨癌、脑癌、乳腺癌、口腔癌、宫颈癌、结肠癌、结直肠癌、子宫内膜癌或子宫癌、表皮样癌、食道癌、眼癌、滤泡癌、胆囊癌、胃肠癌、泌尿生殖道癌、成胶质细胞瘤、毛细胞癌、头颈癌、肝肿瘤、肝细胞癌、霍奇金氏病、角化棘皮瘤、肾癌、大细胞癌、大肠癌、喉癌、肝癌、肺腺癌、小细胞肺癌、肺鳞癌、非小细胞肺癌、黑素瘤、骨髓增生性疾患、成神经细胞瘤、卵巢癌、乳头状癌、胰腺癌、腹膜癌、前列腺癌、直肠癌、唾液腺癌、肉瘤、鳞状细胞癌、小细胞癌、小肠癌、胃癌、睾丸癌、甲状腺癌、外阴癌，或它们的任何组合。

19.根据权利要求18所述的方法，其中所述检查点抑制剂是pd-1抑制剂、pd-l1抑制剂、或ctla-4抑制剂。

20.一种治疗癌症的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用组合物，所述组合物包含治疗有效量的根据权利要求1所述的化合物、盐、非对映异构体、对映异构体、外消旋体、水合物、溶剂化物或前药中的至少一者和治疗有效量的至少一种诱导免疫原性细胞死亡(icd)的化学治疗剂，其中所述癌症是腺癌、肾上腺皮质癌、膀胱癌、骨癌、脑癌、乳腺癌、口腔癌、宫颈癌、结肠癌、结直肠癌、子宫内膜癌或子宫癌、表皮样癌、食道癌、眼癌、滤泡癌、胆囊癌、胃肠癌、泌尿生殖道癌、成胶质细胞瘤、毛细胞癌、头颈癌、肝肿瘤、肝细胞癌、霍奇金氏病、角化棘皮瘤、肾癌、大细胞癌、大肠癌、喉癌、肝癌、肺腺癌、小细胞肺癌、肺鳞癌、非小细胞肺癌、黑素瘤、骨髓增生性疾患、成神经细胞瘤、卵巢癌、乳头状癌、胰腺癌、腹膜癌、前列腺癌、直肠癌、唾液腺癌、肉瘤、鳞状细胞癌、小细胞癌、小肠癌、胃癌、睾丸癌、甲状腺癌、外阴癌，或它们的任何组合。

21.根据权利要求20所述的方法，其中所述诱导免疫原性细胞死亡(icd)的化学治疗剂是多柔比星、伊达比星、米托蒽醌、互变霉素、花萼海绵诱癌素a、沙鲁胺、奥沙利铂、博莱霉素或环磷酰胺。

技术总结
本发明涉及可抑制Rho激酶和/或Rho激酶介导的肌球蛋白轻链磷酸根的磷酸化的新颖的经取代的双环衍生物、包含所述衍生物的组合物、用于制备所述衍生物的方法、和使用所述衍生物和/或组合物的方法。

技术研发人员：旺吉尔·李,威廉·G·迪瓦恩,布鲁斯·R·迪博尔德,索·勇·黄,催永根,刘艳,桑-艾·宋,雍米勇,金世源,李载湀,高钟声
受保护的技术使用者：盖诺斯克公司
技术研发日：
技术公布日：2024/1/16